Estudio ultraestructural de muestras del lóbulo temporal izquierdo en cerebros de fetos de madres esq

Estudio ultraestructural de muestras del lóbulo temporal izquierdo en cerebros
de fetos de madres esquizofrénicas.
FUENTE: PSIQUIATRIA. COM. 2008; 12(2)

Segundo Mesa Castillo*; Hilario Gómez Barry**; Lucía González Núñez**.
*Hospital Psiquiátrico de la Habana.
**Instituto de Nefrología, Habana, Cuba

Resumen
Las anomalías funcionales y físicas menores que se manifiestan como signos neurológicos suaves, defectos
anatómicos ligeros de la cabeza, pelos, ojos, boca, manos y pies, así como asimetrías dermatoglíficas, se deben a
algún insulto que ocurrió durante el primero y más probablemente durante el segundo trimestre de vida del feto y
es más común entre los pacientes con esquizofrenia que en la población general. Un virus actuando en este crítico
e importante estadio del desarrollo interactuando o no con factores genéticos puede ser responsable de la cascada
posterior de acontecimientos biológicos. El presente trabajo se relaciona con los resultados obtenidos en un
estudio ultraestructural llevado a cabo en muestras del lóbulo temporal izquierdo en fetos abortados por razones
médicas de madres esquizofrénicas. Los hallazgos obtenidos son compatibles con una infección activa en las
neuronas del sistema nervioso central por el virus herpes simplex hominis tipo I [HSV1] en lo s fetos estudiados.
Evidencia directa de partículas virales nunca antes habían sido demostradas a pesar de considerarse las
infecciones virales como los más importantes factores de riesgo en la teoría del neurodesarrollo de la
esquizofrenia. Los resultados obtenidos en este trabajo son la primera evidencia directa que demuestra la
presencia de partículas del HSV1 en el sistema nervioso central en fetos de madres esquizofrénicas en el período
crítico del segundo trimestre del desarrollo fetal. La importancia de estos hallazgos puede tener aplicaciones
prácticas en la prevención de la enfermedad teniendo en mente su relación directa con la etiología y la
fisiopatología de la esquizofrenia.

Abstract
The minor physical and functional anomalies, manifesting as soft neurological sings, slight anatomical defects of
the head, hair, eyes, mouth, hands and feet, as dermatoglyphic asymmetries, are due to some injury occurring
during the first and more probable second trimester of fetal life, and are more common among patients with
schizophrenia than in the general population. A virus acting in this important and critical stage of the development
interacting or not with genetic factors can be responsible for the posterior cascade of biological events in this
disease. The present work is related to the results obtained of an ultrastructural study carried out in samples of
the left temporal lobe of foetuses aborted for medical reasons from schizophrenic mothers . The findings obtained
are compatible with an active infection within neurons of the central nervous system by herpes simplex hominis
type I [HSV1] virus in the studied foetuses. Direct evidence of virus particles had never been demonstrated before
in spite that viral infections have been considered as one of the most important risk factors in the
neurodevelopmental theory of schizophrenia. The results obtained in the present work are the first direct evidence
that demonstrate the presence of HSV1 virus particles in the central nervous system of foetuses from
schizophrenic mothers in the critical period of the second trimester of foetal development. The importance of this
finding can have practical applications in the prevention of the illness keeping in mind its direct relation to the
aetiology and physiopathology of schizophrenia.

Introducción
Los investigadores han estudiado los gemelos en un intento por separar la influencia de factores genéticos de los
ambientales tanto en el período fetal como durante el desarrollo post-parto. Los estudios de gemelos
monocigóticos discordantes de esquizofrenia de la década del 60 partieron de la hipótesis que el fenotipo de la
esquizofrenia era una expresión de la vulnerabilidad genotípica interactuando con experiencias ambientales
prenatales o perinatales. A pesar de que ambos gemelos comparten las mismas características genéticas la
proporción de concordancia para la enfermedad en gemelos monocigóticos es solo aproximadamente del 45%.
Sólo un agresor ambiental intrauterino puede selectivamente afectar a uno de los gemelos independientemente
de los factores genéticos. El segundo trimestre de embarazo se ha considerado un período crítico para la posible
afectación del feto por la acción de diferentes agresores, entre ellos se destacan las infecciones virales. Una
afectación durante este período por un virus puede ser responsable de la aparición de diferentes anomalías que se
expresan en alteraciones dermatoglíficas así como en defectos de la cabeza, pelos, ojos, boca, manos y pies.
También el segundo trimestre es un período crítico de masiva migración neuronal desde la matriz germinal
periventricular a la corteza. Un virus, por lo tanto, puede también afectar esta migración normal. Ambas
estructuras, la piel y el sistema nervioso, tienen un origen común: el ectodermo. Las discrepancias en la
morfología entre dos gemelos idénticos monocigóticos [MC] pueden ser marcadores temporales, o sea, evidencias
fosilizadas de varios insultos no genéticos que puede haber afectado un feto más que otro durante el comienzo del
segundo trimestre de vida fetal. Los estudios de resonancia magnética nuclear [RMN] de gemelos monocigóticos
discordantes reportan en el caso del gemelo esquizofrénico un aumento del diámetro ventricular y reducción del
hipocampo en el 87 al 93% del esquizofrénico comparado con el no esquizofrénico. Un estudio longitudinal de
adolescentes con riesgos distintos para la esquizofrenia mostró que el aumento de los ventrículos del cerebro en
la edad adulta se correlacionaba en forma significativa y positiva con el riesgo genético para la esquizofrenia
sumado a complicaciones perinatales y en forma negativa con el peso al nacer. "En forma significativa el mayor
grado de trastorno dismorfológico en los signos de la piel de las manos entre el gemelo monocigótico
esquizofrénico cuando se comparan con el gemelo no esquizofrénico sugiere una anormalidad en el desarrollo
fetal que ocurre en el segundo trimestre para el sujeto esquizofrénico" [1, 2]. En otros estudios de gemelos
discordantes de esquizofrenia se ha observado que los gemelos discordantes con esquizofrenia tenían en forma
también significativa un grado mayor de diferencias en el conteo total de crestas dactilares con un porcentaje
absoluto significativamente mayor entre ellos y en relación a la población normal de gemelos, por ejemplo, sus
huellas dactilares eran menos "gemelares". Este estudio sugirió que varios trastornos prenatales del segundo
trimestre que se relacionan con el desarrollo de uno de los gemelos discordante con esquizofrenia puede estar
relacionado con el hecho que sólo uno de los gemelos expresa su predisposición genética hacia la esquizofrenia.
Esto es consistente con "dos agresiones" etiológicas de la esquizofrenia: una diátesis génica más un agresor
ambiental en el segundo trimestre [3]. En otros trabajos se obtuvieron los marcadores dermatoglíficos del
desarrollo prenatal de 26 pares de gemelos monocigóticos discordantes de esquizofrenia, 13 pares de gemelos
monocigóticos concordantes de esquizofrenia y varios gemelos monocigóticos normales. El conteo de líneas en la
distancia A-B mostró menor cantidad de líneas en el paciente que en el gemelo no esquizofrénico en gemelos
discordantes y fue mayor que la diferencia encontrada para gemelos monocigóticos concordantes y normales. En
forma contrastante no se encontró diferencia significativa entre el gemelo afectado y su pareja en marcadores
asociados con el desarrollo fetal antes de las 13 o después de las 15 semanas de tiempo de gestación estimada.
Los autores llegaron a la siguiente conclusión: "Debido al conocimiento de que las líneas del espacio A-B
completan su desarrollo entre las 13 y 15 semanas de gestación, los resultados obtenidos proporcionan evidencia
física que sugiere que solo el gemelo monocigótico afectado con la enfermedad experimentó una disgenesia en un
período de tiempo limitado y específico [4]. Los estudios del dermatoglifo han sido analizados en la esquizofrenia
como marcadores de insultos prenatales del cerebro debido a su ontogénesis fetal temprana y susceptibilidad a
los mismos factores ambientales que pueden también afectar el desarrollo del cerebro.
En nuestra investigación con microscopía electrónica en el cerebro de esquizofrénicos adultos fallecidos
encontramos en estructuras del sistema límbico partículas virales dentro del núcleo de neuronas, especialmente
en el núcleo amigdalino. Como hipotéticamente se plantea en la posible causa viral de la enfermedad una
transmisión vertical de la misma a la descendencia, decidimos estudiar con las mismas técnicas utilizadas en el
adulto partes representativas del sistema límbico en fetos de madres esquizofrénicas [punta del lóbulo temporal]
en el segundo trimestre de embarazo a las que se les había practicado el aborto por razones médicas. Las
alteraciones encontradas fueron compatibles con nuestros hallazgos anteriores en adultos esquizofrénicos y con
estudios posteriores en animales de experimentación a los que se les había inoculado líquido céfalo-raquídeo de
pacientes esquizofrénicos.
En la investigación de la esquizofrenia la mayoría de los trabajos realizados sobre la teoría del neurodesarrollo
confirman la agresión durante el período fetal correspondiente al segundo trimestre de embarazo por métodos
indirectos y estudios post-natales. En nuestro trabajo hemos visto directamente al posible agresor [método
directo] en un estudio pre-natal. Los resultados obtenidos en esta investigación son presentados en el siguiente
trabajo.

Material y método
Previo consentimiento informado y con la aprobación del Comité de Ética de la Institución se obtuvieron muestras
del cerebro [punta del lóbulo temporal] de 3 fetos procedentes de 2 madres esquizofrénicas y 3 fetos de madres
normales sin antecedentes de patología psiquiátrica las que por razones médicas fue necesario interrumpir sus
embarazos. Una de las pacientes con esquizofrenia hebefrénica y otra con esquizofrenia paranoide. Ninguna de las
dos pacientes y los controles presentaba fiebre u otro signo de infección o patología asociada en el momento de la
interrupción. La edad de los fetos era de 16 semanas. Dos de los fetos, de madre esquizofrénica paranoide eran
gemelos masculinos monocigóticos, monocoriónicos y biamnióticos. La madre y abuela de estos gemelos padecían
ambas de esquizofrenia. Uno presentaba criptorquidismo. No había signos externos de infección en ninguno de los
fetos. Una vez obtenidas las muestras se fijaron inmediatamente en glutaraldehído paraformaldehído al 1%
durante 1 hora siendo transportadas a los laboratorios de microscopía electrónica para realizarles técnicas
generales e inmuno-electromicroscopía. Después de la fijación se realizó un lavado en buffer fosfato en 3
ocasiones de 5 minutos en cada lavado procediéndose posteriormente al bloqueo de la peroxidasa endógena con
metanol más peróxido de hidrógeno durante treinta minutos a temperatura ambiente lavándose posteriormente
con PBS durante 15 minutos y con TRIS tres volúmenes por cinco minutos en cada ocasión. Se utilizó suero
normal de carnero diluido en 1:5. Posteriormente las muestras se trataron con antisuero anti HSV1 durante 24
horas unido a peroxidasa, siendo lavadas después con TRIS, tres volúmenes de 5 minutos cada uno, DAB, ocho
minutos a temperatura ambiente y lavadas con TRIS. Se realizó la post-fijación con tetróxido de osmio al 1%
durante 30 minutos, lavándose posteriormente con buffer fosfato [3x15 minutos], etanol al 30% por cinco
minutos, al 50% por cinco minutos, al 70% durante 10 minutos y absoluto [3x20 minutos]. Se utilizó óxido de
propileno [3x15 minutos] realizándose la inclusión en Epon 1 durante 1 hora, Epon 2 durante toda la noche e
inclusión definitiva en bloques. Las diluciones del antisuero fueron al 1/10, 1/20, con bloques controles de cada
dilución, bloques de los controles y control de los bloques controles a cada dilución más técnica general para todos
los bloques.

Resultados
En uno de los dos fetos monocigóticos, el de madre esquizofrénica paranoide [el portador de criptorquidismo] se
observó la presencia de partículas esféricas dentro del núcleo en la mayoría de las neuronas. Éstas aparecieron
como partículas vacías de 100 nanómetros de diámetro ocupando el centro de un área electro lúcida también de
forma redondeada. Las partículas aparecieron en número de 2 a 8 por núcleo, con una gran incidencia en su
aparición, prácticamente en todas las neuronas observadas [Fig. 1]. El tamaño y la forma de las partículas estaban
en el rango de medida y forma de las partículas observadas en adultos esquizofrénicos [Fig. 2A, 2B]. Con las
técnicas inmuno-electromicroscópicas se observó la presencia de antígeno HSV1 en los adultos esquizofrénicos, en
embriones de pollo inoculados con líquido céfalo-raquídeo procedente de pacientes esquizofrénicos y en el otro
feto estudiado de madre esquizofrénica hebefrénica [Fig. 3, 3A, 3B]. Está pendiente el estudio inmunoelectromicroscópico en los fetos monocigóticos. En todas las muestras estudiadas se usaron las mismas técnicas
de microscopía electrónica incluyendo los controles. No se observó alteración en el estudio de los controles.

La hipótesis del trastorno del neurodesarrollo que da lugar a la esquizofrenia ha sido propuesta por muchos
investigadores por más de dos décadas. Fue formulada inicialmente por Clouston en 1891 que notó un paladar
arqueado elevado en muchos de los pacientes que padecían insanidad mental del adolescente [5]. Esta hipótesis
posteriormente se ha enriquecido con diversas evidencias relacionadas con complicaciones del embarazo,
especialmente durante el segundo trimestre, particularmente aquellas con un impacto en el desarrollo del sistema
nervioso fetal que resulta en un riesgo mayor de padecer el trastorno esquizofrénico. Todos estos elementos y
nuestros primeros hallazgos en el microscopio electrónico en el estudio de cerebros de esquizofrénicos adultos
fallecidos que comenzamos en 1977 nos permitió considerar la posibilidad de que factores medioambientales que
ejercen su acción en el período prenatal estuvieran relacionados con las alteraciones morfológicas y
secundariamente funcionales tanto en pacientes como en sus familiares más cercanos. Posibles candidatos
etiológicos incluían las infecciones virales dado nuestros hallazgos de partículas y antígeno del HSV1 observado en
nuestros observaciones en nuestros primeros trabajos. Por esta razón dada la hipótesis viral de la etiología de la
esquizofrenia y la posible transmisión vertical de la enfermedad planteada teóricamente consideramos el uso de
técnicas de microscopía electrónica en el estudio de los fetos de madres esquizofrénicas. Esta técnica por su más
alto poder de resolución para la observación directa del sistema nervioso a nivel celular junto a la posibilidad de
estudiar el sistema nervioso de fetos de madres esquizofrénicas durante el segundo trimestre de embarazo nos
permitiría llegar en el período prenatal a áreas seleccionadas [sistema límbico] relacionadas con las alteraciones
neuropatológicas puestas en evidencias con otras técnicas de menor poder de resolución como la RMN en el
período post-natal. No existen prácticamente estudios de fetos con técnicas de microscopía electrónica en la
esquizofrenia. Es de hecho el lapso de tiempo que media entre el desarrollo embrionario y el período post-natal
donde se ha considerado teóricamente que es este período de tiempo, especialmente el segundo trimestre del
desarrollo fetal el momento crítico donde uno pudiera encontrar elementos que pudieran explicar la etiología y la
fisiopatología de la enfermedad. Si buscamos en ­Index Medicus y PubMed- usando las palabras claves:
esquizofrenia, microscopía electrónica y fetos solamente aparece publicado un trabajo, el nuestro [Rev. Neurol
2001; 33: 619-623], a pesar de las evidencias que apuntan hacia una relación entre el ya mencionado segundo
trimestre de embarazo [período fetal] y un agente agresor en la teoría del neurodesarrollo en la esquizofrenia. En
el presente estudio nosotros observamos una evidencia directa de virus dentro del núcleo de neuronas en uno de
dos fetos MC y monocoriónicos de una madre esquizofrenia paranoide y en un feto de una madre esquizofrénica
hebefrénica. No se observaron alteraciones en los 3 fetos procedentes de madres sin antecedentes de enfermedad
psiquiátrica.
En el estudio de los fetos MC las muestras se obtuvieron a las 16 semanas de tiempo de gestación. La posibilidad
de que factores ambientales tuvieran la misma incidencia en ambos gemelos para sufrir la misma enfermedad se
sostiene entre otros elementos en que ambos tienen el mismo código genético y comparten la misma circulación
placentaria. Este aspecto es importante si consideramos la etiología infecciosa y la heredabilidad. En un estudio de
gemelos usando las impresiones dactilares para estimar retrospectivamente el estatus placentario en gemelos MC
concordantes y discordantes de esquizofrenia, se observó que las parejas de MC concordantes tenían mayor
probabilidad de haber sido monocoriónicos y haber compartido la misma placenta mientras que los MC
discordantes tenían más probabilidad de ser dicoriónicos con placentas separadas. Mientras que la concordancia
en gemelos para la esquizofrenia se ha usado para estimar el grado de heredabilidad y desarrollar modelos
genéticos, las concordancias en subtipos de MC pueden también ser usada para investigar la influencia
medioambiental del desarrollo prenatal en la etiología de las enfermedades mentales.

La concordancia de esquizofrenia en MC sin antecedentes monocoriónicos tiene una media de 10. 7%. En
contraste, la concordancia para gemelos MC con antecedentes monocoriónicos es de un 60&. Esto sugiere que en
la sencilla concordancia de MC puede ser sobreestimada la heredabilidad y que factores prenatales pueden
también ser importantes en la etiología de la esquizofrenia. Ya que los MC concordantes generalmente comparten
la circulación fetal y pueden compartir infecciones, estos resultados son consistentes con la hipótesis que las
infecciones fetales pueden ser un factor etiológico importante en la esquizofrenia. Sin embargo no está claro como
no lleva un ambiente compartido en el útero a una probabilidad de esquizofrenia en ambos gemelos MC de un
100%. Una explicación posible son los resultados obtenidos en medidas por ultrasonido en el segundo trimestre
de embarazo en 41 parejas de fetos MC y 103 dicigóticos. Se obtuvieron medidas del cerebro [diámetro biparietal,
circunferencia de la cabeza, ancho ventricular] y tamaño del cuerpo [longitud del fémur, circunferencia del
abdomen]. En las parejas de MC hubo una diferencia significativa en las medidas del diámetro biparietal, la
circunferencia de la cabeza y ancho de los ventrículos cerebrales, así como en la longitud del fémur y la
circunferencia abdominal, entre los dos gemelos. Hubo una diferencia similar en las parejas de gemelos
dicigóticos. Estos resultados indican que en los gemelos MC el desarrollo cerebral no es idéntico. Esto significa que
aunque los gemelos MC tienen el mismo genoma, factores del desarrollo que actúan al azar en el medio ambiente
uterino puede dar lugar a diferentes fenotipos. Esta diferencia en el desarrollo del cerebro puede explicar la
frecuencia de concordancia de esquizofrenia en gemelos MC de solo un 45% y pudiera al mismo tiempo explicar
una mayor predisposición de ese sistema nervioso central de ser afectado por un virus a pesar de que ambos
fetos comparten el mismo medio ambiente uterino. Otra posibilidad es que el virus afectó solamente un cerebro
fetal causando diferentes cambios morfológicos y funcionales. En lo que concierne a las interrogantes de Galton
de heredabilidad versus influencia medio ambiental, uno debe estar conciente que genomas cigóticos idénticos no
dirigen un desarrollo idéntico. Diferencias intrauterinas en la circulación placentaria, aneuplodia [un conjunto de
cromosomas incompleto], la inactivación X y cambios nucleares que comprenden la impresión cromosómica dan
lugar a que los gemelos MC recién nacidos sean ya diferentes. Además como los cambios experimentados alteran
las vías neuronales, es difícil separar lo puramente "natural" de lo puramente "nutricional" teniendo en cuenta que
un virus puede afectar ambos [6-8]. Hay otro aspecto a ser considerado: las anormalidades neurológicas
encontradas en sujetos esquizofrénicos y en sus familiares supuestamente sanos lo que ha llevado a interrogantes
en relación a la etiología. En que medida las alteraciones morfológicas observadas en miembros no enfermos,
familiares de pacientes, es el resultado de un factor medio ambiental común que no está presente en controles
normales, no genéticamente relacionados. Los familiares no afectados también tienden a tener volúmenes de
ventrículos laterales dilatados. Una diferencia morfológica significativa en los ventrículos laterales se ha observado
entre familiares no afectados de la enfermedad y un grupo control. Estas observaciones demuestran que no solo
los ventrículos de los esquizofrénicos presentan alteraciones en comparación a los sujetos normales sino que
también sus familiares no afectados o gemelos no afectados. La contribución de las complicaciones obstétricas en
la aparición de trastornos neurológicos en gemelos discordantes sugiere que el espectro de neuro-anormalidad
que va desde signos neurológicos a la esquizofrenia puede ser el resultado de diferencias sutiles de interacciones
entre los genes y el medio ambiente.

En nuestros estudios de muestras del sistema límbico procedentes de adultos esquizofrénicos fallecidos, fetos de
madres esquizofrénicas y embriones de pollo inoculados con líquido céfalo-raquídeo de pacientes esquizofrénicos
observamos la presencia de partículas y antígeno del virus herpes simples hominis tipo I en estas tres
experiencias. Estos resultados pudieran explicar que un factor medio ambiental común pudo estar presente no
relacionado con la herencia genética [9-11], lo que puede corresponderse además con nuestras observaciones en
los embriones de pollo inoculados en relación a la aparición de anomalías congénitas y disfunciones neurológicas
más la presencia de partículas virales y antígeno del HSV1 en el núcleo de las neuronas.
En que medida los factores medio ambientales o los genéticos son responsables del desarrollo de la esquizofrenia,
es en este momento motivo de diferentes líneas de investigación. Entre estas investigaciones se destacan los
estudios neurofisiológicos e imaginológicos. Los resultados de algunos de estos estudios sugieren que el
detrimento en el volumen de la sustancia blanca cerebral refleja un riesgo genético incrementado, mientras que el
detrimento en el volumen de la sustancia gris está relacionado con factores de riesgo medioambientales. Hay
diversas patologías del sistema nervioso donde las alteraciones de la sustancia blanca son debidas a una
afectación primaria o secundaria no asociada a factores hereditarios. En algunos trabajos la alteración reportada
de la sustancia blanca en pacientes esquizofrénicos es atribuida a factores puramente hereditarios. Tanto en una
afectación de la sustancia blanca o de la gris una de las mayores cuestiones en la teoría del neurodesarrollo es el
comienzo tardío del trastorno esquizofrénico. La posibilidad de que factores medioambientales actúen en etapas
tardías del desarrollo [pubertad, adultez] explicaría el carácter progresivo de la atrofia que sufre el cerebro de los
pacientes esquizofrénicos principalmente después de la aparición de los síntomas psicóticos. La propiedad de
latencia del virus herpes en relación a otros virus [influenza, retrovirus] y su reactivación por factores de diferente
naturaleza pudiera explicar la aparición de los síntomas en estadios tardíos después de una agresión inicial en la
etapa intrauterina [12, 13].
Los virus, entre otros factores medioambientales, tienen una acción selectiva por la sustancia gris del cerebro y en
menor grado por la sustancia blanca también. En nuestros trabajos observamos la presencia de partículas virales
dentro del núcleo en las neuronas en uno de los fetos MC lo que coincide con las alteraciones encontradas en la
sustancia gris en los fetos discordantes de esquizofrenia con técnicas macroscópicas. Un caso es descrito en
gemelos MC discordantes de esquizofrenia que ilustra los eventos causales posibles de trastornos del desarrollo
pre-natales. Se observaron cambios morfológicos en el cerebro, defecto funcional pre-mórbido y desarrollo de
esquizofrenia en el gemelo enfermo el que nació con un peso de 1620 g, mientras que el gemelo no afectado pesó
2300 g al nacimiento. Diferencias marcadas en la sociabilidad e inteligencia se observó entre los gemelos en
edades tempranas. La RMN del cerebro reveló signos de alta intensidad en la sustancia blanca y ventrículos
dilatados en el gemelo con la enfermedad, mientras que ninguna de estas anormalidades se observó en el gemelo
sin la enfermedad. En nuestros estudios el gemelo con partículas virales en las neuronas tenía criptorquidia lo que
puede ser una expresión de cambios asociados más que una malformación aislada pudiendo ser también el
resultado de una infección viral active [14, 15]. Una disminución de la sustancia gris se ha observado en
numerosos estudios en las llamadas regiones de interés [RDIs] y ha sido correlacionado con trastornos
funcionales. En un estudio en gemelos discordantes con RMN funcional se observó que el gemelo afectado mostró
un detrimento en la concentración de N-acetylaspartato/creatina en el hipocampo anterior comparado con el
gemelo sano. Los autores concluyeron este hallazgo como una evidencia de alteración no genética en el MC con
esquizofrenia [16].
En otros estudios se utilizó la técnica de alta resolución de RMN. Se estudio el cerebro de 15 parejas de gemelos
MC, 14 parejas de gemelos discordantes del mismo sexo y 29 parejas de gemelos saludables apareados por
cigoticidad, sexo, edad y orden en el nacimiento. Los volúmenes del lóbulo frontal corregido con el espacio
intracraneal fue menor [4. 6% y 2. 7% respectivamente] en los gemelos MC discordantes en relación a los gemelos
MC saludables. Independientemente de la cigoticidad, los gemelos discordantes tenían menor volumen total del
cerebro [2%] del para-hipocampo [9%] y del hipocampo [8%] que los gemelos saludables. Además, los pacientes
tenían menor volumen total del cerebro [2. 2%] que su pareja no esquizofrénica, que de hecho tenían cerebros
más pequeños [1%] que los gemelos saludables. Los ventrículos laterales y el tercer ventrículo estaba
incrementado en los dicigóticos discordantes cuando fueron comparados con los gemelos dicigóticos sanos [60. 6%
y 56. 6% respectivamente].
Finalmente dentro de los gemelos discordantes, los ventrículos laterales eran mayores [14. 4%] en los pacientes
comparados con su pareja gemelar no esquizofrénica.

Los autores concluyen que "los volúmenes intracraneales menores en los pacientes MC y su pareja MC sugiere un
riesgo genético incrementado de desarrollar esquizofrenia lo que se relaciona con un temprano reducido
crecimiento del cerebro en la vida del individuo. La reducción adicional del volumen total del cerebro encontrado
en los pacientes sugiere que la manifestación del trastorno se relaciona con procesos neurodegenerativos que
probablemente son más de origen no genético" [17]. Sin embargo en nuestra opinión la posibilidad de que ambos
gemelos hayan sido afectados en grado diferente por un agente agresor común [virus] debería ser tenido en
mente.
Otros estudios han encontrado variaciones en los volúmenes ventriculares y del hipocampo entre parejas de
gemelos MC y relacionan estos hallazgos con la herencia [18]. En nuestra opinión debería considerarse la
posibilidad de que factores medioambientales [virus] ejercieran un mayor impacto en el cerebro de aquellos
gemelos que posteriormente sufren la enfermedad lo que coincidiría con las observaciones de otros autores los
que consideran que los resultados cuantitativos de disminución del volumen y longitud hemisférica en los gemelos
discordantes con esquizofrenia se deben a un fenómeno bilateral, debido al menos en parte por factores
medioambientales [19-21].
La presunta evidencia de una etiología viral requiere de la demostración del virus, del antígeno o del anticuerpo
viral. En trabajos anteriores hemos obtenido resultados que constituyen una evidencia directa en dos de tres de
estos requerimientos, virus y antígeno [22]. Hasta nuestro reciente reporte alguna evidencia que fundamentara el
concepto de interacción virus-célula en la hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia había sido indirecta.

Las partículas virales, a pesar de considerarse los virus entre los principales candidatos de agresores ambientales
en el feto en esta teoría, éstas nunca habían sido demostradas. Este trabajo es la primera evidencia directa que
muestra la presencia de partículas virales o de su antígeno en el sistema nervioso central en fetos de madres
esquizofrénicas en el período crítico del segundo trimestre de embarazo. Aunque eran fetos a gran riesgo de
padecer la enfermedad no podemos demostrar que los fetos estudiados iban a padecer esquizofrenia. En este
sentido compartimos la opinión de un distinguido colega que lleva también muchos años trabajando en este
campo de la investigación: "El principal problema, del cual eres consciente, es conocer si las partículas virales
están etiológicamente relacionadas con el desarrollo de la esquizofrenia. Sin embargo, es un excelente
comienzo" [23]. A nuestro entender debemos tener en cuenta además de estos resultados todos los elementos
aportados por la teoría del neurodesarrollo más todos los datos aportados a favor de la hipótesis viral de la
esquizofrenia. La importancia de estos hallazgos mirados en conjunto puede tener aplicaciones prácticas entre
otros aspectos en la prevención de la enfermedad teniendo en mente su posible relación directa con la etiología y
la fisiopatología de la esquizofrenia. Puede contribuir además en orientar las futuras investigaciones en la
replicación de estos resultados y concentrar los estudios en el período pre-natal en fetos a riesgo de padecer la
enfermedad, si es posible, con la utilización de técnicas de mayor resolución a nivel celular.

Fig. 1. Este hallazgo es una evidencia directa obtenida con una técnica de alto poder de resolución a nivel celular
en un estadio del desarrollo fetal no explorado previamente y teóricamente señalado como vulnerable y
explicativo de los eventos biológicos posteriores en la esquizofrenia relacionada con una agresión de la célula por
factores medioambientales. Una infección viral activa del sistema nervioso central en este estadio del desarrollo
humano se demuestra por la presencia de partículas virales inmaduras [flechas] similares en tamaño a las
observadas en el cerebro de adultos esquizofrénicos [flechas Fig. 2A y 2 B]. Barra 200 nm. Usando técnicas
inmuno-electromicroscópicas se observó la presencia de antígeno del virus HSV1 [Fig. 3] en las partículas [flecha]
en el núcleo de las neuronas del lóbulo temporal izquierdo en esquizofrénicos adultos jóvenes fallecidos y en
neuronas de embriones de pollo inoculados con líquido céfalo-raquídeo de pacientes esquizofrénicos [Fig. 3A].
Partículas virales maduras se observaron en ambas experiencias marcadas con anticuerpo anti HSV1 conjugado a
peroxidasa. La reactivación y expresión de la forma latente del HSV1 en medios de cultivo es una característica de
este virus. En la figura 3B se observa un núcleo de neurona del feto de madre hebefrénica con partículas
marcadas con anticuerpo anti-herpes unido a peroxidasa. Un análisis digital en los puntos de reacción antígenoanticuerpo muestra un núcleo central y varias capas externas características de los virus esféricos.

Fig. 2A

Fig. 2b

Fig. 3

Fig. 3A. Recuadro: tamaño de la partícula 150 nm

Fig. 3B Fig. 3B

Análisis digital que muestra los componentes de las partículas

Bibliografía
1. Stabenau JR, Pollin W. Hereditary and environment in schizophrenia, revisited. The contribution of twin and
high-risk studies. J Nerv Ment Dis 1993; 181: 209-7.
2. Gourion D, Gourevitch R, Leprovost JB, Olie H loo JP, Krebs MO. Neurodevelopmental hypothesis in
schizophrenia. Encephale. 2004; 30: 109-18.
3. Bracha HS, Torrey EF, Gottesman II, Bigelow LB, Cunniff C. Second-trimester markers of fetal size in
schizophrenia: a study of monozygotic twins. Am J Psychiatry 1992; 149: 1355-61.
4. Davis JO, Bracha HS. Prenatal growth markers in schizophrenia: a monozygotic co-twin control study. Am J
Psychiatry 1996; 153: 1166-72.
5. Clouston, T. S. , 1891. The Neuroses of Development. Oliver and Boyd, Edinburgh.
6. Galton F. The history of twins, as a criterion of the relative powers of nature and nurture. J Anthropol Inst
1875; 12: 566-576.
7. Gilmore JH, Perkins DO, Kliewer MA, Hage ML, Silva SG, Chescheir NC, Hertzberg BS, Sears CA. Fetal brain
development of twins assessed in utero by ultrasound: implications for schizophrenia. Schizophr Res 1996; 19:
141-9.
8. Davis JO, Phelps JA, Bracha HS. Prenatal development of monozygotic twins and concordance for
schizophrenia. Schizophr Bull 1995; 21: 357-66.
9. Mesa-Castillo S. An ultrastructural study of the temporal lobe and peripheral blood in schizophrenic patients.

Rev Neurol 2001; 33: 619-23.
10. Dickerson FB, Boronow JJ, Stallings C, Origoni AE, Ruslanova I, Yolken RH. Association of serum antibodies to
herpes simplex virus 1 with cognitive deficits in individuals with schizophrenia. Arch gen Psychiatry 2003; 60:
466-72.
11. Styner M, Lieberman JA, McClure RK, Weinberger DR, Jones DW, Gerig G. Morphometric analysis of lateral
ventricles in schizophrenia and healthy controls regarding genetic and disease-specific factors. Neuroscience
2005; 102: 4872-77.
12. Hulshoff Pol HE, Brans RG, van Haren NE, Schnack HG, Langen M, Baare WF, van Oel CJ, Kahn RS. Gray and
white matter volume abnormalities in monozygotic and same-gender dizygotic twins discordant for schizophrenia.
Biol Psychiatry 2004; 55: 126-30.
13. Tamagaki Ch, Sedvall GC, Jönsson EG, Okugawa G, Hall H, Pauli S, Agartz I. Altered white matter/gray matter
proportions in the striatum of patients with schizophrenia: a volumetric MRI study. American Journal of Psychiatry
2005; 162: 2315-21.
14. Kolon TF. Cryptorchidism. Availabe at www. emedicine. com/med/topic2707. htm
15. Kunugi H, Urushibara T, Murray RM, Nanko S, Hirose T. Prenatal underdevelopment and schizophrenia: a case
report of monozygotic twins. Psychiatry Clin Neurosci 2003; 57: 271-4.
16. Spaniel F, Hajek T, Tintera J, Harantova P, Dezortova M, Hajek M. Differences in fMRI and MRS in a
monozygotic twin pair discordant for schizophrenia (case report). Acta Psychiatr Scand 2003; 107: 155-8.
17. Baare WF, van Oel CJ, Hulshoff Pol HE, Schnack HG, Durston S, Sitskoorn MM, Kahn RS. Volumes of brain
structures in twins discordant for schizophrenia. Arch gen Psychiatry 2001; 58: 33-40.
18. van Haren NE, Picchioni NM, McDonald C, Marshall N, Davis N, Ribchester T, Hulshoff Pol HE, Sharma T, Sham
P, Kahn RS, Murray R. . A controlled study of brain structure in monozygotic twins concordant and discordant for
schizophrenia. Biol Psychiatry 2004; 56: 454-61.
19. Noga JT, Bartley AJ, Jones DW, Torrey EF, Weinberger DR. Cortical gyral anatomy and gross brain dimensions
in monozygotic twins discordant for schizophrenia. Schizophr Res 1996; 22: 27-40.
20. van Erp TG, Saleh PA, Huttunen M, Lonnqvist J, Kaprio J, Salonen O, Valanne L, Poutanen VP, StandertskjoldNordenstam CG, Cannon TD. Hippocampal volumes in schizophrenic twins. Arch gen Psychiatry 2004; 61: 34653.
21. Cantor-Graae E, McNeil TF, Rickler KC, Sjostrom K, Rawlings R, Higgins ES, Hyde TM. Are neurological
abnormalities in well discordant monozygotic co-twins of schizophrenic subjects the result of perinatal trauma?
Am J Psychiatry 1994; 151: 1194-9.
22.
Mesa-Castillo
S.
The
Human
Brain
www. wpanet. org/education/wpaeln3. html, July 2006.
23. Torrey EF. comunicación personal. Oct. 2006.

&

Schizophrenia

[II].

Available

at



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