Psicofarmacología y cáncer.

UN POCO DE HISTORIA. . . .
HISTORIA

UN POCO DE HISTORIA . . .
Brujos , chamanes ( plantas medicinales,
alucinógenos, sedantes)
Uso de sustancias como tabaco, coca, ayahuasca,
yagé, chamico, psilociba
Indios chocoes de Urbá utilizan jaulas rituales
para los agitados
Indios Kogui utilizaban confesion , purificación

UN POCO DE HISTORIA y
CONCEPTOS BASICOS


Enfermos mentales confinados hasta el siglo XVIII
(Pinel y Tuke tratamiento moral para apertura de
instituciones)
farmacocinética (cuantitativa, mide el movimiento
de drogas en el cuerpo ). Estudia concentraciones
, cantidad de fármaco y metabolitos en fluídos y
tejidos , estudia evolución de R al fármaco y
construye modelos )
Farmacodinámica (cualitativa, mecanismo de acción
efecto bioquímico y fisiológico , relación entre
concentración y efecto)

ANTIDEPRESIVOS
IMAO
Descubiertos por azar en los


Principios activos
Imao's Irreversibles :
fenelcina (nardil)
Tranilcipromina
(parnato)
Isocarboxácida
Moclobemida
(manerix)
Selegilina



50
Inhiben una encima llamada
MAO que degrada las
monoaminas
Tienen peligrosos efectos
secundarios
Han sido remodelados con el
tiempo

Mecanismo de acción IMAO



Los originales eran irreversibles , ya que se
unían a la enzima MAO y la destruían
definitivamente
Si no se produce una nueva proteína por el
ADN de la neurona , se perdía la función
totalmente
fenelcina, tranilcipromida, isocarboxácida

Dos formas de MAO (A y B)
La no selectividad de acción de los IMAO's se debe
a que degradan la forma A y la forma B de esta
enzima. De ahí sus efectos secundarios.
La MAO A degrada las 2 monoaminas más
relacionadas con depresión :5-HT , NA (reguladora
de la PA)
La MAO B se asocia a la conversión de protoxinas en
toxinas que causan daños neurodegenerativos


Efectos secundarios y terapéuticos

inhibición de MAO A causa un incremento
peligroso hipertensivo además del efecto
deseable antidepresivo (moclobemida )
inhibición de la MAO B causa un efecto
deseable antiparkinoniano (selegilina)
En estos primeros IMAO's la inhibición no
era selectiva (degradación de ambas formas A
yB)

Dos avances: selectividad
reversibilidad


Producción de inhibidores que si son
selectivos
Producción de inhibidores que si son
reversibles (evitan peligrosos efectos
secundarios hipertensivos asociados a la
IMAO A )
La desventaja es la baja capacidad terapéutica
de los selectivos IMAO B (se necesitan altas
dosis )

Reversibilidad IRMA


El 2º avance : la NA si consigue desplazar de
su sitio al Inhibidor de la MAO A (llamado
ahora IRMA ) , hace posible seguir
degradando NA para que no se acumule
, superando efectos hipertensivos.

PSICOPATOLOGIA ASOCIADA
(IMAO'S)





depresión mayor y otras depresiones
TAG
Desorden de pánico
fobia Social

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
Descubiertos en los 50 /60
junto a antipsicóticos
Su estructura bioquimica
tiene 3 anillos , como la
mayoría de neurolépticos
Al ver que no tenían
propiedades
antipsicóticas casi fueron
descartados

PRINCIPIOS ACTIVOS
clomipramina (anafranil)
amitriptilina (triptizol)
imipramina (tofranil)
nortriptilina (tropargal)
Protriptilina
maprotilina (ludiomil)


Desipramina
Trimipramina
Doxepina(sinequan)
amoxapina (demolox)

MECANISMO DE ACCION

Bloquean bomba de recaptación de 5HT y de
NA y también de la DA (en menor medida )
Bloquean receptores colinérgicos
muscarínicos , los receptores de la H1 , y los
receptores adrenérgicos alfa 1
, inespecíficamente.
Los tricíclicos más específicos pueden
bloquear los receptores 5HT 2 , dejando más
serotonina libre

MECANISMO DE ACCION 2


Actúan mediante modulación alostérica
negativa (ATC se une al receptor del
neurotrasmisor que es especifico impidiendo
que éste ocupe su sitio en el trasportador que
lo llevaría al interior de la neurona
presináptica, quedando libre en el espacio
presináptico y disponible para la sinápsis) ej
autobús.

EFECTOS SECUNDARIOS

Hipertensión ortostática (debido al inevitable
bloqueo de R-adrenérgicos alfa1; aumento de NA)
Sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento y
retención urinaria (explicables por el R-adrenérgico
muscarínico M1)
sedación y aumento de peso (bloqueo de R-H1)
Otros: taquicardia,
fatiga, temblor, vértigo, impotencia)

PSICOPATOLOGÍA ASOCIADA
(ATC)



depresión Mayor
Depresiones con mayor componente
ansiógeno ó mixtas.
Algunos se usan para TOC (anafranil)
Desorden de pánico, insomnio (dosis bajas) y
bulimia.
Dolor crónico , cefaleas, y TEPT

ANTIDEPRESIVOS ISRS
PRINCIPIOS ACTIVOS



fluoxetina (Prozac)
paroxetina (Paxil)
sertralina (Zoloft)
escitalopram (Lexapro)
Duloxetene (Cymbalta)
Fluvoxamina
(Dumirox)
Citalopram (Prisdal)
Amoxepina

ANTIDEPRESIVOS ISRS
MECANISMO DE ACCION



Inhiben selectivamente la recaptación de 5HT hacia
el interior del botón presináptico, bloqueando el
trasportador de 5HT, sin bloquear los R
H1, adrenérgico alfa1, colinergico muscarínico M1
Mayor logro:Inhibición recaptación de NA, extiende
su potencial terapéutico al abanico de sintomatología
ansiosa
Consecución de remisión mantenida, prevención de
recaídas y disminución de recurrencia
Aumento de adherencia por su fácil administración

EFECTOS SECUNDARIOS
Cefaleas, insomnio
Nauseas , diarrea, estreñimiento y anorexia
disfunción sexual (baja libido, anorgasmia,
eyaculación retardada )
Nerviosismo, temblor, myoclonus, bruxismo
Reacciones alérgicas

PSICOPATOLOGIA ASOCIADA
Depresión
Desorden de pánico
TOC, TEPT, fobia Social
síndrome premenstrual,
trastorno dismórfico
Dolor crónico
Bulimia
Trastornos de conducta infantil



depresión posparto
TAG
Control de impulsos
(tricotilomanía
, piromanía , juego
patológico, cleptomanía )
Algunas parafilias

IRND :BUPROPION,
La nueva generación moduladora


Es más un precursor que un fármaco en si mismo , ya que
actúa mediante su metabolito concentrándose en el cerebro
además de bloquear débilmente la recaptación de NA y DA
Parece útil en pacientes que no responden al tratamiento
basado en el aumentar la serotonina
Indicado en depresión, trastorno Bipolar, insomnio,
ansiedad, temblor, deshabituación tabáquica,
descompensación menstrual
Ventajas frente a ISRS: no disfunción sexual, no aumento de
peso
Desventajas: pobre ansiolítico, crisis comiciales,
exhacerbación psicosis

Otros antidepresivos. Futuras lineas de
acción






IRSN (venlafaxina) se investiga si el bloqueo que produce es
más rápido comparado con el de un ISRS ó un IRND, asi
como si es más eficaz realmente que estos último, indicado
también en dolor crónico
ANTAGONISTAS 5HT (trazodona, nefazodona):bloquean
los receptores de 5HT2, y la recaptación de serotonina
débilmente. Excelente hipnótico sin dependencia (trazodona)
aunque origina priapismo, y agitación
litio (estabilizador del ánimo) Dosis entre 0'8 y 1'2 ya que
es muy tóxico , atraviesa la barrera hematoencefálica y es
teratógeno. Más de 1'6 meq/l produce ataxia cerebelosa y la
muerte en más de 2 Indicado en trastorno bipolar

PSICOPATOLOGIA Y CANCER


trastorno adaptativo
Ansiedad
Depresión
síndrome de desmoralización
Trastornos mentales orgánicos: Delirium
Dolor crónico y dolor agudo
Trastornos somatoformes (hipocondría,
miembro fantasma, etc )

Complicación metabólica en cáncer y
psicopatológica


depresión relacionada con hipercortisolismo,
en menor medida con hipercalcemia,
hipoglucemia, hipomagnesemia, hiponatremia
ansiedad relacionada con hipocalcemia,
hipoglucemia
delirio relación con hipocalcemia,
hipoglucemia, y en menor medida con
hipertiroidismo , hipercortisolismo

CANCER Y ANTIDEPRESIVOS
bupropión (200 /300mg)
Carbonato de litio
(600/1200mg)
Citalopram (20mg)
Fenelzina (30/60mg)
fluoxetina (20/40mg)
fluvoxamina (150mg)
Isocarboxácida (20/40mg)










Metilfenidato(30mg)
mirtazapina (30mg)
Nefazodona200/300mg
Nortriptilina(100mg)
Paroxetina(20/40mg)
Sertralina(50/100mg)
Tranilcipromina(20/40
Trazodona(300mg)

Quimioteratias y Delirium



L-Asparignasa
Bleomycin
Carmustina
Cisplatino
Fludarabine
Fluororacilo
Interferon
Interleukina




Isofosfamida
Vinblastina
Vincristina
Procarbacina
Metotrexate
Prednisona
C arabinosida

ANSIOLITICOS Y SEDANTES
HIPNOTICOS
BENZODIACEPINAS

PRINCIPIOS ACTIVOS



Alprazolam
Clonazepam
Diazepam
Clordiacepóxido
Lorazepam
Oxazepam
Prazepam
Clorazepato
Triazolam
Brotizolam












Temazepam
Flurazepam
Midazolam
Quazepam
Flumazenil
Mitrazepam
Lormetazolam
Loprazolam
Clobazam
Flunitrazepam

Mecanismo de acción I


El R GABA A está formado por varias subunidades
(isoformas moleculares ) unidas . Son heterogéneas.

Dos receptores para el GABA: GABA A Y GABA
B , ambos regulan la trasmisión gabaérgica.



El receptor GABA A , está modulado alostéricamente
por otros receptores cercanos (R BZ). Es un complejo
de receptores que inducen al Gaba A para regular la
compuerta del canal de Cl

Mecanismo de acción II
Este complejo incluye sitios muy específicos
diferentes que podrían explicar los distintos
efectos de las BZ :los de sedación hipnótica,
los de reducción de la ansiedad y los de
relajación muscular
Las Isoformas del R Gaba A son heterogéneas y
se encuentran en distintas neuronas cerebrales
, no se sabe si estas diferencias afectan a la
función



Mecanismo de acción III




El GABA B no se modula alostericamente , se
liga a un relajante muscular :el baclofen. (De
mecanismo desconocido , no parece estar
relacionado con la A )
receptores BZ; 5 subtipos :BZ1(de acción
ansiolítica , en el cerebelo); BZ2(de acción
relajante muscular, abundan en la médula
espinal); BZ3(de tipo periférico, abundan en el
riñón , acción dudosa)

Acciones principales . Efectos
secundarios I


El mayor logro: sustituir la sedación por una
verdadera capacidad ansiolítica
Funcionan como anticonvulsivantes
Son relajantes musculares
Algunos funcionan como sedantes hipnóticos
Se producen efectos de
abstinencia/tolerancia/dependencia

Acciones principales y efectos
secundarios II

Tiene efectos sinérgicos con el alcohol:
deterioro psicomotor
deterioro cognitivo: capacidad visoespacial y
de atención sostenida
desinhibición conductual: agresividad,
hostilidad, irritabilidad , rabia; excitación
paroxística

PSICOPATOLOGIA ASOCIADA



TAG
TOC
fobia SOCIAL
TEPT
DESORDEN DE
PÁNICO
AGORAFOBIA



INSOMNIO
CUADROD DE
DELIRIUM
(LOZAZEPAM
, MIDAZOLAM)
OTROS USOS PARA
DOLOR

CANCER Y BENZODIAZEPINAS I
Alprazolam(0. 25/0. 5mg)x3
Clordiazepóxido(10/25)x3
Clonazepam(0. 5)x2
Lorazepam(0. 5/2)x3
Oxazepam(10/15)x1
Temazepam(15/30)x1
Triazolam(0. 125/0. 250)x1ad
Zoldipem(5/10)x1ad

todos
VM C ó I
desde 1. 5
a 50 h

CANCER Y BZ II



Cloracepato cuya dosis inicial es de
(7. 5/15mg)x2 tiene una VM larga de hasta
300h
Diazepam con dosis inicial de (5/10mg)tiene
una VM de hasta 70h
Se elige la BZ minimizando 1º los efectos
secundarios, por la vida media en 2º lugar y
por la vía de administración en último lugar

ANSIEDAD Y CANCER, agentes
causales I


Causas situacionales :Crisis en relación al
diagnóstico o al tratamiento , conflictos con
familia o sanitarios , anticipación a
intervenciones o resultados de pruebas y
miedo a recidivas
Causas en relación al cáncer: escaso control
del dolor, alteración metabólica, tumores
secretores de hormonas , síndromes
paraneoplásicos (efectos remotos del SNC)

ANSIEDAD Y CANCER , agentes
causales II
Relacionadas con el tto :fármacos inductores de
ansiedad (antieméticos
, broncodilatadores); síndromes de abstinencia
(BZ, opiáceos, alcohol); ansiedad
condicionada a los ciclos de QT.
Propias de comorbilidad :Fobias a las agujas,
claustrofobias , TAG previo y TEPT previo
por duelos o tto

ANTIPSICOTICOS, principios activos


Acetofenazina
Carfenazina
Clorpromazina
Clorprotixeno
Clozapina
Haloperidol
Loxapina
MesoridazinaMolindona
Perfenazina


Primozida
Piperacetazina
Proclorperazina
Risperidona(Ant
5ht/da)
Tioridazina
Tiotixeno
Trifluoperazina
Triflupromazina

Mecanismo de acción: Los 4 caminos
para la DA :La vía mesolimbica





Vía dopaminérgica mesolímbica:
Proyecta desde el tronco del encéfalo al
sistema límbico. Su hiperactivación produce
delirios y alucinaciones , mientras que el
bloqueo de los r DA los reduce
Estimulantes , manía , esquizofrenia , depresión
o trastorno cognitivo pueden activar esta vía.

Mecanismo de acción :los 4 caminos
para la DA :la vía negroestriatal


Vía dopaminérgica negroestriatal :
Recorre la sustancia negra hasta el núcleo
estriado. Proyecta hasta los ganglios basales
(parte del sistema extrapiramidal del
SNC). Controla los movimientos
La rígida carencia de movimientos (neurolepsis)
producida por el bloqueo de estos receptores da
origen al nombre de neuroléptico

Mecanismo de acción :los 4 caminos
para la DA :la vía mesocortical
Se extiende desde el mesencéfalo hasta llegar a
la corteza frontal
Se cree que puede
estar mediando los síntomas positivos y
negativos de las psicosis , lo que sugiere que
su bloqueo sería deseable
Relacionada con funciones cognitivas ,
comportamiento emocional y recompensa

Mecanismo de acción , los 4 caminos
para la DA : la vía tuberoinfundibular

Vía dopaminérgica túberoinfundibular:
Es una ruta hipotálamo-hipófisiaria , controla
la secreción de prolactina ( la hormona que
promueve la secreción de la leche materna)
El bloqueo de receptores de esta ruta produce
galactorrea

ANTIPSICOTICOS: EFECTOS
SECUNDARIOS I
Son muchos, dependen de 3factores:la vía
dopaminérgica interviniente, el receptor
implicado , y el uso de un antipsicótico típico
o atípico
Los neurolépticos típicos como Haloperidol
producen más efectos extrapiramidales , y
cognitivos que los atípicos o de nueva
generación

Antipsicóticos : efectos secundarios II
Taquicardia sinusal , visión
borrosa, boca seca,
estreñimiento
sedación , aumento de
peso
SEP (acatisia distonía
aguda , discinesia tardia
), y cognitivos (R D2)

síndrome Parkinsoniano
(temblor basal ,
bradicinesia, rigidez)
Hiperprolactilemia
(galactorrea,
hipogonadismo
, osteoporosis)
Diabetes , hiperlipemia

Efectos secundarios III; el síndrome
neuroléptico maligno

Sucede horas ó pocos días del tratamiento con
neurolépticos.
Rigidez muscular, distonía, fiebre,
inestabilidad autonómica ( hiper o
hipotensión, taquicardia, sudoración,
omnubilación )
Produce la muerte en el 20% , tras retirar el
neuroléptico, se trata con agonista DA,
dantroleno)

PSICOPATOLOGIA ASOCIADA a
Neurolépticos








Esquizofrenia
trastorno esquizoafectivo
psicosis de Munro
Guilles de la Tourette
CUADROS DE delirio de cualquier etiología
Corea de Hungtinton
Cuadros maniacos ( Risperidona) y trastorno bipolar
(Ziprasidona)

LA clozapina, la nueva generación


Constituye por si sola una familia de fármacos por
sus numerosas acciones
Hay 3 interacciones de la clozapina con R que tienen
los mismos efectos secundarios que los ATC
Hay 6 interacciones de la clozapina con R que se dan
con algunos R DA y con R 5HT, pero se desconoce
que combinación de estas interacciones es
responsable de sus beneficios terapéuticos

LA clozapina , la nueva generación
II



Como es un antipsicótico atípico , es muy eficaz en
pacientes que no responden al tto con neurolépticos
típicos
Produce un peligroso efecto secundario , muy tóxico,
la agranulocitosis , que ataca a la médula ósea , pero
ninguno de los 9 R , está implicado en esta grave
complicación
Otros efectos indeseables menos frecuentes son la
sedación , las convulsiones, e hipotensión

CANCER Y DELIRIO
algunas causas I


Se producen alteraciones perceptivas que pueden
desembocar en ideas delirantes paranoides y en
alucinaciones
En pacientes oncológicos el delirio se produce en
cortos periodos de tiempo (días incluso
horas), fluctúa diariamente y se acentúa en la noche
En pacientes terminales la tasa puede ascender al
75%
Se trata con antipsicóticos como Haloperidol
acompañados de Lorazepam

CANCER Y DELIRIO:
algunas causas II



encefalopatía metabólica debida a insuficiencia de
algún órgano
Síndromes paraneoplásicos, como tumores
producidos por hormonas, o efectos remotos de éstos
Efectos adversos colaterales del tto oncológico, de
fenotiazinas, anticolinérgicos, narcóticos, esteroides
Posibles desequilibrios de electrolisis (Na,
K, Ca, glucosa) o nutricionales (déficit de tiamina
mala nutrición )

CANCER , delirio , Y
NEUROLÉPTICOS


haloperidol (0. 5/5mg cada 2/12h)po, iv, sc, im
Tioridazina(10/75 cada 4/8h)po
Clorpromacina(12. 5/50 cada 4/12h)po, iv, im
Molindona(10/20 cada 4/6)po
Risperidona(0. 5/12 cada 2/12h)po
Metotrimeprazina(12. 5/50 cada 4/12h)po, iv, sc
Olanzapina(2. 5/10 cada 4/12h)po
Quetiapina(25/100 cada 12)po

OPIACEOS:
Una alternativa al dolor en cáncer


En el cerebro hay proteínas precursoras que
forman endorfinas y encefalínas y que median
la neurotransmisión endógena de tipo
opiáceo: proencefalina, prodinorfina,
propiomelanocortina
Son analgésicos naturales , pero se desconoce
el numero de opiáceos y el mecanismo por el
cual alivian el dolor y otros procesos a nivel
central

OPIACEOS :
Una alternativa al dolor en cáncer


Actúan sobre 3 R implicados , el receptor mu, el
receptor delta, y el k.
opiáceos exógenos como morfina y codeína actúan
como agonistas de subtipos de estos receptores
aliviando el dolor :
En dosis bajas producen refuerzo, y euforia
En dosis medias dan euforia intensa, seguida de
somnolencia, apatía , enlentecimiento psicomotor
En dosis altas , deprimen la respiración y llegan a
producir el coma

Conclusion

Quiero destacar el importante papel que tiene la
psicoterapia en cáncer . La terapia
psicofarmacológica ha ido mejorando con el paso de
los años y tiene también un papel importante , pero
no es la panacea . No se trata de competir , sino de
sumar fuerzas , de aportar control a los pacientes y
disminuir el dolor , la depresión , la ansiedad ó
cualquier manifestación de la enfermedad que pueda
ser superable

Fin
" No hay razón para buscar el sufrimiento , pero si éste
llega y trata de meterse en tu vida , no temas, míralo a la
cara y con la frente bien levantada "
( F. Nietzsche )