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38 Nº3
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Anormalidades cromosómicas y esquizofrenia

Autor/autores: Ruth Maribel Forero Castro , Carolina Cortés Duque, Mayely Paola Sánchez Espinosa, Zayda Lorena Corredor Rozo
Fecha Publicación: 21/12/2009
Área temática: .
Tipo de trabajo: 

RESUMEN

Introducción: La esquizofrenia es un trastorno mental que afecta a la población mundial, con una prevalencia del 1% y con heredabilidad hasta del 80%. Se han postulado cuatro enfoques para identificar genes de susceptibilidad y establecer marcadores moleculares asociados con la enfermedad: estudios de ligamiento genético, convergencia genómica, asociación y anormalidades cromosómicas. Objetivo: Mostrar anormalidades cromosómicas reportadas enpacientes con esquizofrenia como parte de los factores genéticos hallados en esta patología. Método: Se hizo una selección estratégica de 68 artículos publicados desde 1954 hasta 2008 en bases de datos científicas, clasificando las alteraciones de tipo numérico, estructural y mosaicos, tomando en cuenta sus contribuciones al estudio y relevancia. Resultados: Los cromosomas principalmente involucrados fueron, en orden de mayor a menor frecuencia, 18, 9, 11, 1, X, 22 y 21. En cuanto al tipo de anormalidad se encontraron alteraciones estructurales, mosaicismos, numéricas y también polimorfismos. Las anormalidades estructurales principalmente fueron translocaciones recíprocas balanceadas. Conclusiones: Con esta revisión no solamente se logró un acercamiento hacia la estimación de la frecuencia de estos hallazgos, sino tener un referente del tipo y frecuencia de estas alteraciones para evaluar el factor genético de la esquizofrenia, encaminados a comprender su patogenia.Palabras clave: esquizofrenia, aberraciones cromosómicas, análisis citogenético.

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Anormalidades cromosómicas y esquizofrenia
Ruth Maribel Forero Castro
Carolina Cortés Duque
Mayely Paola Sánchez Espinosa
Zayda Lorena Corredor Rozo3
Resumen
Introducción: La esquizofrenia es un trastorno mental que afecta a la población mundial, con
una prevalencia del 1% y con heredabilidad hasta del 80%. Se han postulado cuatro enfoques
para identificar genes de susceptibilidad y establecer marcadores moleculares asociados
con la enfermedad: estudios de ligamiento genético, convergencia genómica, asociación y
anormalidades cromosómicas. Objetivo: Mostrar anormalidades cromosómicas reportadas en
pacientes con esquizofrenia como parte de los factores genéticos hallados en esta patología.
Método: Se hizo una selección estratégica de 68 artículos publicados desde 1954 hasta 2008
en bases de datos científicas, clasificando las alteraciones de tipo numérico, estructural y
mosaicos, tomando en cuenta sus contribuciones al estudio y relevancia. Resultados: Los
cromosomas principalmente involucrados fueron, en orden de mayor a menor frecuencia, 18,
9, 11, 1, X, 22 y 21. En cuanto al tipo de anormalidad se encontraron alteraciones estructurales, mosaicismos, numéricas y también polimorfismos. Las anormalidades estructurales
principalmente fueron translocaciones recíprocas balanceadas. Conclusiones: Con esta revisión no solamente se logró un acercamiento hacia la estimación de la frecuencia de estos
hallazgos, sino tener un referente del tipo y frecuencia de estas alteraciones para evaluar el
factor genético de la esquizofrenia, encaminados a comprender su patogenia.
Palabras clave: esquizofrenia, aberraciones cromosómicas, análisis citogenético.
Title: Cromosomal Abnormalities and Schizophrenia
Abstract
Introduction: Schizophrenia is a mental disorder that affects the world population with a prevalence of 1% and a hereditability of up to 80% . Four approaches have been postulated to identify
susceptibility genes and to establish molecular markers associated with the disease: Genetic
linkage studies, genomic convergence, association, and chromosomal abnormalities. Objective: To
show chromosomal abnormalities reported in patients with schizophrenia as part of the genetic
factors found in this condition. Methods: A strategic selection was made of 68 articles published
from 1954 to 2008 in scientific databases, and numerical, structural and mosaical type alterations were classified, taking into account their contributions to the study and relevance. Results:

Bióloga. Magíster en Ciencias Biológicas con énfasis en Genética Humana. Profesora
asistente de tiempo completo, Facultad de Ciencias, Escuela de Ciencias Biológicas,
Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia, Tunja, Colombia.

Médica psiquiatra del Centro de Rehabilitación Integral de Boyacá (CRIB), Tunja, Colombia.

Bióloga, Facultad de Ciencias, Escuela de Biología, Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia, Tunja, Colombia.


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Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 38 / No. 3 / 2009

Anormalidades cromosómicas y esquizofrenia

The mainly involved chromosomes were, in
order of frequency, 18, 9, 11, 1, X, 22 and 21.
As to type of abnormalities, structural and
numerical alterations were found, as well as
mosaicims and polymorphisms. Conclusions:
With this review not only the calculation of the
frequency of these findings was made more
possible, but it also provided a reference of
the type and frequency of these alterations to
evaluate the genetic factor of schizophrenia,
aimed at understanding its pathogeny
Key words: Schizophrenia, chromosomal
aberrations, cytogenetic analysis.

Introducción
El término esquizofrenia fue
introducido por Bleuler al inicio
del siglo XX. La palabra se deriva
de dos raíces griegas: schizo, que
significa rasgar o separar, y phren,
que significa el intelecto o la mente,
y fue usada para referirse a una disfunción emocional. Así, la palabra
esquizofrenia significa la escisión de
la mente y la estabilidad emocional
del paciente. Esta enfermedad afecta a una de cada 100 personas (1%
de la población mundial) en algún
momento de su vida, ya que es un
trastorno complejo de los procesos
mentales y del funcionamiento psicológico en varios puntos a lo largo
del desarrollo.
Modelos genéticos formales
planteados sugieren que los factores
medioambientales no contribuyen
significativamente a su patogenia;
sin embargo, datos de gemelos y estudios de adopción en esquizofrenia
han dado luces sobre la importancia
de la vulnerabilidad genética como

resultado de la combinación de factores estocásticos, psicológicos, culturales, biológicos y ambientales en
la generación de la enfermedad.
El riesgo para desarrollar la
esquizofrenia se incrementa según
el grado de relación genética con los
individuos afectados. Estudios realizados demuestran que el miembro
no afectado de una pareja de gemelos monocigóticos tiene un elevado
riesgo de desarrollar la enfermedad
(50%). Así mismo, los familiares en
primer grado de consanguinidad
tienen un riesgo de 5%-16%; en
segundo grado, del 2%-5%, y en
tercer grado, del 2%.
Igualmente, la enfermedad involucra la interacción entre múltiples genes, pero los loci específicos
no han sido identificados en su totalidad, debido al desconocimiento de
la patofisiología de genes asociados
con el funcionamiento cerebral y a
la amplia heterogeneidad genética
en la mayoría de las enfermedades psicóticas. Ante esto, algunos
investigadores adicionan que los
cuatro enfoques principales para
identificar genes de susceptibilidad
y establecer marcadores moleculares asociados son los estudios de
ligamiento genético, de convergencia genómica, de asociación y de
anormalidades cromosómicas.
En el mundo se han reportado
gran variedad de anormalidades
citogenéticas en pacientes con
esquizofrenia, que afectan los cromosomas sexuales y autosómicos.
Por tal razón, el objetivo de esta

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Forero R., Cortés C., Sánchez M., Corredor Z.

revisión es mostrar las diferentes
anormalidades cromosómicas reportadas mundialmente en pacientes con esquizofrenia como parte de
los factores genéticos hallados en
esta patología. Para esta revisión
se hizo una selección estratégica
de artículos publicados desde 1954
hasta 2008.
Primero se menciona la información existente en el mundo
frente a la frecuencia de anormalidades cromosómicas. Enseguida
se discute el tipo de anormalidades
numéricas, estructurales y en mosaico, así como su prevalencia en la
literatura revisada. Luego se mencionan los cromosomas que se han
involucrado en dichas alteraciones,
enunciando de manera general las
regiones cromosómicas cobijadas y
que pueden servir como referente
para estudiar la patogenia de este
trastorno. Finalmente, se recopilan
las anormalidades cromosómicas
numéricas, estructurales y mosaicos; el tipo de alteraciones dentro
de cada grupo, y los complementos
cromosómicos reportados con las
respectivas referencias donde fueron halladas.
Método
La literatura sobre anormalidades cromosómicas reportadas
en pacientes con esquizofrenia fue
adquirida a través de múltiples
recursos. Para ello se realizó una
búsqueda de literatura médica en
las bases de datos en línea de la

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Online Mendelian Inheritance in
Man (OMIM): http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/omim/; ScienceDirect:
http://www.sciencedirect.com; la
iniciativa InterRed-Salud de Acceso
a la Investigación (HINARI): http://
www.who.int/hinari/es; InterScience: http://www.interscience.
wiley.com; Pubmed: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/, y otras
relacionadas.
Para esta revisión se hizo una
selección estratégica de artículos
publicados desde 1954 hasta 2008,
empleando como palabra clave esquizofrenia con los términos chromosomal abnormalities, chromosomopaties, chromosomal aberrations,
chromosomal disorders, cytogenetic
analysis, chromosomal mapping y
cariotipification.
La información acerca de las
anormalidades cromosómicas se registró de acuerdo con los siguientes
criterios: (a) artículos de cualquier
tipo de estudio (poblacionales, caso
control, caso reporte, revisiones sistemáticas o metaanálisis publicados,
etc.); (b) con técnicas citogenéticas
convencionales o moleculares; (c)
con técnicas de biología molecular;
(d) de cualquier año y cualquier tipo
de población; (e) pacientes con diagnóstico confirmado de esquizofrenia,
según criterios psiquiátricos del Manual diagnósticos y estadístico de los
trastornos mentales (DSM) vigentes,
y (f) artículos tanto en inglés como
en español.
Una vez recopilada la información, se seleccionaron 68 pu-

Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 38 / No. 3 / 2009

Anormalidades cromosómicas y esquizofrenia

blicaciones y con ellas se hizo una
clasificación de las anormalidades
citogenéticas de tipo numérico,
estructural y mosaicos, tomando
en cuenta sus contribuciones al
estudio y relevancia.
Anormalidades cromosómicas
reportadas mundialmente en pacientes con esquizofrenia
Diversos reportes de casos
clínicos, así como de diagnóstico citogenético y molecular, han
dado a conocer un gran número
de anormalidades cromosómicas
en pacientes con esquizofrenia que
involucran tanto cromosomas autosómicos como sexuales. A pesar
de los hallazgos citogenéticos para
esta enfermedad, no hay ningún
estudio que reporte de forma clara
la frecuencia de las anormalidades

cromosómicas. Ante esto, se seleccionaron siete estudios poblacionales para diagnóstico sobre muestras
de sangre periférica y alteraciones
cromosómicas mediante técnicas de
citogenética convencional, con bandeo GTG, alta resolución, bandeo C,
prueba de X frágil, en población con
esquizofrenia diagnosticada según
criterios del DSM vigentes.
A partir de ellos, se estableció
que aproximadamente, en promedio, el 11% de la población estudiada presenta algún tipo de anormalidad: DeLisi y cols. (0/46=0%)
(1), Nanko y cols. (7/120=5,8%)
(2); Kumra y cols. (1/38=2,6%) (3);
Kunugi y cols. (1/250=6%) (4); Nicolson (5/47=10,6%) (5); Toyota y
cols. (21/161 = 13%) (6), Demirhan
y cols. (43/134=32%) (7) (Tabla 1).

Tabla 1. Frecuencia de anormalidades cromosómicas reportadas en estudios citogenéticos
sobre muestras de sangre periférica en pacientes con esquizofrenia
Autor

Año

Población

n

Mujeres

Hombres

Edad
(años)

Frecuencia
de anomalías
cromosómicas

%

Técnica
citogenética

Muestra
SP

DeLisi y
cols. (1)

1988

Estados
Unidos

46

0

46

19-63

0/46

0

B-GTG
Test de X
frágil

Nicolson
(5)

1999

Canadá

47

19

28

14,3
(promedio)

5/47

10,6

B-GTG, AR
FISH
Test de X
frágil

SP

Kunugi y
cols. (4)

1999

Japón

250

128

122

41,7
(promedio)

15/250

6,0

B-GTG

SP

Kumra y
cols. (3)

1998

Estados
Unidos

38

17

21

1/38

2,6

B-GTG

SP
SP

9-18

Nanko y
cols. (2)

1993

Japón

120

61

59

18-60

7/120

5,8

B-GTG
B-C

Toyota y
cols. (6)

2001

Japón

161

62

99

17-86

21/161

13,0

B-GTG
AR (850B)

SP

Demirhan
y cols. (7)

2003

Turquía

134

33

101

17-61

43/134

32,0

B-GTG

SP

114

46

68

9-86

13/114

11

Promedio

B: bandeo; B-GTG: bandeo G-Giemsa-Trypsina; B-C: bandeo C; FISH: hibridación in situ
con fluorescencia; SP: sangre periférica; AR: alta resolución.

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Forero R., Cortés C., Sánchez M., Corredor Z.

La recopilación de anormalidades
cromosómicas descritas en pacientes
afectados por esquizofrenia, en publicaciones mundiales encontradas
entre 1954 y 2008, se mencionan en
la Tabla 2 (5,8-66). A partir de esta, se
pudo determinar que los cromosomas
que han sido principalmente involucrados en dichas alteraciones son en
orden de mayor a menor frecuencia:
18, 9, 11, 1, X, 22, 21; también 5, 2,
6, 7 , 13, 4, 8, 14, Y, 15, 10, 3, 12 y
17. En la revisión hecha no se publicaron alteraciones en 16, 19 y 20.
En orden de prevalencia en cuanto al
tipo de anormalidad, se encuentran
las alteraciones estructurales, mosaicismos, numéricas y también se
reportan polimorfismos. Las anormalidades estructurales cobijan principalmente translocaciones recíprocas
balanceadas, así como eliminaciones
mayormente terminales, inversiones
pericéntricas y anillos.
Es evidente que la mayoría de
mosaicos reportan anormalidades
cromosómicas de baja proporción
(presencia de líneas celulares anormales en menos del 10% o del 6%
[69]) y que portan en mayor porcentaje líneas con complemento cromo-

sómico normal y presencia de una
sola línea celular alterada.
Los mosaicos cobijan líneas
aberrantes numérica o estructuralmente. Dentro de los mosaicos
numéricos se involucran principalmente anormalidades en cromosomas sexuales, como las aneuploidías del X. Los mosaicismos
con líneas estructurales muestran
principalmente sobre cromosomas
autosómicos, eliminaciones terminales y algunos polimorfismos. Los
mosaicos con líneas alteradas, tanto
numérica como estructuralmente,
involucran en su mayoría cromosomas autosómicos con eliminaciones
y endorreduplicaciones.
Existen dos aspectos que se deben debatir frente a las publicaciones
analizadas en cuanto a los mosaicismos y polimorfismos cromosómicos
referenciados. Respecto a los primeros, es discutible la categorización
de alteraciones en mosaicismo, cuya
carga cromosómica incluya complementos anormales en tan sólo una
sola célula hallada, pues el International System for Human Cytogenetic
Nomenclature 2005 (ISCN 2005) (70)
define como mosaico anormalidades

Tabla 2. Anormalidades cromosómicas reportadas en pacientes y familias afectadas por esquizofrenia en el mundo entre 1954 y 2008

Numéricas

Complementos cromosómicos

Trisomías

Monosomías

Referencia

47, XY,+21

(8, 9)

47,XY,+5

(10)

47,XXX
47,XXY

(1, 11, 12)

47,XYY

(13)

45,X

(12, 11)
(Continúa)

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Anormalidades cromosómicas y esquizofrenia

(Continuación)

Complementos cromosómicos
t(1;11)(q42;q14.3)
t(1;11)(q43;q21)

Referencia
(14-19)

t(1;4)(p21;p14)

(20)

t(1;5)(q32.3;q11.2)

(21)

t(1;5)(q32.3;q13.3)
t(1;7)(p22;q22)

(22, 5, 23)

t (1;18) (q32;q21)

(24)

t(2;11)

(25)

t(2;18)(q21;q23)
t(2;18)(p11.2;q11.2)

Estructurales

Translocaciones

Inversiones

(26, 27)

t(5;6)(p13;q15)

(19, 28)

t(5;14)(p14;q32.3)

(10)

t(6;11)(q14.2;q25)

(29, 30, 19)

t(7;8)(p12;p23)

(31, 19)

t (8;18) (p23;p11)

(24)

t(9;11)

(29)

t(9;11) (p24;q23)

(30)

t(9;11)(p22;q22.3)

(32, 19)

rob(13;14)

(33)

rob(14;21)

(6)

t(13;18) (p12;p11)

(24)

t(14;18)(q11.2;q22.1)

(34)

t(15;18)(q13.3;q22.3)

(35)

t(17;11) (q21;q23)

(36)

t(18;21) (p11.1;p11.1)

(37)

der(8), ins(8;2)(p21.3;q21.1q11.2)
Complementos cromosómicos
inv(2)(p11q13)

(38)
Referencia
(19, 39)

inv(4)(p15.2q21.3)

(40)

inv(5)(p13q13)

(39)

inv(9)(p11q11)
inv(9)(p11q12)

(28)

inv (9) (p12q13p)

(2, 4, 6, 7, 19,
25, 28, 41-45)
(6)

inv (10)(p12q21)

(28, 19)

inv, ins(13)(q21.2q21.3q31q32)

(46, 34, 19)

inv(18)(p11.3q21.2)

(51, 34)

inv (9)(p11q13)

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(Continúa)

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Forero R., Cortés C., Sánchez M., Corredor Z.

(Continuación)

Estructurales

Complementos cromosómicos

Referencia

del(5)(q22q23.3)

(47)

del (6) (p25)

(48)

del (6) (p25p24)

(49)

del(9)(q32q34.1)

(50)

del (18)(p11.1)
Eliminaciones

del (18)(p11.2)
del (18)(p11.3)

(51)

del (18)(q23)
del (18)(q22.2)

Anillos

del (18) (q21.3)

(52-55)

del(21)(pcenpter)

(56)

del (22)(q11)

(7, 19, 57-64)

r(18)(p11q23)

(19, 24, 28, 65)

45,X/46,XX

(2, 4, 6, 66-68)

45,X/47,XX,+21/46,XX

(6)

Aneuploidia [6]/46,X_ [49]
47,XY,+mar[1]/hiperploidia
60[1]/46,XY[48]
47,XY,+ace[1]/46,XY[49]
47,XY,+12[1]/46,XY[74]
47,XY,+mar[2]/46,XY[48]
47,XY,+21[1]/46,XY[44]

Mosaicos

47,XXY[1]/47,XY,+21[1]/
46,XY,del(9)(q13)[1]/46,XY[47]
47,XX,+21[4]/hiperploidia [3]/46,XX[93]
46,XY,del(21)(q22)[2]/46,XY[28]
Numéricos

46,XY,del(21)(q22)[2]/
46,XY,del(22)(q11)[3]/46,XY[45]
46,XY,del(22)(q11)[3]/46,XY[47]

(7)

46,XY,9qh+/46,XY,del(1)(q21)
46,XY,del(11)(q23)[2]/46,XY[48]
46,XY,del(7)(q32)[3]/46,XY[47]
46,XY,dup(7)(p15p21)[1]/ 46,XY[49]
46,XY,9qh+/46,XY,dup(4q)
46,XY,4p-[1]/46,XY[49]
46,XY,t(5;15)(p?q?)[1]/46,XY[49]
46,XY,der(3)t(1;3)(p11;q25)[1]/46,XY,[49]
Figura Cuadrirradio [1]/46,XY[49]
46,XY,del(9)(q11p13)[14]/ 46,XY[41]
46,XX, del(X)(q24)[47] /45,X[3]

(3)
(Continúa)

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Anormalidades cromosómicas y esquizofrenia

(Continuación)

Complementos cromosómicos

Referencia

46,XY,Yqh+[70]/46,XY,del(22)(q11)[2]/
46,X,del(Y)(q12)[1]

Numéricos y
Estructurales

hiperploidia 54[1]/figura trirradial[1]/
46,XY[68]
hiperploidia 55[1]/
46,XY,del(22)(q11)[1]/46,XY[18]
end 46,XY[1]/ 46XY,del(6)(p21)[1]/
46,XY[48]
end 46,XY[1]/figura cuadrirradio[1]/
46,XY[48]
end 46,XY[1]/ 46,XY,del(7)(q32)[1]/
46,XY,del(21)(q22)[3]/
46,XY,del(22)(q13)[1]/figura
cuadrirradio[1]/46,XY[43]
end 46,XY[1]/ 46,XY,del(22)(q13)[1]/
46,XY[48]
46, XY, 13 ps+

(7)

46,XY,Yqh+
Polimorfismos

46, XX, 13 ps+

(7)

46,XX,15ps+
46,XX,21ps+

en las cuales coexisten en un mismo
organismo dos o más líneas celulares
cromosómicamente diferentes; cada
condición detectada en el mosaico
debe ser vista como mínimo en dos
células.
En relación con los polimorfismos, es particular el hecho de
reportar dentro de las anormalidades cromosómicas universales
y en mosaicismos polimorfismos
cromosómicos en satélites, heterocromatina pericentromérica y región distal (46, XX, 13
ps+; 46,XX,15ps+; 46,XX,21ps+;
46,XY,9qh+ y 46,XY,Yqh+), puesto
que estos hallazgos son reconocidos
por el ISCN 2005 como variaciones morfológicas normales en el
cariotipo. Dichos aspectos fueron

observados en la publicación de
Demirhan y cols. (7).
Finalmente, dentro de las anormalidades numéricas se involucran
principalmente los cromosomas
sexuales en las trisomías (47,XXX;
47,XXY; 47,XYY) y en la monosomía
del cromosoma X (45,X). También se
reportan trisomías en dos cromosomas autosómicos con complementos 47,XY,+21 y 47,XY, +5.
De acuerdo con los complementos cromosómicos anormales
reportados en pacientes con esquizofrenia, en la Tabla 3 se analizan las
características de las aberraciones
cromosómicas más involucradas en
cuanto a tipo de anormalidad, tipo de
cromosomas, subtipos de anormalidades y regiones cromosómicas.

Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 38 / No. 3 / 2009

541

Forero R., Cortés C., Sánchez M., Corredor Z.

Tabla 3. Análisis de anormalidades cromosómicas reportadas en pacientes
con esquizofrenia en el mundo entre 1954 y 2008
Características
de las
anormalidades
cromosómicas
más
involucradas

Numérico

Estructurales

Mosaicos

Polimorfismos

A nivel de
tamaño
de
satélites
(ps+)

Tipo de
anormalidad

Trisomías

Translocaciones

Línea celular a nivel numérico/
línea celular normal
Línea celular a nivel estructural/línea celular normal

Cromosomas

X

11, 1, 18, 22, 9, 13

X, 9, 21, 22

13, 15,
21, Y

Tipo de
cromosoma
(sexuales o
autosómicos)

Mayoría
sexuales

Todos son autosómicos

Mayoría autosómicos

Mayoría
autosómicos

Subtipos
de
anormalidad

Trisomías

Monosomías

Translocaciones

Deleciones

Inversiones

Anillos

Numéricos

Estructurales

Núm./
Estructurales

Cromosomas

X

X

11, 1, 18

18, 22

9, 13

18

X, 21

9, 22

21, 22

13, 15,
21, Y

Cromosoma
total

11p24.3,
11q21,
1p22,
1q42,
1q32,
18p11,
18q11.2

18p11.3,
18q21.3,
22q11

9p11 ,
9q13,
13q21.2,
13q21.3,
13q31,
13q32

p11,
q23

Cromosoma total

9q11,
9p13,
22q11

21q22
22q11
22q13

Satélites
Heterocromatina

Regiones
cromosómicas

Cromosoma
total

A continuación se mencionan
los cromosomas que han sido principalmente involucrados en anormalidades cromosómicas y se enuncian
de manera general las regiones cobijadas en las alteraciones reportadas
y que pueden contribuir a descifrar
la generación de la esquizofrenia:
Cromosoma 1
Surge como un interesante
candidato para portar los loci de
predisposición a esquizofrenia ubicados en las regiones 1p21 a 1p36
(71), 1q21 a 1q23 (72), 1q32 (73),
1q42(18) y 1q44 (74). Los loci de
susceptibilidad sobre el brazo largo
del cromosoma 1 están sustentandos por análisis de ligamiento, y

542

ps+, qh+.

están fuertemente asociados con los
marcadores DIS1653-DSI679 en la
región q21-22 (75).
Por otra parte, este cromosoma también está implicado en
translocaciones balanceadas con
el cromosoma 11, así demostrado
por Klar (14), Evans y cols. (15)
Blackwood y cols. (16), Millar y cols.
(17) y Clair (18), quienes reportan
t(1;11)(q42;q14), t(1;11)(q42;q14.3),
t(1;11)(q43;q21). Además, los estudios de ligamiento confirman que
cerca de la región 1q42.1 existen
puntos de ruptura involucrados en
la translocación (73,76). Entre las
translocaciones, Cordeiro y cols. (20)
reportan la t(1;4)(p21;p14) y Gordon
y cols. (22) la t(1;7)(p22q21.3) en
niños, al sugerirlas como regiones

Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 38 / No. 3 / 2009

Anormalidades cromosómicas y esquizofrenia

interesantes para investigaciones
genéticas sobre esquizofrenia y
otros trastornos psicóticos.
Cromosoma 2
Se ha reportado un caso de translocación recíproca entre los cromosomas 2 y 18 en un hombre con esquizofrenia, t(2;18)(p11.2;q11.2) (27)
y una trisomía parcial, 46,XX,der(8),
ins(8;2)(p21.3;q21.1q11.2) en una
mujer con trastorno esquizoafectivo,
enfermedad psicótica y discapacidad
de aprendizaje (38).
Cromosoma 4
Palmour y cols. (40) describieron una inversión del cromosoma
4 en un hombre con esquizofrenia.
Su progenitora también la presentó
y mostró síntomas de personalidad esquizotípica. La inversión
inv(4)(p15.2q21.3) es considerada
algo rara; pero se sugiere tenerla
en cuenta, porque puede prevalecer
en baja magnitud en la población
esquizofrénica.
Cromosoma 5
Malaspina y cols. (10) encontraron un cariotipo 46,XY,t(5;14)(p
14.1;q32.3) posiblemente con eliminación en 5p14, lo que constituye
una trisomía parcial en un caso de
esquizofrenia. Bassett y cols. (21)
también reportaron una anomalía
de tipo estructural en este cromosoma, correspondiente a la eliminación intersticial del(5)(q22q23.3).

Cromosoma 6
Dentro de los reportes encontrados de Holland y Gosden (29) y
Baysal (30) se puede ver la implicación del cromosoma 6 con el 11 en
la translocación t(6;11)(q14.2;q25);
entre tanto, en el trabajo de Caluseriu y cols. (49) se evidencia la
eliminación en 6p25, que se hace
presente en un paciente con esquizofrenia, y aunque no hay más
estudios que reporten esta misma
anormalidad, los autores sugieren
que hay evidencias moleculares que
demuestran que en la región 6p
pueden haber loci de susceptibilidad para la esquizofrenia, dentro
de los cuales cabe mencionar el
más estudiado de la región 6p22,
correspondiente al locus candidato
DTNBP1 (Disbindina) y el NRN-1
(Neuregulina) de la región 6p25, propuesto como mayormente implicado
en la patogenia del neurodesarrollo.
De igual forma, Bogani y cols. (77)
señalan que la región 6p25-pter
está asociada con varias eliminaciones contiguas que pueden surgir
como consecuencia de la pérdida
acumulativa de varios genes.
Cromosoma 7
Las anormalidades que involucran este cromosoma están asociadas a las translocaciones. Por
ejemplo, la translocación recíproca
t(1;7)(p22;q21.3) fue encontrada y
descrita en un niño con esquizofrenia
en el trabajo realizado por Gordon y
cols. (22); por su parte, la transloca-

Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 38 / No. 3 / 2009

543

Forero R., Cortés C., Sánchez M., Corredor Z.

ción t(7;8)(p12;p23) encontrada por
Price y cols. (32) en un caso de esquizofrenia inquieta sobre la presencia
de posibles loci de susceptibilidad
localizados en este cromosoma, así
como lo sugieren Blouin y cols. (74)
y Faraone (78), especialmente en la
región 7q21-22.
Cromosoma 8
Glass y cols. (38) describieron una anomalía desbalanceada 46,XX,der(8),ins(8;2)
(p21.3;q21.1q11.2); una rara transmisión directa de una trisomía
autosómica parcial, es decir, una
trisomía proximal en la región 2q,
que resulta a partir de una inserción
intercromosomal. Esta anomalía se
encontró en una madre y su hija,
quienes presentaban retardo metal,
baja estatura, dismorfismo facial,
dependencia a la insulina por diabetes mellitus y enfermedades psicóticas. Por tal razón se sugiere esta
rara anormalidad como una región
susceptible a la esquizofrenia.
Cromosoma 9
La inversión pericéntrica del
cromosoma 9 y el polimorfismo en
la región pericentromérica 9qh+ son
considerados variantes normales
del cromosoma 9 en los humanos
(79). Sin embargo, aunque los
posibles efectos clínicos de 9qh+
son desconocidos, Liu y cols. (79)
sugirieron que la inversión del 9 y
del 9qh+ está asociada con varias

544

enfermedades desfavorables para
la reproducción humana.
La inversión pericéntrica del
cromosoma 9 es la más común en
la población en general. Serra y
cols. (80) examinaron 7.613 recién
nacidos y estimaron la prevalencia
de la inversión del 9 en un 0,085%
en descendientes europeos. La
incidencia fue de 1,65% en 1.513
recién nacidos normales en Japón
(81) y 1,2% en 1.350 recién nacidos
taiwaneses (82). Se estimó que la
incidencia en poblaciones asiáticas
es aproximadamente del 1,5%. No
obstante, algunos estudios recientes de la región pericéntrica del
cromosoma 9 indican su posible
asociación con la esquizofrenia
(2,4,6,7, 41--45).
Axelsson y Wahlström (28)
reportaron un incremento de la
inversión del cromosoma 9 (9,7%)
entre pacientes masculinos con
psicosis paranoide. Kunugi y cols.
(4) encontraron que el 4% de las
personas con esquizofrenia portaban una inversión del cromosoma
9 y su incidencia en japoneses con
esquizofrenia fue significativamente
alta respecto a la población general. En contraste, DeLisi y cols.
(1) no encontraron individuos con
inversión del 9 en 46 hombres con
esquizofrenia.
La región pericéntrica del cromosoma 9 estuvo involucrada en
un 5,2% (7/134) en los pacientes
del estudio de Demirhan y cols. (7).
En dos de ellos, la anormalidad fue
inv(9)(q11q13), mientras que dos

Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 38 / No. 3 / 2009

Anormalidades cromosómicas y esquizofrenia

pacientes tenían las eliminaciones
del (9)(q11q13) y del (9)(q13), y los
otros tres pacientes presentaron el
polimorfismo 9qh+. Esto indica que
los efectos de la región 9qh en el
desarrollo de la esquizofrenia pueden no ser significativos, pero no
se descarta que sea probablemente
un factor de alto riesgo. Levinson
y cols. (83) desarrollaron un estudio genómico para ligamiento con
esquizofrenia y obtuvieron un resultado positivo para un marcador
(D9S257).
La prevalencia de esta inversión, según los estudios de Nanko y
cols. (2), Kunugi y cols. (4), Toyota y
cols. (6) y Demirhan y cols. (7), para
hombres y mujeres, fue en promedio
de 32,6%, con edades entre 17 y 86
años, y 43,8%, con edades entre 19
y 74 años, respectivamente, lo que
muestra una mayor incidencia en
las mujeres.
Cromosoma 11
En el estudio de Demirhan y
cols. (7) se detectó una eliminación
en la región 11q23 del cromosoma
11 en tres pacientes con esquizofrenia. Adicionalmente, en otros
estudios también ha sido implicado
este cromosoma, sobre todo en la
región 11q21-22, ya que contiene
genes que incrementan la posibilidad de presentar esquizofrenia
(14-19,32).
Así mismo, Doody y cols. (25),
Clair y cols. (18), Blackwood y cols.
(84), Millar y cols. (85) registraron

algunas translocaciones balanceadas en las regiones q14.3,q21,
q22.3 y q25 del cromosoma 11,
presentes en la esquizofrenia y en
otros trastornos psiquiátricos. También, así demostrado por Klar (14),
Evans y cols. (15), Blackwood y cols.
(16), Millar y cols. (17) y Clair (18),
quienes reportan t(1;11)(q42;q14),
t(1;11)(q42;q14.3), t(1;11)(q43;q21).
Ello sustenta el gran interés e importancia de este cromosoma como
aporte al conocimiento de la esquizofrenia y su patofisiología.
Cromosoma 13
MacIntyre y cols. (34) reportaron, mediante el estudio de
un pedigrí, una inserción invertida en el cromosoma 13 [inv,
ins(13)(q21.3q32q31)], el cual aparece segregado con la psicosis y la
inestabilidad del aprendizaje. Además, la región 13q32 ha sido reportada en pacientes con esquizofrenia
y trastorno bipolar. Así, es una
región significativamente asociada
con la etiología de la enfermedad.
Cromosoma 14
Este cromosoma ha sido implicado principalmente en translocaciones robertsonianas entre
los cromosomas 13 y 21, respectivamente. En la literatura mundial hasta ahora reportada sólo el
estudio citogenético de niños con
trastornos psiquiátricos de Escobar
(33) reporta un caso de transloca-

Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 38 / No. 3 / 2009

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Forero R., Cortés C., Sánchez M., Corredor Z.

ción recíproca entre el cromosoma
13 y 14 en un paciente con esquizofrenia. Mientras que el estudio
de Toyota y cols. (6) reporta la
translocación robertsoniana 45,XY
der(14;21)(q10;q10) en un hombre
de 50 años con esquizofrenia residual. También ha estado involucrado en translocaciones recíprocas
con el cromosoma 18.
Cromosoma 18
Se han reportado varios casos
de anormalidades del cromosoma
18, relacionados con enfermedades
mentales, pero son relevantes las
anormalidades que implican ambos
brazos del cromosoma (34,51). Los
registros citogenéticos en Escocia
(51) revelaron a dos individuos con
una rara inversión pericéntrica
inv(18)(p11.3q21.1), de los cuales
uno presentaba esquizofrenia y el
otro trastorno bipolar. Además,
Smith y cols. (37) reportaron que
dos hermanos con esquizofrenia
presentaron una translocación balanceada entre los cromosomas 18
y 21: t(18;21) (p11.1;p11.1).
MacIntyre y cols. (34) reportaron anomalías que involucran
el brazo largo del cromosoma 18,
específicamente en una mujer
con trastornos esquizoafectivos,
quien presentó una translocación
entre los cromosomas 14 y 18:
t(14;18)(q11.2;q22.1) y en dos individuos; uno con trastorno bipolar y
el otro con trastorno esquizoafectivo, quienes presentaron una trans-

546

locación entre los cromosomas 15
y 18: t(15;18)(q13.3;q22.3) (35). Lo
anterior sustenta que las regiones
18p11 y 18q22 pueden ser interesantes para investigaciones acerca
de la esquizofrenia y otras enfermedades mentales (34).
Cromosoma 21
Respecto a este cromosoma, la
trisomía 21 está implicada tanto en
anormalidades numéricas (8,9) como
en mosaicos (6,7). Por otra parte, la
región 21p11.1 en la translocación:
t(18;21) (p11.1;p11.1) ha sido hallada en un caso reporte por Smith y
cols. (37); por su parte, en el estudio
de Toyota y cols. (6), un hombre de
50 años presentó una translocación
robertsoniana con el cromosoma 14:
der(14;21)(q10;q10).
Cromosoma 22
Las técnicas citogenéticas de
alta resolución y la hibridación in
situ con fluorescencia (FISH, por
su sigla en inglés) han permitido
reportar sobre el cromosoma 22 la
microeliminación 22q11 asociada
con el subtipo genético de la esquizofrenia, llamado síndrome 22qDS
(19).
El síndrome 22qDS está asociado con la microeliminación en
el cromosoma 22q11 con una estimación de 1 en 4.500 (0,02%) en la
población general (7), y está enmarcado en varios síndromes genéticos,
incluido el síndrome velocardiofa-

Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 38 / No. 3 / 2009

Anormalidades cromosómicas y esquizofrenia

cial descrito en 1978 (57). Adicionalmente, a este síndrome se le ha
reconocido un fenotipo de carácter
psiquiátrico (57) y se ha confirmado
la asociación de la microeliminación
en 22q11 con la esquizofrenia (58),
la cual es aproximadamente 100
veces más frecuente en adultos
con esquizofrenia (2%) que en la
población general (0,02%) (5). En
la niñez ocurre en más del 6% de
los casos (86).
Estos estudios preliminares
indican que la tasa del síndrome
22qDS en esquizofrenia puede ser
aproximadamente 80 veces la estimada para la tasa de población
general de eliminaciones 22q11.2
(1/4.000). Por lo anterior se ha
propuesto el síndrome 22qDS como
un subtipo genético de la esquizofrenia (61). Se ha reportado la alta
prevalencia de serias enfermedades
psiquiátricas en pacientes adultos
con síndrome 22qDS. En el estudio
de Murphy y Owen (59), realizado en 40 adultos con el síndrome
22qDS, se encontró que el trastorno psiquiátrico más comúnmente
diagnosticado bajo el criterio de
diagnóstico del DSM-IV fue la esquizofrenia (25%), seguido por depresión mayor (13%) y el trastorno
bipolar (2,5%). Así mismo, Pulver y
cols. (60) reportaron en 13 adultos
con síndrome 22qDS (31%) que
tenían esquizofrenia o trastornos
esquizoafectivos, según criterio del
DSM-III-R.
Comúnmente, el síndrome
22qDS se presenta como una mane-

ra esporádica en las familias, originado por una mutación (de novo) en
el 90% de los casos. Este síndrome
es heredado mediante un patrón
autosómico dominante en sólo un
10% de los casos. Por lo tanto, estos
pacientes con el síndrome tienen un
50% de transmitir la eliminación a
su descendencia (61). Se han establecido ocho criterios para identificar pacientes con esquizofrenia,
candidatos a presentar el síndrome
de elminación 22qDS:
1. Problemas de comportamiento.
2. Habla hipernasal, historia de
terapia del lenguaje, incompetencia velofaringeal o paladar hendido (usualmente submucoso).
3. Rasgos faciales: cara estrecha,
alargada, fisuras palpebrales
estrechas, mejillas caídas, nariz
prominente, orejas pequeñas,
boca pequeña o mentón retraído.
4. Dificultades del aprendizaje,
historia de educación especial,
retardo mental.
5. Defectos congénitos del corazón:
defecto del tabique ventricular,
tetralogía de Fallot, arco aórtico
derecho, doble arco aórtico.
6. Otras anormalidades congénitas: polidactilia, escoliosis,
anomalía renal, hipospadias.
7. Historia de hipocalciemia (neonatal, niñez, adolescencia o
adultez temprana) o hipoparatiroidismo.
8. Historia de atimia o deficiencia
inmune severa en la infancia
(87).

Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 38 / No. 3 / 2009

547

Forero R., Cortés C., Sánchez M., Corredor Z.

La frecuencia de este trastorno
cromosómico en la población general es del 2% (87); pero aumenta en
niños con esquizofrenia en un 6%,
según Usiskin y cols. (86); entre
tanto, en adultos que presenten
dos o tres de los criterios citados
por Bassett y cols. (87) presenta
un riesgo incrementado de portar
la microeliminación 22q11 hasta
en un 32%.
El síndrome de eliminación
22qDS tiende a ser ampliamente
subdiagnosticado, debido a la variabilidad que se presenta en su
fenotipo y a su conocimiento limitado. Ante ello, el estudio citogenético
molecular de la microeliminación
22q11 en pacientes con esquizofrenia surge como una necesidad
dentro del diagnóstico clínico de
este síndrome.
Cromosoma X
Se ha demostrado que hay
una proporción significativa donde se asocia la esquizofrenia con
aneuploidías del cromosoma X, y
en casos más raros con autosomas
(19,66,89). Así, por ejemplo, Woodhouse y cols. (12) encontraron un
caso de esquizofrenia y un caso
de trastorno esquizoafectivo con
cariotipo 47,XXX.
Luego, DeLisi y cols. (66) examinaron pacientes esquizofrénicos
y revisaron múltiples estudios, de lo
cual encontraron que 4 de 77 mujeres con esquizofrenia presentaban
el mosaicismo 45,X/46,XX y en

548

una menor incidencia los cariotipos
47,XXX y 47,XXY. De igual forma,
Kunugi y cols. (4), Kawanishi y cols.
(67) y Prior y cols. (68) encontraron
pacientes con el mismo cariotipo en
mosaico 45,X/46,XX. En la revisión
de literatura de estos últimos autores se sugieren también 11 casos de
mosaicismo X/XX en 6.482 mujeres
con esquizofrenia. Kaplan y Cotton
(90), igualmente, notaron que los
mosaicismos del cromosoma X eran
incrementados en las mujeres con
esquizofrenia.
Cromosoma Y
Las anormalidades en el cromosoma Y se han reportado en los
estudios de Rajagopalan y cols. (13),
Mors y cols. (11) con el cariotipo
47,XYY. Finalmente, Nanko y cols.
(91) encontraron un cariotipo que
involucraba una inserción de material del cromosoma Y dentro del
cromosoma X en el cariotipo 46,X,
t(X;Y)(p22.33;p11.2) en un paciente
con esquizofrenia. Aún así, no hay
reportes suficientes para indicar
si la esquizofrenia y los trastornos
relacionados se incrementan en
pacientes con este tipo de anormalidades (92).
Conclusiones
La revisión de las diferentes anormalidades cromosómicas
reportadas en 68 publicaciones
mundiales de los últimos 54 años,
no solamente permitió lograr un

Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 38 / No. 3 / 2009

Anormalidades cromosómicas y esquizofrenia

acercamiento hacia la estimación de
la frecuencia de estos hallazgos en
pacientes afectados con esquizofrenia, la cual en promedio se acerca al
11%, sino tener un referente del tipo
y frecuencia de estas alteraciones en
los planos numérico, estructural y
mosaicismo, para la evaluación del
factor genético de este trastorno,
mediante futuros estudios de ligamiento genético, de convergencia
genómica o de asociación, encaminados a comprender el origen de la
esquizofrenia.
Se espera que con esta publicación la integración dinámica de
la genética médica en la práctica
psiquiátrica, al igual que los análisis
citogenéticos, sean contemplados
dentro del estudio de pacientes con
esquizofrenia en quienes se sospeche un posible factor genético y que
contribuyan a orientar la asesoría
genética a la hora de establecer los
riesgos de recurrencia, riesgos de
padecer la enfermedad cuando se
tiene un pariente afectado y toma
de decisiones informadas.

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