Introducción: Los trastornos del neurodesarrollo conllevan una elevada carga de comorbilidad psiquiátrica y médica, lo que dificulta el diagnóstico y el manejo psicofarmacológico, especialmente en cuadros graves de TEA y discapacidad intelectual. Objetivo: Presentar el caso de una niña con TEA de grado 2–3, discapacidad intelectual moderada–grave y TDAH, que ilustra los retos para delimitar comorbilidad afectiva y ajustar el tratamiento. Caso clínico: Menor de 11 años, en seguimiento desde los 2 años, con historia de alteraciones conductuales severas, crisis de disregulación, conductas autoestimulatorias y ansiedad por la comida. A lo largo del seguimiento se objetivan episodios de aceleración con patrón estacional, con logorrea, insomnio y conductas sexualizadas, que llevan al diagnóstico de trastorno bipolar tipo I y a múltiples ensayos terapéuticos con antipsicóticos, estabilizadores y agonistas α2, con eficacia parcial y frecuentes efectos adversos. En 2023 aparece un cuadro compatible con catatonía agitada que motiva prueba con lorazepam, sin respuesta, y en 2024 se detectan niveles plasmáticos elevados de quetiapina, pese a la persistencia de síntomas, que obligan a reconsiderar dosis y combinaciones. Discusión: El caso ejemplifica el riesgo de overshadowing diagnóstico, la dificultad para diferenciar exacerbaciones propias del TEA de episodios afectivos comórbidos y la frecuencia de farmacorresistencia en TND. Conclusiones: Se subraya la importancia de una evaluación longitudinal, el análisis funcional de la conducta, la participación activa de la familia y el uso racional de herramientas como niveles plasmáticos y farmacogenética para individualizar el tratamiento en un dispositivo especializado de salud mental infanto-juvenil.