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Dada la gran prevalencia y el deterioro de la funcionalidad que genera en el paciente la Depresión Mayor, nos disponemos a hablar sobre la Depresión Mayor y más concretamente sobre la Depresión Mayor Resistente (DMR); las diferentes definiciones de la misma según autores y organizaciones y las distintas alternativas de tratamiento. Además, revisamos los artículos en relación a la Ketamina intravenosa como tratamiento para la DMR, el último estudio de la ketamina intranasal con igual finalidad, los efectos adversos observados (sobre todo psicotomiméticos y disociativos), así como los cambios observados a nivel de las ondas cerebrales y de la conectividad frontoparietal con dicho tratamiento con técnicas como EEG y MEG (magnetoencefalograma). La ketamina es un agente anestésico establecido y sus propiedades antidepresivas rápidas se deben al bloqueo de los receptores NMDA de glutamato. Comentaremos los nuevos estudios que han surgido el último año tanto de combinaciones farmacológicas de S-Ketamina con tranilcipromina en dos pacientes como las nuevas investigaciones en animales y humanos con R-Ketamina, más prometedora.