Psiconeuroinmunología
La Psiconeuroinmunología (PNI) es la ciencia transdisciplinaria que estudia las interacciones y comunicación bidireccional entre el comportamiento, el sistema nerviosos central (SNC), el sistema endocrino y el sistema inmunológico (1,2,3). Las evidencias son de dos tipos: a) evidencias directas de tipo anatómicas y fisiológicas que indican una interacción entre el sistema nervioso y el sistema inmune y 2) evidencias indirectas que demuestran que durante disturbios psicológicos, el sistema inmune se puede alterar, lo que puede influir en la resistencia de las enfermedades y el curso de las mismas.
Tradicionalmente, el sistema inmune ha sido reconocido como un sistema de defensa, sin embargo, recientemente también se ha postulado que el sistema inmune es además un sistema endocrino y un sistema sensorial (4,5). Un sistema endocrino, en tanto que es capaz de producir prácticamente todas las hormonas que tradicionalmente se pensaba que sólo el sistema endocrino las producía, y un órgano sensorial en el cual los leucocitos reconocen estímulos tales como productos virales y bacteriales, y secretan señales que reportan este fenómeno al SNC y periférico.
Evidencias de que el SNC, el sistema endocrino y el sistema inmunológico se comunican entre sí
1. - Evidencias anatómicas:
Las evidencias anatómicas demuestran que el parénquima de órganos linfoides primarios (timo y médula ósea) y secundarios (bazo, ganglios linfáticos, tejido linfoide asociado al intestino) están inervados por fibras nerviosas noradrenérgicas postganglionares del sistema nervioso parasimpático y por fibras nerviosas peptidérgicas. Felten y colegas (6) han resumido las evidencias que demuestran que la norepinefrina (NE) en el bazo, y en otros órganos linfoides, satisfacen los cuatro criterios de neurotransmisión. Primero, los nervios están presentes en los órganos linfoides. Las fibras noradrenergicas son capaces de sintetizar NE en los órganos inmunológicos lo que ha sido demostrado en base a estudios de fluorescencia, histoquímicos, y neuroquímicos. Segundo, se ha demostrado liberación de NE en los órganos inmunes. Tercero, se ha demostrado la presencia de adrenoreceptores en los linfocitos (7), macrófagos (8) y neutrófilos (9). Cuarto, se ha demostrado que la NE juega un papel funcional en el sistema inmune, en base a estudios de simpatectomía química (10).
2.- Evidencias funcionales: Las evidencias funcionales provienen de las lesiones practicadas en diversas regiones del cerebro, lo cual redunda en una alteración de diversos parámetros de la respuesta inmunológica (11). Por ejemplo,lesiones electrolíticas del hipotálamo se han asociado con una variedad de alteraciones inmunológicas, incluyendo disminución de fenómenos tales como la anafilaxia, hipersensibilidad retardada, producción de anticuerpos y rechazo de transplante (12,13). Por el contrario, lesiones en el hipocampo resultan en un aumento del número de células esplénicas, mientras que lesiones en otras regiones producen una disminución del número de esas células (14).
3.- Evidencias fisiológicas: Las evidencias fisiológicas han demostrado que las células de órganos primarios y secundarios del sistema inmunológico, son capaces de producir hormonas y neuropéptidos, así mismo, las glándulas endocrinas clásicas, y componentes del sistema nervioso, como neuronas y células gliales pueden producir gran variedad de citoquinas. Por otro lado, las células de los sistema inmune y neuroendocrino expresan receptores para todos estos tipos de moléculas. Las evidencias que apoyan estos conceptos se han agrupado en:
3.1) Evidencias que indican que los leucocitos pueden producir hormonas, neurotransmisores y neuropéptidos:
Se han identificado por lo menos veinte péptidos neuroendocrinos y/o su ARNm en células del sistema inmune, que probablemente median efectos autocrinos, paracrinos o endocrinos en la fisiología de los sistemas inmune y neuroendocrino. Los péptidos como la ACTH y las endorfinas, han sido los más estudiados. En algunos casos, las moléculas son identicas a las producidas por el sistema neuroendocrino, como la ACTH, o tienen ligeras modificaciones, como las endorfinas y el Péptido Vasoctivo Intestinal (VIP). Otras hormonas y neurotransmisores producidos por los leucocitos son: Tirotropina (TSH), Hormona liberadora de corticotropina (CRH),Gonadotropina Coriónica (CG), Hormona de Crecimiento (GH), Hormona Luteinizante (LH), Prolactina, Arginina Vasopresina (AVP), Neuropéptido Y , Oxitocina, Somatostatina y Sustancia P entre otras (15).
3.2) Evidencias que indican que los leucocitos, expresan receptores en la membrana para una diversidad de hormonas, neurotransmisores y neuropeptidos Para una regulación neuroendocrina de la respuesta inmune, se necesita que las células que integran el sistema inmune, expresen en su membrana receptores específicos para péptidos neuroendocrinos. Se ha descrito que en leucocitos, tanto en humanos, como en modelos experimentales, tienen sitios de unión de alta afinidad para la mayoría de los péptidos neuroendocrinos tales como: péptidos opioides, prolactina, ACTH, VIP, CRH, sustancia P, entre otros (15).
3.3) Evidencias que indican que las hormonas, neurotransmisores y neuropeptidos tienen efecto inmunoregulador: Múltiples tipos de células, pueden ser blanco de péptidos neuroendocrinos, estas incluyen células del sistema inmune, células accesorias y células del epitelio vascular. Asimismo, estos péptidos pueden ejercer un efecto directo sobre células inmunitarias o un efecto indirecto sobre la función inmune, a través de la liberación de citoquinas, mediadores de inflamación, y otras moléculas señaladoras, o a través de alteraciones en la actividad de fibras nerviosas en los órganos linfoides, o más aún, a través de acciones sobre los vasos sanguineos ,lo cual influencia el tráfico de los linfocitos , la permeabilidad vascular, y el flujo sanguineo (16).
En base a los efectos más frecuentemente descritos de los péptidos neuroendocrinos sobre la respuesta inmune, en modelos experimentales, tanto in vivo como in vitro, se han podido agrupar en tres grupos: la sustancia P, la DHEA, la prolactina y la GH producen efectos inmunoestimuladores, los glucocorticoides, la adrenalina, la ACTH y la serotonina se les ha reportado efectos inmunosupresores , y a los opioides, las hormonas sexuales, el VIP y el CRH efectos inmunomoduladores.
3.4 Evidencias que indican que células residentes en el sistema nervioso producen citoquinas inmunológicas: El macrófago es la célula inmunitaria más frecuentemente asociada con lesiones y su papel como en cualquier otro órgano es el de remodelar el tejido dañado y promover la cicatrización. Las actividades de éstas células, incluyen entre otras, la secreción de un amplio espectro de citoquinas que poseen propiedades tróficas, mitogénicas y quimiotácticas. Estas actividades, afectan el comportamiento de las células residentes en la área vecina al daño. Debido a esto, los macrófagos son los principales productores de citoquinas en los sitios de lesión, pero las células residentes, especialmente los astrocitos pueden servir también de fuente primaria para factores de crecimiento y citoquinas.
En base a lo reportado en la literatura (17) se ha demostrados que citoquinas tales como la IL-1, IL-6, TNF, TGF-b y CSFs son producidas por células residentes en el sistema nervioso, principalmente por mácrofagos/microglías, astrocitos, neuronas y células del endotelio vascular, y que pueden actuar sobre astrocitos como en el caso de la IL-1 y también sobre oligodendrocitos y microglías como la IL-6, el TNF y el CSFs.
3.5) Evidencias que indican que las citoquinas leucocitarias tienen efecto sobre el sistema neuroendocrino: La producción de ciertas citoquinas en infecciones, o en el transcurso de una respuesta inmune afectan el comportamiento y la función del SNC, mediando la respuesta febril, la fatiga, la disminución del apetito, la somnolencia, que acompañan estos estados. En el sistema neuroendocrino se ha encontrado una amplia distribución de receptores específicos para citoquinas. Asi, se han localizado receptores para la IL-1 en hipocampo, hipotálamo y glándula pituitaria. Estos receptores tiene características bioquímicas parecidas a los descritos para el sistema inmune (18). Por otro lado, diferentes citoquinas estimulan el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA), en diferentes sitios de acción (bien sea en hipotálamo, o en pituitaria o glándulas adrenales).
Se ha demostrado que en el pico de una respuesta inmune La IL-1, la IL-2 , la IL-6 y el TNF pueden activar el eje HPA, con estimulación de ACTH y liberación de catecolaminas por un mecanismo que envuelve liberación de CRH hipotalámico, lo cuál consecuentemente estimula la liberación de glucocorticoides, particularmente el cortisol , el cual a su vez tiene un efecto regulador sobre la respuesta inmune. (19).
Por otro lado, las citoquinas son capaces de alterar la actividad bioeléctrica de neuronas en ciertas regiones del cerebro. En relación a esto, se ha reportado que la administración intracerebral de IL-1 y de IL-2 produce aumentos significativos en la frecuencia de descarga neuronal. Además, otra serie de estudios ha demostrado, que diferentes citoquinas que incluyen a la IL-5, IL-7, IL-9 y TGF-b, están involucrados en la diferenciación neuronal (20).
Comunicación entre el sistema inmune y el sistema nervioso
Numerosos estudios indican que el cerebro responde a cambios inmunológicos. Como explicamos anteriormente, ha sido demostrada una regulación neuro-endocrina de la respuesta inmune. Sin embargo, para que un circuito regulatorio se establezca debe ocurrir que cuando las condiciones basales del sistema a regular, en este caso el sistema inmune, se modifica, este sistema tiene que enviar algún mensaje que informe al sistema que ejerce la regulación (las estructuras neuro-endocrinas), sobre su estado actual. A su vez, el sistema que ejerce la regulación tiene que responder emitiendo señales apropiadas (hormonas y neurotransmisores). Luego, estas señales, derivadas del sistema que ejerce la regulación, tienen que ser capaces de modificar el sistema a ser regulado, es decir el sistema inmune. Estos postulados se cumplen para el sistema inmune y el sistema neuro-endocrino. Es así, que Besedovsky y colegas (21), demostraron que la inoculación de ratas con globulos rojos de carnero producía un aumento significativo en las células hipotalámicas 5 días después de la inyección. Del conjunto de estos estudios se han podido extraer diversas conclusiones sobre estas interacciones:
1.- La respuesta inmune induce respuestas endocrinas. Durante el pico de la respuesta inmune hay un aumento en los niveles de corticosterona plasmática proporcional a la magnitud de la respuesta inmune, los cuales tienen un efecto inmunosupresor y se acompañan con aumento en los niveles plamáticos de ACTH. (22).
2.- La respuesta inmune induce respuestas autonómicas. Precediendo al pico de la respuesta inmune, se ha observado una disminución en el contenido de noradrenalina (NA) en el bazo, sugiriendo que la respuesta inmune puede inhibir la actividad de fibras simpáticas que inervan órganos linfoides favoreciendo el desarrollo de la respuesta inmune (22).
3.- La respuesta inmune induce cambios en el sistema nervioso central. Durante la respuesta inmune se produce un aumento en la frecuencia de descargas de neuronas del hipotálamo medio. El máximo aumento se detecta en el día pico de la respuesta inmune (23).
Respuesta inmunológica y condicionamiento
Una de las primeras observaciones que implicaban un papel para el SNC y la respuesta inmune fue la demostración en 1926 de un condicionamiento clásico de la respuesta de leucocitos a un antígeno (24). Mas reciente, Ader y Cohen (25) condujeron unos experimentos sumamente elegantes confirmando el condicionamiento de la respuesta inmunológica. Se utilizó la ciclofosfamida (CF) como estímulo no-condicionado (ENC). El agua con sacarina fue usada como estímulo condicionado (EC). El ENC fue apareado con el EC, es decir la CF y el agua con sacarina fueron administrados a un grupo de ratas simultáneamente. Así mismo, el ENC, y el agua con sacarina fueron administrados solos a un grupo de ratas. Las ratas expuestas a la combinación del ENC-EC apareados y luego al EC (agua con sacarina) solamente, demostraron una respuesta de anticuerpos contra glóbulos rojos de carnero disminuida, en comparación con los animales que recibieron los estímulos por separado. Así, el efecto supresor de la CF fue inducido en respuesta al agua con sacarina sola, indicando un condicionamiento clásico de la respuesta inmune. Otros investigadores han logrado replicar estos estudios y han demostrado por ejemplo que la actividad de las células NK puede ser aumentada a través de un condicionamiento clásico (26). Este fenómeno tiene implicaciones biológicas ya que el mismo ha sido usado para modificar el resultado de una enfermedad autoinmune parecida al lupus eritematoso sistémico (LES) en un modelo experimental de las ratas NZBXNZW que son susceptibles al LES (27).
Modelo de interacción entre el SNC, el sistema endocrino y el inmunológico: efecto del estrés
Estrés es la respuesta del organismo a influencias ambientales las cuales tienden a empujar las funciones del sistema fuera de su balance normal. Un estresante es un estímulo que induce una respuesta fisiológica anormal. En las figuras 1 y 2 se demuestra la interacción entre el SNC, el sistema endocrino y el sistema inmunológico, explicando los eventos que se suceden cuando el SNC procesa la información sobre eventos estresantes, tanto de orden emocional como físico, lo cual va a depender del estado actual del individuo, asì como de sus experiencias pasadas que le servirán de base para la interpretación de dichos eventos. Esta información viaja a través del SNC, tanto por la vía del eje hipotalamo- pituitaria -adrenal (eje HPA) como por la vía autonómica, hasta el sistema inmune. En el primer caso se produce la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) por parte de las neuronas en el hipotálamo, que induce a la glándula pituitaria a liberar a la circulación la hormona corticotropica adrenal (ACTH) la cual actúa a nivel de la zona cortical de las glandulas adrenales, resultando en la secreción de glucocorticoides, los cuales tienen conocidos efectos inmunosupresores (28). Por la vía autonómica a nivel de la zona medular de las glandulas adrenales se produce las catecolaminas, nor-adrenalina y adrenalina, esta última, también con conocidos efectos inmunosupresores. Es decir que el estrés ya sea por la vía neuroendocrina o por la vía autonómica conduce a la liberación de moléculas en las glándulas adrenales que tienen un efecto supresor sobre la respuesta inmune.
Un ejemplo del funcionamiento de este mecanismo se observa en los deprimidos crónicos, en quienes se ha demostrado que la producción de GC aumenta por encima de los valores normales, lo cual puede incrementar considerablemente el riesgo de enfermedad (29).
Todos estos hallazgos de laboratorio correlacionan con una literatura científica relativamente consistente que sugiere que individuos que experimentan cambios negativos en su vida reciente tienen un mayor riesgo de contraer una variedad de enfermedades incluyendo enfermedades infecciosas (30). Así mismo, en varias condiciones de estrés crónico tales como: viudez, divorcio, pobre relación marital, familiares de pacientes con Alzheimer y estrés académico (31,32), se ha encontrado una disminución de parámetros inmunológicos tales como: disminución de la actividad de las células natural killer (esenciales en la lucha anti-tumoral), aumento del cortisol plasmático (que causa una supresión de la respuesta inmune), disminución de la respuesta de células T frente a mitógenos (esenciales en la lucha contra una diversidad de patógenos) y aumento de los títulos de anticuerpos contra el virus de Epstein Barr (evidencia de una reactivación viral). Por ejemplo, los viudos (as) generalmente tienen una mayor morbilidad y mortalidad que los controles apareados y experimentan una mayor incidencia de mortalidad por cáncer que la población en general (33).
Aplicación clínica de la PNI: modelo, el asma
La PNI nos proporciona las bases científicas para un abordaje holístico de la salud y la enfermedad. Por esta razón nos propusimos implementar un programa de apoyo psicosocial, basado en la PNI, en niños asmáticos de la Isla de Coche y correlacionarlo con variables clínicas e inmunologicas (34). El asma es un modelo ideal para la aplicación de los conceptos y herramientas que nos proporciona la PNI en tanto que es una enfermedad crónica, caracterizada por una respuesta inflamatoria, que ocurre en individuos predispuestos geneticamente, pero en la cual, la importancia de factores psicológicos en el asma está bien documentada (35)
A tal efecto se comparó un grupo control de niños asmáticos (16 niños) que recibían rutinariamente medicación anti-asmática convencional (beclometasona inhalado diario: 100 mg y salbutamol electivo: 200 mg), con un grupo experimental (grupo PNI; 19 niños), que además del tratamiento convencional, participó en un programa de apoyo psicosocial dirigido hacia los pacientes, y sus familiares, y con el cual nos propusimos: i) identificar y tomar en consideración las características psicológicas del paciente, con énfasis en la auto-estima; ii) proporcionar apoyo psicológico en el conocimiento de la naturaleza multifactorial de la enfermedad, y de como estos factores pueden ser modificados; iii) entrenar al paciente en la aplicación de procedimientos de auto-ayuda, tales como la relajación, la imaginación guiada (visualización) y reforzamiento positivo o condicionamiento (36).
Tanto el grupo PNI como el grupo control, fueron evaluados clínica e inmunológicamente al principio del estudio y seis meses después, al final del mismo.
La evaluación clínica demostró que en los seis meses previos al estudio, el grupo de control presentó, en conjunto, 31 crisis (promedio 1.93±2.05), mientras que el grupo de estudio presentó 73 (promedio 3.84±4.61) con una diferencia estadisticamente significativa (p<0.05). Al término de los seis meses del estudio, los pacientes del grupo de control presentaron, en total 34 crisis (2.12±2.03), mientras que los pacientes del grupo PNI tuvieron 40 crisis (2.10±2.28). La diferencia del número de crisis, en el grupo control, antes y después del estudio fue un incremento de 3, mientras que en el grupo PNI fue una reducción de 33, lo que implica una diferencia muy significativa (p<0.01).
Esta disminución en el número de crisis se acompañaba además por una disminución significativa (p<0.0003) del consumo de inhaladores durante los seis meses de la intervención en el grupo PNI (2.1 ± 0.4), comparado con los seis meses previos (4.6 ± 0.8), lo cual no se observó en el grupo control (antes: 3.3 ± 0.8; después: 3.4 ± 0.6).
Así mismo, se observó un aumento significativo (p<0.05) en los indicadores de la función pulmonar (volumen expiratorio forzado al primer segundo: VEF1) en el grupo PNI, cuando se compararon antes y después de intervención de PNI, no así en el grupo control.
Estos cambios clínicos se correlacionaron con profundos cambios a nivel de la respuesta inmunológica de los niños del grupo experimental. Es así que los niños del grupo PNI disminuyeron significativamente (p<0.001) su IgE específica contra Ascaris (el alergéno mas importante en esa población ) después de la intervención de PNI, no así los niños del grupo control. La IgE es el anticuerpo desencadenante de la respuesta inmunopatológica en el asma, así que una disminución de este anticuerpo es muy significativo, y se correlaciona con el proceso de curación.
Los resultados más relevantes de este estudio corresponden a la evaluación de los marcadores de superficie de las células mononucleares de sangre periférica. Se observó una disminución estadísticamente significativa en el porcentaje de linfocitos B totales en el grupo PNI después de la intervención (p<0.001), comparado con los valores antes de la intervención, los cuales se hicieron similares a los de dos grupos controles no asmáticos de la Isla de Coche y Caracas, también incluidos en el estudio. En los niños del grupo control el porcentaje de linfocitos B no se modificó significativamente. Así mismo, los porcentajes de las células natural killer (CD56), aumentaron significativamente (p<0.001) en los niños del grupo PNI, así como las células con receptor para la IL-2, igualándose a las del grupo de niños no asmáticos de la Isla de Coche y Caracas, no así los niños del grupo control. Ya que las células NK son una fuente importante de IFN-g (37), y esta citoquina puede inhibir la síntesis de IgE (38), los altos niveles de células NK luego de la intervención psicosocial, podría explicar la reducción en los niveles de IgE específica observados.
Con respecto a los porcentajes de las células B con receptores para la IgE (CD23), se ha sugerido que una alta expresión de este receptor en las células B, juega un papel en la excesiva producción de IgE asociada con esta enfermedad (39). En los niños del grupo PNI se observó una disminución significativa de estas células después de intervención de PNI (p<0.001), comparado con los valores previos antes de la intervención de PNI, igualándose estos resultados a los de los niños de los grupos controles no asmáticos. Este efecto no fue observado en los niños del grupo control.
En un futuro habrá que determinar como la intervención psicosocial puede modular la respuesta inmune. Sin embargo, se ha reportado (40) que un número de mediadores peptídicos del sistema inmune son capaces de actuar en el cerebro para estimular la producción de neuropéptidos y el recambio de neurotransmisores, y que esta relación es bidireccional. Un elemento clave en la producción del asma es la activación de los mastocitos, y esto puede ser regulado parcialmente por el sistema nervioso vía los nervios periféricos o el sistema endocrino. Los neuropéptidos son capaces de degranular los mastocitos sin el puente cruzado mediado por las IgE (41)
Los resultados de este estudio demuestran que una intervención psicosocial basada en las herramientas que nos proporciona la PNI, que toma en cuenta, no solo los aspectos biológicos de la enfermedad, sino que valoriza al paciente asmático en su dimensión bio-psico-social y emocional, produce cambios significativos y relevantes en la condición asmática de los pacientes, no solamente a nivel clínico, disminución de las crisis asmáticas y de los inhaladores b2 agonistas y cambios en la fisiología pulmonar, sino también cambios en los mecanismos fundamentales de producción del asma, como es la respuesta IgE, mastocitos/eosinófilos, linfocitos B con receptores para la IgE y células NK. Se sugiere que la intervención psicosocial puede reducir la ansiedad, a través de la relajación (36), lo que puede producir una modificación substancial de la respuesta inmune lo que resulta en un mejoramiento de su condición asmática.
Agradecimientos
Los autores agradecen al Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICIT) por su financiamiento, mediante el Proyecto S1-97000354 titulado Psiconeuroinmunología en el manejo del Asma. Una experiencia en la Isla de Coche.
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