Avances en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Avances en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Aquiles Salas.

Servicio de Medicina Interna.
Hospital Universitario de Caracas
Departamento de Medicina
Facultad de Medicina
Universidad Central de Venezuela

PALABRAS CLAVE: Tratamientos, Alzheimer, Demencias.

[10/2/2003]


El tratamiento farmacológico de las demencias ha estado en progreso en la última década; la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias predice que la terapia farmacológica tiene en el futuro gran relevancia.

Beta amiloide como una meta terapéutica

La inmunización como una medida preventiva y la reversión de la formación de placas fue el tópico más relevante durante el congreso mundial de Alzheimer en el año 2000. Dos años después, esta inmunización activa sufrió un serio revés en fase II, dado que el ensayo clínico de la vacuna de Elan AN1792 tuvo que ser detenido debido al desarrollo de inflamación cerebral en al menos 15 sujetos. Sin embargo, se están ensayando un número de líneas de investigación en otros mecanismos de limpieza de amiloide en el cerebro.

El Dr. Christoph Hock, de la Universidad de Zurich, presentó resultados de análisis inmunológicos de sujetos que habían estado involucrados en el ensayo suspendido Elan AN1792 (1). La mayoría de los sujetos estudiados desarrollaron títulos elevados de anticuerpos antiamiloide que reaccionaron contra depósitos patológicos de amiloides en placas neuríticas y paredes de los vasos sanguíneos, pero no contra constituyentes de células normales tal como la proteína precursora de amiloide. Estos anticuerpos estuvieron presentes en plasma y en líquido cefalorraquídeo. . . No se demostró correlación entre los altos niveles de títulos de anticuerpos y el desarrollo de inflamación cerebral patológica, esto implicaría que la inflamación cerebral fue posiblemente mediada por células T más que por células B. El Dr. Hook promueve que nuevas alternativas de inmunización podrían evitar la inflamación cerebral las cuales podrían incluir inmunización pasiva, escogencia selectiva de fragmentos de moléculas de amiloide y/o la administración de medicación antiinflamatorios conjuntamente con una vacuna amiloide mejorada.

Alternativas a la Inmunización

Se ha observado que anticuerpos no necesitan entrar al SNC para reducir el amiloide cerebral(2). Se ha demostrado que se necesita un agente que sea capaz de crear un gradiente favorable de beta amiloide entre el cerebro y la sangre: Dr. Yasuji Matsouoka y colegas(3) inyectaron en peritoneo de ratones transgénicos con un agente que no es un anticuerpo sino que tiene una alta afinidad por beta amiloide sin penetrar al cerebro. Ellos encontraron que los niveles de amiloide cerebral y en sangre fueron significativamente menores después de 2 semanas de la inyección con pocos efectos colaterales.

Igualmente, Dr. Mark Pepys(4), ha identificado una pequeña molécula que muestra alta afinidad para amiloide serico P y ha llevado ensayos en humanos demostrando su eficacia en el tratamiento de amiloidosis sistémica. Se plantea del el uso potencial de esta molécula en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, pero no se han realizado estudios en humanos.

Entre muchas otras alternativas en la terapia basada en el amiloide, en desarrollo, algunas de las metas mas prometedoras están el desarrollo de tratamientos dirigidos a enzimas envueltas en la síntesis de beta amiloide, denominadas beta y gamma secretasa; aunque se ha desarrollado un ensayo clínico e humano, la mayoría de los estudios están en fase1; se ha realizado un gran esfuerzo para caracterizar las secretases e identificando inhibidores específicos.

Colesterol y Estatinas

El colesterol y los agentes que lo disminuyen son un tópico de gran interés para los investigadores en relación a la enfermedad de Alzheimer.
Estudios en animales que fueron realizados en los 90´s, sugirieron una posible unión entre la ingestión excesiva de colesterol y la formación de beta amiloide cerebral, lo cual es ampliamente considerado como un paso importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Mucho interés han despertado dos estudios epidemiológicos retrospectivos(5, 6), los cuales sugirieron que el uso de estatinas puede reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer en 40 a 79%.

El Dr. Robert Green(7), presentó un estudio de casos - controles retrospectivo de 2376 individuos de familias afectadas con Alzheimer, incluyendo 547 afro americanos; su análisis soportan la hipótesis que el uso de estatinas puede disminuir el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Este grupo de investigadores encontró que ni el genotipo Apo E ni los grupos raciales afectaron su efecto.

El Dr. Meter Zandi y sus colegas(8) examinaron la relación entre el uso de estatinas y demencia entre 4740 individuos de 65 años y más: Aunque el uso de estatinas estuvo asociado con la reducción de la prevalencia de las demencias en esta población, no hubo diferencia estadistica significativa en la incidencia de enfermedad de Alzheimer. Las estatinas que no penetraron en el cerebro tal como atorvastatina, estuvo mas asociada con la reducción del riesgo de enfermedad de Alzheimer.

Terapia Colinergica

Los inhibidores de acetilcolinesterasa han sido los principales protagonistas en la terapia sintomática para enfermedad de Alzheimer:

• Tacrine
• Donepecilo
• Rivastigmine
• Galantamine.

El Dr. Luca Rozzini y sus colegas(9) reportaron los resultados de comparación en el cual donepecilo y galantamina se administraron por 16 semanas en un estudio abierto de 420 pacientes con enfermedad de Alzheimer. No se encontraron diferencias en la puntuación del Mini Mental Examination en los grupos, y la incidencia de eventos adversos y la discontinuación de la medicación no fue significativamente diferente.

Valor de la terapia combinada

Una pregunta interesante y no resuelta aún es el valor de la terapia combinada de dos inhibidores de acetilcolineterasa o usar un inhibidor de acetilcolinesterasa con otras clases de medicamentos. Joshua Shua-Haim(10) reportó en un estudio abierto comparativa de 76 pacientes, 49 de los cuales fueron tratados con Rivastigmine solo y 27 pacientes recibieron rivastigmina combinado con donepecilo. Luego de 1 año, solamente 9 pacientes permanecían en terapia combinada, Aquellos quienes permanecieron en terapia combinada demostraron un promedio de puntuación del MMSE 1, 2 unidades sobre la línea de base, comparado con una declinación de 2, 8 puntos en el grupo tratado con rivastigmina sola.

Un estudio presentado por Susanne Hartmann de Merz & Company, examinó los efectos de agregar 20 mg del antagonista selectivo de receptores N- methyl –D-aspartato, memantine, al tratamiento con un inhibidor de Acetyl colinesterasa(11). La mayoría de estos pacientes (84%) en este estudio recibían donepecilo, aunque algunos estaban tratados con tacrine o rivastigmine. Este estudio utilizó solo medidas subjetivas de mejoría; a juicio de médicos tratantes 54% de los pacientes habían mejorado y 39% permanecían estables. Solamente 6% de eventos adversos se reportaron entre 158% pacientes, sugiriendo que la combinación de Memantine con un inhibidor de acetil colinesterasa bien tolerado.

Abordajes misceláneos para prevención y tratamiento de enfermedad de Alzheimer

Mucho de lo que puede decirse recientemente sobre prevención en enfermedad de Alzheimer se basa en estudios epidemiológicos retrospectivos. Aunque grandes estudios prospectivos sobre prevención están en progreso, los resultados de estos trabajos no estarán antes de 1 a 2 años. Los datos del Baltimore Longitudinal Aging Study (12), y el Cache County Study(13) indicaron que el suplemento de vitamina E estuvo asociado con la reducción de riesgo de enfermedad de Alzheimer. No se demostró efecto protector con vitamina C u otro antioxidante.
Rebecca Evans(14), presentó resultados de un estudio indicando que el consumo moderado de bebidas alcoholicas (<10 bebidas/semana) redujoel riesgo de declinación cognitiva hasta 74% en afro americanos. El Dr. Hui-Xing Wang(15), reportó que un estilo de vida activa con estimulación física e intelectual y soporte emocional estuvo asociado con una significativa disminución del riesgo de demencia. El consumo de cigarrillos, el cual fue en una oportunidad promovido como efecto protector contra demencia, no fue encontrado que protege contra la enfermedad de Alzheimer en un estudio de seguimiento por investigadores de Case Western Reserve in Cleveland, Ohio(16).

Conclusiones

Muchos nuevos abordajes para tratamiento sintomático y terapias modificadoras de la enfermedad están recientemente bajo desarrollo. Aunque es muy pronto para juzgar los meritos de estos nuevos abordajes, es valioso notar que algunos métodos ensayados previamente han fallado. Por ejemplo, Gil Block, de Merck Research Laboratorios, presentó resultados de un ensayo de un año del inhibidor COX – 2 rofecoxib, para tratar enfermedad de Alzheimer leve a moderada, el cual falló en mostrar beneficio clínico(17). Paula Robinson, de Pfizer, mostró los resultados negativos para del tratamiento de enfermedad de Alzheimer con agonista muscarínico CI-1017(18). Para cada uno de estas fallas hay varios nuevos medicamentos en desarrollo, todos cuales mantienen la premisa de mejorar el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Bibliografía

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2. DeMattos R, Bales K, Cummins D, et al. Brain to plasma beta. amyloid efflux: a quantitative measure of brain amyloid burden in a mouse model of Alzheimer´s disease. Neurobiol Aging. 2002; 23(1S):S269. Abstract 1010.
3. Matsuoka Y, Kondo T, Duff K, et al. Inmunohistochemical study of alpha2-macroglobulin in the brain of PS/APP transgenic mice. Neurobiol Aging. 2002; 23(1S):S100. Abstract 378.
4. Pepys M. Treating amyloid in the periphery and the brain. Neurobiol Aging. 2002; 23(1S). S280. Abstract 1046.
5. Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, et al. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol. 2000; 57:1439-1443.
6. Jick H, Zornberg GL, Jick SS, et al. statins and the risk of dementia. Lancet. 2000; 356: 1627- 1631.
7. Green RC, McNagny SE, Jakumar p, et al. Statins use is associated with reduced risk of Alzheimer´s disease. Neurobiol Aging. 2002; 23(1S):S134. Abstract 507.
8. Zandi P, Sparks DL, Khachaturian A, et Al. Statins and dementia ¿ does blood-brain barrier permeability matter? Neurobiol Aging. 2002; 23(1S):S288. Abstract 1078.
9. Rozzini L, Bargnani C, Bosio A, et al. Acetyl cholinesterase inhibitors are effective in “real world” patients with mild to moderate Alzheimer disease: evidence from a large population treated with Rivastigmine or donepezil. Neurobiol Aging. 2002; 23(1S):S87. Abstract 329.
10. Shua-Haim J, Smith J, Amin S, et al. Comparison of combination therapy with Rivastigmine (Exelon) & donepezil (Aricept) versus Rivastigmine alone for treatment of Alzheimer´s disease: safety, tolerability & clinical experience after one year of treatment (a cross-sectional study). Neurobiol Aging. 2002; 23(1S)S76-77. Abstract 292.
11. Hartmann S, Möbius H-J. Tolerability of Memantine in combination with cholinesterase inhibitors in Alzheimer´s disease and vascular dementia. Program and abstracts in the 8th International Conference on Alzheimer´s Disease and Related Disorders; July 20 – 25, 2002; Stockholm, Sweden. Poster Abstract 317.
12. Corrada MM, Breitner JCS, Hallfrisch J, et al. Reduced risk of Alzheimer´s disease with antioxidant vitamin intake: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Neurobiol Aging. 200; 23(1S):S273. Abstract 1021.
13. Breitner J, AnthonyJC, Khachaturian AS, et al. Reduced risk of Alzheimer´s disease in users of antioxidant vitamin supplements. The Cache County Study. Neurobiol Aging. 2002; 23(1S):S273. Abstract 1023.
14. Evans RM, Gao S, Hummer S, et al. alcohol use and cognitive decline in African American: five year longitudinal data from the Indianapolis-Ibadan Dementia Project. Program and abstract of the 8th International Conference on Alzheimer´s Disease and Related Disorders; July 20 – 25, 2002; Stockholm, Sweden. Poster Abstract 1077.
15. Wang H-X, Paillard-Borg S, Winblad B, et al. Physical activity, emotional support and intellectual stimulation in relation to dementia risk in the elderly: results from Kungsholmen project. Program and abstract of the 8th International Conference on Alzheimer´s Disease and Related Disorders; July 20-25, 2002; Stockholm, Sweden. Poster Abstract 1083.
16. Debanne SM, Traore F, Petot GJ, et al. The presence of the apolipoprotein E-e4 allele modifies the association between Alzheimer´s disease and smoking. Program and abstracts of the 8th International Conference on Alzheimer´s Disease and Related Disorders; July 20 – 25, 2002; Stockholm, Sweden. Poster Abstract 1106.
17. Block G, Norman B, Liu G, et al. A clinical trial of rofecoxib, a selective COX-2 inhibitor, for the treatment of Alzheimer´s disease. Program and abstract of the 8th International Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders; July 20-25, 2002. Stockholm, Sweden. Poster Abstract 281.
18. Robinson P, Martin S, Pande A, et al. Lack of efficacy of a M1 selective muscarínico agonist for the treatment of Alzheimer´s Disease. Program and abstract of the 8th international Conference on Alzheimer´s Disease and Related Disorders; July 20-25; Stockholm, Sweden. Poster Abstract 356.