Puede Aripiprazol normalizar la hiperprolactinemia yatrogena?

PUEDE ARIPIPRAZOL NORMALIZAR LA HIPERPROLACTINEMIA YATROGENA?

Lozano Ortiz R, Pascual garcía A, Marín Lacasa R, Sebastián Pérez F, Santacruz Abion MJ y Freire Santos I

OBJETIVO

Aripiprazol es un antipsicotico atipico (AAP) de segunda generación, con propiedades de agonista dopaminérgico parcial y antidepresivas adicionales, usado en esquizofrenia, trastorno bipolar y depresion1, entre otros. Su mecanismo de acción difiere del de otros AAP ya que en vez de ser antagonista de los receptores dopaminérgicos D2, es un agonista parcial tanto de D2 como de 5-HT1A 2, 3 y, al igual que el resto de AAP, antagonista de 5-HT2A 4, 5. Presenta cinética lineal con una vida media de aproximadamente 75 h, alcanzando el Steady-State en 14 dias. Su Biodisponobilidad es de alrededor del 90%, sufriendo un extenso metabolismo hepático principalmente a través de CYP2D6 y CYP3A46.

Los efectos secundarios asociados al tratamiento con AAP son fármaco-específicos, siendo unos de los mas importantes la hiperprolactinemia y el síndrome metabólico.

La hiperprolactinemia es un efecto adverso asociado al uso de antipsicóticos con consecuencias tanto a corto plazo, alteraciones de la función gonadal y parkinsonismo, como largo plazo, osteopenia-osteoporosis, síndrome metabólico y elevación del riesgo tromboembólico7. Estando relacionado con su capacidad de bloqueo de los receptores D2 en las células lactotrofas de la pituitaria.

La prevalencia de Diabetes Mellitus tipo II (DM II), como componente del síndrome metabólico, en pacientes esquizofrénicos es el doble que en la población general8, habiendo numerosos estudios retrospectivos que la asocian con el uso de ciertos AAP, indicando muchos de ellos que los fármacos asociados a ganancia de peso lo están también con un mayor riesgo de desarrollar DM II 9, 10, 11, 12.

Por lo tanto, la normalización o reducción de la prolactinemia es suficiente para restaurar la función gonadal. La prolactina y las hormonas sexuales estradiol y/o testosterona se normalizan, en aquellos pacientes a los que se ha adicionado aripiprazol a su tratamiento, lo suficiente como para restaurar la función gonadal. Mientras que la alteración de la densidad mineral ósea en los pacientes mayores de 20 años en tratamiento con AAP, a los que han provocado hipogonadismo de duración superior o igual a 1 año, necesitará al menos 2 años de tratamiento adicional con aripiprazol para su normalización.

El objetivo, por tanto, ha sido valorar la disminución de prolactina inducida por aripiprazol cuando forma parte de distintas esquemas terapéuticos, solo o en combinación con otros AAP, con vistas a la importante tarea de minimizar los efectos secundarios derivados de la hiperprolactinemia sin afectar a la eficacia del tratamiento.

MATERIAL Y METODO

Muestra compuesta de 306 pacientes provenientes de las consultas externas de psiquiatría del hospital Real Ntra Sra de Gracia en Zaragoza en tratamiento con distintos esquemas terapéuticos que incluyen antipsicóticos atipicos, solos o en combinación. En 22 pacientes el esquema terapéutico incluyó aripiprazol en dosis de 17. 3±7. 7mg. 61% con diagnostico de esquizofrenia (F. 20), 21% con trastorno Esquizoafectivo (F. 25) y el 13% trastorno Bipolar y 5% otros diagnósticos (según DSM-IV, CIE-10), edad 39. 5±13. 8 años, peso 70. 6±20. 8 Kg y 63% mujeres, en tratamiento crónico durante 5. 1 años de promedio (12. 1-1. 3) , a los que se pesó, talló y realizó analítica semestral de prolactina (prl), cortisol, FT4, colesterol, LDL , HDL y TG. Así como de parámetros bioquímicos y hematológicos de rutina.

Todos los datos se presentan como media±DS.

Finalmente se utilizó el test de Kernel (análisis de densidad de Kernel para función gaussiana) para realizar el análisis poblacional de los datos.

RESULTADOS

IMC 30±5 Kg/m2 , cortisol 18. 3±5. 3 mg/dl, colesterol total 202±40 mg/dl, triglicéridos 150±85 mg/dl, LDL 128±34 mg/dl, indice col/HDL 4. 3±1. 3, prolactina 404±441 μUI/ml, tiroxina libre 1. 2±0. 3 ng/ml

Tratamiento con: antipsicóticos atípicos 84% (clozapina, po, 26% y risperidona, pa, 24%), ISRS 24% (escitalopram 50%), benzodiazepinas 26%, eutimizantes 29% (sales de litio 15% y ac valproico 8%) y antiepilépticos en el 12% de los pacientes.

El porcentaje de pacientes con PRL< Media±2DS del valor poblacional normal fue de 45. 4% en el grupo de aripiprazol y del 1. 3% en el grupo que no incluía aripiprazol.

La odds a favor de que los pacientes del grupo expuesto a aripiprazol (casos) presenten hipoprolactinemia inferior a Media±2DS del valor normal poblacional, fue de 0. 83 en el grupo de pacientes que incluía aripiprazol y de 0. 013 en el de los pacientes no expuestos a aripiprazol (controles), siendo la OR=64, lo que resulta en una probabilidad del 98% (p<0. 001).

DISCUSIÓN

Está bien establecido que el antagonismo de los receptores D2, principalmente, junto al agonismo de los receptores 5-HT1A, conduce a la liberación de prolactina. La dopamina mantiene un papel predominante en la regulación de la secreción de prolactina, mediante un efecto directo sobre las células lactotrofas de la pituitaria anterior. Existe una amplia variedad de moduladores de su secreción que actúan a nivel hipotalámico, bien por desinhibición del tono dopaminérgico, como, p. e. , serotonina que actúa a través de los receptores 5HT, entre los que se encuentra 5HT1A, o bien reforzándolo.

Los AAP asociados a hiperprolactinemia sostenida, como risperidona, paliperidona o amisulpride, poseen una alta afinidad por el receptor D2, exhibiendo una lenta disociación una vez unidos al mismo. La hiperprolactinemia resultante tiene consecuencias clínicas de carácter agudo y crónico, constituyendo una opción para su manejo, el cambio de antipsicótico a aripiprazol o la combinación de este con el causante de la hiperprolactinemia.

Por otra parte, los receptores 5-HT1A, los más ampliamente extendidos de todos los receptores 5-HT, se presentan en el SNC como autoreceptores somatodendríticos presinápticos o como receptores postsinápticos en el hipocampo13. La estimulación de los autoreceptores 5-HT1A inhibe la liberación de serotonina en las terminaciones nerviosas y, por esta razón, los agonistas de 5-HT1A como aripiprazol tienden a ejercer un modo de acción bifásico; a bajas dosis, disminuyen la liberación de serotonina actuando sobre receptores presinápticos y, por tanto, disminuyendo su actividad estimulatoria sobre los receptores postsinápticos 5-HT1A, para más adelante, a dosis moderadas-altas, seguir disminuyendo la liberación de serotonina, actuando sobre receptores presinápticos, pero aumentando la actividad sobre los receptores postsinápticos 5-HT1A por estimulación directa de aripiprazol sobre el receptor postsináptico reemplazando a la serotonina. Por tanto, con dosis moderadas-altas de aripiprazol, la activación del receptor postsináptico 5-HT1A facilita la liberación de dopamina en el cortex prefrontal medio, striatum, e hipocampo, pudiendo ser útil, tanto para la disminución de la prolactinemia como para la mejoría de los síntomas de la esquizofrenia y enfermedad de Parkinson14, 15.

El aripiprazol también facilitaría su eficacia clinica14, 16, 17 como antipsicotico debido a los efectos ansiolíticos y antidepresivos que produce al ser agonista del receptor 5-HT1A postsinaptico17, 18; ya que a dosis suficientemente altas aripiprazol substituiría a serotonina en la activación directa de los receptores postsinápticos 5-HT1A.

Aripiprazol sería, por tanto, de acuerdo con nuestros resultados el componente idóneo para el tratamiento combinado con aquellos otros antipsicóticos que causan hiperprolactinemia, como risperidona, disminuyéndola y aliviando o eliminando los efectos adversos derivados de la hiperprolactinemia crónica. A dosis suficientemente elevadas, disminuye la prolactina, manteniendo los efectos estimulantes de serotonina y, consecuentemente, aliviando los síntomas negativos como el aislamiento social, causando menos efectos adversos extrapiramidales y, debido a los efectos ansiolíticos y antidepresivos que produce después de la activación del receptor 5-HT1A postsinaptico17, 18, aumentando y facilitando su eficacia clinica14, 16, 17.

CONCLUSION

Aripiprazol, al disminuir la prolactinemia en más del 90% de los pacientes, es útil solo o en combinación con otros antipsicóticos atípicos para evitar el riesgo tromboembólico e hipogonadismo, a largo plazo, y parkinsonismo y alteraciones de la función gonadal, a corto plazo.

Aripiprazol, por sus efectos agonistas sobre el receptor 5-HT1A postsináptico, constituye una buena alternativa al uso de ISRS y BZD en el tratamiento de ansiedad y síntomas negativos que acompañan esquizofrenia y depresión.

REFERENCIAS

1. Abilify. The American Society of Health-System Pharmacists. Retrieved 3 April 2011.

2. Lawler CP et al. Interactions of the novel antipsychotic aripiprazole (OPC-14597) with dopamine and serotonin receptor subtypes. neuropsychopharmacology. 1999; 20 (6): 612–27.

3. Burstein ES, Ma J, Wong S, Gao Y, Pham E, Knapp AE, Nash NR, Olsson R, Davis RE, Hacksell U, Weiner DM, Brann MR. Intrinsic Efficacy of Antipsychotics at Human D2, D3, and D4 Dopamine Receptors: Identification of the Clozapine Metabolite N-Desmethylclozapine as a D2/D3 Partial Agonist. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 315 (3): 1278–87.

4. Jordan, S et al. The antipsychotic aripiprazole is a potent, partial agonist at the human 5-HT1A receptor. Eur J Pharmacol. 2002; 441 (3): 137–140.

5. Shapiro, DA et al. Aripiprazole, A Novel Atypical Antipsychotic Drug with a Unique and Robust Pharmacology. neuropsychopharmacology. 2003; 28 (8): 1400–1411.

6. Abilify (Aripiprazole) - Clinical Pharmacology". DrugLib. com. 14 February 2007. Retrieved 8 December 2008.

7 Lozano R and Marin R. Plasma prolactin and bone mineral density in patients on long-term risperidone Therapeutic Advances in psychopharmacology 2045125312464996, first published on October 26, 2012 as doi:10. 1177/2045125312464996.

8. Dixon L, Weiden P, Delahanty J. Prevalence and correlates of diabetes in national schizophrenia samples. Schizophr Bull. 2000; 26:903–912.

9. . Haupt DW. Differential metabolic effects of antipsychotic treatments. Eur Psychopharmacol. 2006; 16(Suppl. 3):149–155.

10. Guo JJ, Keck PE Jr, Corey-Lisle PK. Risk of diabetes mellitus associated with atypical antipsychotic use among patients with bipolar disorder: a retrospective, population-based, case-control study. J Clin Psychiatry. 2006; 67:1055–1061.

11. Rubio G, Gomez-de-la-Camara A, Ledesma F. Therapy with antipsychotic drugs as a risk factor for diabetes in schizophrenia: a case-control study. Med Clin. 2006; 126:441–444.

12. Fuller MA, Shermock KM, Secic M. Comparative study of the development of diabetes mellitus in patients taking risperidone and olanzapine. Pharmacotherapy. 2003; 23:1037–1043.

13. Glennon RA, Dukat M, Westkaemper RB . Serotonin Receptor Subtypes and Ligands. American College of Neurophyscopharmacology. Archived from the original on 21 April 2008.

14. Li Z, Ichikawa J, Dai J, Meltzer HY. Aripiprazole, a novel antipsychotic drug, preferentially increases dopamine release in the prefrontal cortex and hippocampus in rat brain. Eur J Pharmacol. 2004; 498 (1–3): 75–83.

15. Bantick RA, De Vries MH, Grasby PM. The effect of a 5-HT1A receptor agonist on striatal dopamine release. Synapse. 2005; 57 (2): 67–75.

16. Rollema H, Lu Y, Schmidt AW, Sprouse JS, Zorn SH. 5-HT(1A) receptor activation contributes to ziprasidone-induced dopamine release in the rat prefrontal cortex. Biol Psychiatry. 2000; 48 (3): 229–237.

17. Rollema H, Lu Y, Schmidt AW, Zorn SH. Clozapine increases dopamine release in prefrontal cortex by 5-HT1A receptor activation. Eur J Pharmacol. 1997; 338 (2): R3–5.

18. Yoshino T, Nisijima K, Katoh S, Yui K, Nakamura M. Tandospirone potentiates the fluoxetine-induced increases in extracellular dopamine via 5-HT(1A) receptors in the rat medial frontal cortex. Neurochemistry International. 2002; 40 (4): 355–60.

19. Chojnacka-Wójcik E, Tatarczyńska E, Gołembiowska K, Przegaliński E. Involvement of 5-HT1A receptors in the antidepressant-like activity of gepirone in the forced swimming test in rats. Neuropharmacology . 1991; 30 (7): 711–7.

IMPORTANTE: Algunos textos de esta ficha pueden haber sido generados partir de PDf original, puede sufrir variaciones de maquetación/interlineado, y omitir imágenes/tablas.