Uso de quetiapina y valproato de sodio en dos pacientes bipolares tipo I y IV. Seguimiento a dos años: Reporte de caso.

Uso de quetiapina y valproato de sodio en dos pacientes bipolares tipo I y IV.
Seguimiento a dos años: Reporte de caso.
FUENTE: PSIQUIATRIA.COM. 2009; 13(1)

Teraiza Mesa Rodríguez*.
* Medico cirujano especialista en psiquiatría. Especialista I del Ministerio para el poder popular de la salud. Unidad de Higiene Mental Dr.
Juan Tescaritt Chávez Acarigua estado Portuguesa Venezuela. Miembro Titular del Colegio Venezolano de Neuropsicofarmacología. Miembro
Titular de la Sociedad Venezolana de Psiquiatría.

Recibido el 12/10/2008
PALABRAS CLAVE: Bipolar, Ciclaje rápido, Maníaco depresivo, Quetiapina, Valproato de sodio.
KEYWORDS: Bipolar, Rapid cycling, Manic depressive, Quetiapine, Sodium valproate.)

Resumen
Los pacientes con trastorno bipolar presentan a lo largo de su enfermedad múltiples recaídas y fluctuaciones
frecuentes, aunque el litio es el principal fármaco usado en el mantenimiento, algunos pacientes no responden de
forma adecuada al mismo, por lo que se hace necesario la utilización de otros fármacos para mantener la eutimia.
En el presente articulo se reporta dos pacientes con trastorno bipolar tipo I y IV tratados con quetiapina mas
valproato de sodio a dos años de tratamiento continuo.
Abstract
Patients with bipolar disorder presented along multiple relapses of their illness and frequent fluctuations, but the
lithium is the main drug used in the maintenance, some patients do not respond adequately, to it so it becomes
necessary to use other drugs to keep the eutimia. In this article reported two patients with bipolar disorder type I
and IV treated with quetiapine plus sodium valproate to two years of continuous treatment.

Objetivo
Aunque la farmacoterapia del trastorno bipolar marca claramente los parámetros y pasos a seguir en esta
enfermedad. en algunos pacientes resulta insuficiente para el control a largo plazo de los síntomas tal es el caso
de la denominada "bipolaridad intratable". Actualmente se ha considerado el uso de antipsicóticos atípicos para el
manejo de la manía y la depresión. El objetivo de este articulo es el de reportar la experiencia clínica con la
combinación de quetiapina y valproato de sodio en dos pacientes bipolares tipo I y IV respectivamente.

Método
Se realizo una búsqueda extensiva en Medline, Pubmed y Doyma utilizando combinaciones de las palabras claves:
bipolar, ciclaje rápido, "maníaco depresivo", quetiapina y valproato de sodio.
Se obtuvo el consentimiento informado de ambos pacientes para la publicación de este articulo cuando se
encontraban en estado eutimico de su enfermedad. Se inicio la farmacoterapia con las siguientes dosis: primer
paciente: quetiapina 600 mg/día, valproato de sodio 1500 mg/día. El segundo caso las dosis fueron: quetiapina
600 mg/día, valproato de sodio 1000 mg/día. Se le realizo un seguimiento continuo durante dos años en el primer
caso y dos años y medio en el segundo, con las siguientes escala YRMS, CARS-M y Hamilton para depresión.

Resultado
Ambos pacientes se mantuvieron eutimicos sin recaídas, ni aparición de swich maníaco. Se observo mejoría en las
capacidades neurocognoscitivas y se logra la reinserción social, familiar y laborar en ambos pacientes. En general
la quetiapina y el valproato de sodio fueron bien tolerados y no se evidenciaron efectos colaterales durante el
tratamiento.
Conclusión:

La quetiapina en combinación con el acido valproico resulto una buena opción terapéutica en el manejo de
pacientes con manía, ciclado rápido, depresión tardía con temperamento hipertímico y resistente a la terapéutica
convencional. Se requiere de mayores investigaciones sobre la combinación de ambos para el mantenimiento de
la eutimia a largo plazo.

Introducción
El trastorno bipolar es una entidad clínica frecuente, con una alta taza de heredabilidad, que se caracteriza por un
curso clínico variable y un gran polimorfismo. Los pacientes suelen presentar episodios maníacos, hipomaníacos,
depresivos o mixtos, con períodos de remisión parcial o completa (1).
En los últimos años la investigación en el trastorno bipolar se ha centrado en el diagnóstico, la gravedad de la
enfermedad y la necesidad de alcanzar una remisión completa duradera con el mínimo coste en cuanto a efectos
secundarios.
La historia natural de la enfermedad se caracteriza, en la mayoría de los casos, por la presentación de un primer
episodio afectivo que remite espontáneamente, permaneciendo el paciente asintomático. En la evolución natural
de la enfermedad suelen presentarse episodios de mayor intensidad, duración y acortamiento del periodo
intercrisis. Se ha calculado que en promedio, un paciente presentará 10 episodios afectivos a lo largo de su vida.
Se debe señalar la gran variabilidad en el curso evolutivo es la característica primordial de la entidad (2-3).
El TB produce una marcada morbilidad (ruptura familiar, desempleo, caída en su estatus económico) y
mortalidad, de un 25 a un 50% de los pacientes bipolares intentan suicidarse en algún momento de sus vidas (4)
El suicidio es más frecuente en hombres depresivos, siendo agravantes la comorbilidad con trastornos de
ansiedad, el consumo de sustancias, y la presencia de estados disfóricos.
En el presente articulo se detalla dos casos de pacientes con Trastorno Bipolar tipo I y tipo IV y su manejo
farmacológico con valproato de sodio y quetiapina, a lo largo de dos años consecutivos.

Consideraciones psicofarmacológicas
A pesar de la terapia de mantenimiento, los pacientes con trastorno bipolar experimentan fluctuaciones frecuentes
y múltiples recaídas. Hay estudios que indican que el riesgo de recidiva es de hasta un 44% en un año(5) y del
88,7% a lo largo de 4-5 años (6-7). Se dispone de un numero limitado de agentes para el tratamiento. El litio ha
sido la principal terapia de mantenimiento en el curso de 30 años.
Los objetivos generales de la terapéutica en el trastorno bipolar son: disminuir las crisis, prevenir las recurrencias
y mejorar el funcionamiento global de la enfermedad(8-9). El uso de carbonato de litio en el paciente bipolar ha
sido ampliamente reportado y estudiado siendo este un excelente estabilizador del estado de animo, al igual que
los anticomiciales tipo valproato de sodio (VS), carbamazepina, lamotrigina(10). Recientemente se ha empleado
el uso de antipsicóticos atípicos sobretodo en el paciente bipolar resistente a los tratamientos convencionales, con
cronicidad y crisis psicóticas (11).
El objetivo que se ha planteados con estas drogas es la de obtener un agentes libres de riesgo extrapiramidales
tardíos y que sean eficaces tanto para la manía psicótica, la depresión psicótica, los estados mixtos y los
desórdenes bipolares psicóticos refractarios (12).
El uso de psicofármacos es primordial para el manejo del paciente bipolar, sin embargo las pautas propuestas
para su manejo en la actualidad, resultan insuficientes cuando se nos presenta en la practica clínica diaria
pacientes con cuadros mixtos, depresión con hipertímia, ciclado rápido, ciclaje circular, un largo historial
farmacológico con falta de respuesta a la medicación, periodo intercrísis sintomático y franco deterioro
interpersonal y social.
Valproato de Sodio:
El VS ha demostrado tener una eficacia similar al litio en el tratamiento del episodio maníaco agudo pero con un
espectro clínico más amplio que incluye cicladores rápidos y mixtos; una menor tasa de discontinuación, un
comienzo más rápido de su acción (1 a 4 días) y un perfil más benigno de efectos adversos(13). Por otra parte se
ha determinado que para alcanzar la concentración umbral de 50 mg/ml se puede utilizar una dosis de carga de
20 mg/Kg/peso. Esta dosis permite alcanzar la concentración umbral en 24 hs. con un rápido inicio terapéutico,
comparables a los del haloperidol pero con un perfil más benigno de efectos secundarios. Su efecto farmacológico
puede potenciarse combinándolo con litio, neurolépticos típicos y atípicos, benzodiazepinas y carbamazepina (1415).
Calabrese y Delucchi (1990) condujo un estudio abierto en 55 bipolares cicladores rápidos. Concluyendo que el VS
es eficaz como antidepresivo en 47% de los casos. Davis et al. (1996) realizaron un estudio abierto de 8 semanas
con valproato (cuyos niveles en suero oscilaban entre 50-125mg/ml) en 33 pacientes con depresión unipolar
reportando un 66% de respuesta satisfactoria(16).
Indicaciones similares fueron establecidas en el First International Exchange on Bipolar Disorder en el año 2000,
donde recomiendan tratamiento combinado con estabilizadores del humor, antipsicóticos, hormona tiroideas y

nimodipina, como coadyuvantes en el tratamiento de estos pacientes.
El papel que juega el VS en el trastorno bipolar se debe en primer lugar a la acción de aumentar el periodo
refractario, reduciendo la frecuencia de los potenciales de acción al reducir la habilidad de los canales de sodio
para recuperarse de la inactivación. Se sabe que el GABA es un neurotransmisor inhibitorio que híperpolariza la
célula e inhibe la generación de impulso posteriores, mejorando la trasmisión de la serotonina y la norepinefrina.
En los receptores GABA el VS aumenta la actividad por aumento de la liberación del GABA, disminuye el recambio,
aumenta la densidad del receptor GABA e inhibe su catabolismo. Aun no se encuentran datos disponibles sobre el
mecanismo de acción del VS en el trastorno bipolar, sin embargo las múltiples evidencias clínicas reportadas en la
literatura lo ubican como un medicamento seguro y de primera línea en el manejo del trastorno bipolar(17-18-1920).

Quetipapina:
Vieta E., Suppes T., Eggns I., Persson I., Paulsson B., Brecher M., en un estudio en el cual examinaron la eficacia
y la seguridad de la quetiapina en combinación con litio o VS en comparación con el placebo con litio o VS en la
prevención de eventos recurrentes del estado de ánimo en los pacientes bipolares tipo I. Los autores encontraron
que esta en combinación con litio o VS aumentó significativamente el tiempo hasta la recurrencia de cualquier
cambio en el estado de animo en comparación con placebo más litio o VS. Concluyendo que el mantenimiento del
tratamiento con quetiapina en combinación con litio o VS aumenta significativamente el tiempo hasta la
recurrencia de cualquier evento (manía, depresión o mixtos). El tratamiento con quetiapina en dichos pacientes
fue bien tolerado(21).
Tambien Yatham L.N., Paulsson B., Mullen J., Vagero A.M., reportaron que la quetiapina en combinación con litio o
VS para el tratamiento de la manía, es bien tolerada y tiene una eficacia superior al litio o VS en el tratamiento de
la manía bipolar (22).
Con respecto al uso de quetiapina como monoterapia para el tratamiento de episodios depresivos mayores en
pacientes con trastorno bipolar I fue reportado por Weisler R.H., Calabrese JR, Thase ME, Arvekvist R, Stening G,
Paulsson B, Suppes T. quienes señalan que la quetiapina como monoterapia (300 y 600 mg / día) es más eficaz
que el placebo y en general bien tolerada para el tratamiento de episodios depresivos en pacientes con trastorno
bipolar I(23).
Altamura AC, Mundo E, Dellosso B, Tacchini G, Buoli M, Calabrese JR, compararon la eficacia de quetiapina y
estabilizadores del estado de animo, como monoterapia y combinados, en el tratamiento a largo plazo del
trastorno bipolar. Concluyendo que el uso combinado de quetiapina más litio o valproato de sodio es eficaz en el
mantenimiento general de la eutimia. Además señalaron que la quetiapina en monoterapia es igual al litio como
monoterapia en la prevención de la recurrencia de episodios depresivos mayores(24-25-26-27).
Los efectos antimaníacos y antidepresivos de la quetiapina se explica por su antagonismo sobre los receptores 5HT 1A, 5-HT 2A y dopaminérgicos D1 y D2 (27-28).
A continuación se describe el uso de Quetiapina mas Valproato de sodio en dos pacientes severos con el
diagnostico de Trastorno Bipolar Tipo I y IV respectivamente.

Descripción del cuadro
Primer paciente:
Se trata de una paciente femenina de 52 años quien cursa con el diagnostico de Trastorno Bipolar I desde los 19
años de edad con un historial clínico caracterizado por múltiples hospitalizaciones y recaídas. Los periodos
eutimicos se hicieron progresivamente mas corto. Las crisis se caracterizaban por síntomas psicóticos, manía
mixta, disforia, excitación psicomotríz, los cuales en sus dos ultimas hospitalizaciones evolucionaron a un clásico
furor maniaco, sin recuperación interepisódica por refractariedad al tratamiento. Los periodos depresivos eran de
leve intensidad caracterizados por hipersomnia, hipoabulia, hiporexia, disminución de su actividad sexual, quejas
somáticas y ciclaje rápido a manía con el uso de antidepresivos. Al ingresar a la Unidad de Higiene Mental se
encontraba en un furor maniaco por lo que amerito medicación por vía intramuscular con haloperidol 30 mg/día,
levomepromazina 300 mg/día, VS 2500 mg/día, carbamazepina 1200 mg/día Lorazepam 7,5 mg/día (dosis
optimas con las cuales se observo mejoría clínica) se controla el furor maniaco y la agitación psicomotríz en un
lapso de 5 días, momento en que se toma la decisión de retirar la dedicación por vía intramuscular he iniciar el
uso de quetiapina con titulaciones rápidas diaria llegando a una dosis de 600 mg/día en la primera semana, se
continua con la misma dosis del VS, y se inicia la suspensión del haloperidol, la levomepromazina, carbamazepina
y el lorazepam, de manera paulatina en un periodo de 14 días. Su examen físico reporta los siguientes datos: TA:
130/80 mmhg, FC: 82 pxm, FR: 40 pxm peso: 139 Kg, el examen físico se encuentra dentro de los limites
normales. Examen funcional sin alteraciones, Paraclinicos: Hematológica completa dentro de limites normales,
triglicéridos, colesterol y perfil lipídico (reporto una discreta dislipidemia a expensa de las LDH colesterol),
funcionalismo hepático, renal, curva de tolerancia a la glucosa, insulina basal, funcionalismo tiroideo, estrógeno,

progesterona, prolactina se encontraban dentro del rango esperable para su edad y sexo. EKG: sin alteraciones,
EEG: anormal lento por no desarrollar un adecuado ritmo de base. RMN: revelo solo una pequeña calcificación a
nivel de los plexos coroideos, sin compromiso de las estructuras subyacentes. En el momento del ingreso presenta
un Hamilton-D: 35 puntos, YMRS: 30 puntos CARS-M: 69 puntos.
El esquema de mantenimiento en esta paciente es el siguiente: Quetiapina 600 mg/día mas VS 1500 mg/día (el
cual se redujo a la dosis minima optima al segundo mes de su ingreso). La remisión del cuadro clínico es total a
los 2 meses de tratamiento. Los valores para clínicos y niveles de VS se encuentra en los limites normales.
Examen oftalmológico acorde a su edad. La paciente se ha mantenido compensada y eutimica en el trascurso de
los dos años de seguimiento. Sus capacidades neurocognoscitivas ha ido mejorando y actualmente se encuentra
integrada a su grupo familiar, social y laboral.
Segundo caso:
Paciente masculino de 44 años de edad quien cursa con el diagnostico de trastorno bipolar tipo IV tratado con
carbonato de litio a una dosis de mantenimiento de 1200 mg/día mas hormona tiroidea, consulta por presentar un
cuadro de depresión mayor con sintomatología hipertímica de 3 semanas de evolución con una escala de Hamilton
de 50 puntos CARS-M 11 puntos YRMS 15 puntos. Según la historia clínica que se recoge en la primera entrevista,
el paciente presentaba crisis anuales las cuales requerían hospitalización debido a su alta agresividad,
impulsividad, e intentos de suicidio, sin recuperación interepisódica durante los dos últimos años. Tiene el
antecedente de ciclado rápido a manía con el uso de antidepresivos. Los exámenes paraclínicos reportan unos
niveles de creatinina por encima de los valores normales, una urea elevada, y un clearase de creatinina
francamente patológico (motivo por el cual se decide la suspensión del carbonato de litio). Curva de tolerancia a
la glucosa elevada. La hormona tiroidea se encuentra en los valores normales y su litemia era de 1.8 ng/dlrs. En
vista de lo anterior se inicia tratamiento con quetiapina a una dosis de 600 mg/día con titulaciones progresivas
diarias, VS 1000 mg/día, hipoglicemiante oral. EKG: sin alteraciones, EEG: Anormal lento por no desarrollar un
adecuado ritmo de base. La valoración por nefrología señala una insuficiencia renal crónica por nefropatía
diabética. Se retira el carbonato de litio y se mantiene el estrato tiroideo.
El paciente evoluciona satisfactoriamente en un lapso de 3 semanas, logrando la remisión total a los dos meses de
tratamiento continuo. Permanece eutimico durante los dos años y medio de seguimiento. Se logra la estabilidad
en sus relaciones interfamiliares, social y productiva. Actualmente se encuentra laborando. Su tratamiento de
mantenimiento es el siguiente: quetiapina 600 mg/día, VS 1000 mg/día. Los exámenes para clínicos incluyendo
niveles de VS y la valoración oftalmológica se mantiene en los rangos esperados.

Discusión
La combinación de quetiapina mas VS resulto ser eficaz en el manejo de ambos pacientes con una sustancial
reducción de los ítems de las escala de CARS-M, YRMS y Hamilton de depresión. En general ambos fueron bien
tolerados y no se evidenciaron efectos secundarios durante el seguimiento. Los logros obtenidos coinciden con los
estudios reportados hasta la actualidad. Se redujo en forma significativa la recurrencia de eventos en el estado de
animo, controlándole a largo plazo la aparición de manía y/o depresión, por otra parte no se vio asociado el uso
de quetiapina con la aparición de swich maníaco. Se logra la reinserción social, familiar y laborar en ambos
pacientes.

Conclusión
La quetiapina en combinación con el VS resulta una opción terapéutica en el manejo de pacientes con manía,
ciclado rápido, depresión tardía con temperamento hipertímico y resistente a la terapéutica convencional. Se
requiere de mayores investigaciones sobre la combinación de quertiapina y VS para el mantenimiento de la
eutimia a largo plazo en el paciente bipolar resistente a la terapia farmacológica convencional y los de difícil
manejo.

Bibliografía
1.- Jorges Telles Vargas Nuevos aspectos clínicos del trastorno afectivo bipolar tipo I Avances en psiquiatría
Biológica Vol. 6 2005
2.- Shastry B.S. Bipolar disorder: an update. Neurochem Int 2005; 46(4): 273-9.
3.- Esteban Toro Martínez Tratamiento psiquiátrico del trastorno bipolar. Alcmeon Año XI, vol. 9, Nº1, julio de
2000
4.- Bottlender R, Pager M, Strauss A, Moller HJ.Suicidality in bipolar compared to unipolar depressed inpatients.
Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2000; 250(5): 257-61.
5.- Cory W, Keller M, Edicott J, Andreasen N, Clayton P, Hirschfeld R: BipolarbII illness; course and out come over

a five-year period. Psychol Med 1989: 19:129-141.
6.- Tohen M, Waternaux CM, Tsuang MT: Outcome in mania: a 4-year prospective Foyo-up of 75 patients utilizing
survival analysis. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 1106-1111.
7.- Tohen M, Zarate CA Jr, Hennen J. Khalsa H-MK, Strakowski SM, Gebre-Medhin P, Salvatore P, Balñldessarini
RJ: The McLean-Harvard First-Episode Mania Study: prediction of recovery and first recurrence, Am J Psychiatry
2003; 160:2099-2107.
8.- Evans, D. (1999). Compiance and safety: issues integral to successful bipolar therapy. Controversies and
treatment strategies in bipolar disorders. APA Symposium. American Psychiatric Association Meeting.
9. American Psychiatric Association: Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder
(revision). Am J Psychiatry 2002; 159:1­50
10. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Zarate CA Jr, Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Kupfer DJ, Baker RW,
Risser RC, Keeter EL, Feldman PD, Tollefson GD, Breier A: Efficacy of olanzapine in combination with valproate or
lithium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy. Arch
Gen Psychiatry 2002; 59:62­69
11. Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH, Cutler AJ, McCoy R, Wilson E,
Mullen J: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II
depression. Am J Psychiatry 2005; 162:1351­1360
12. Zarate CA, Jr., Tohen M: Double-blind comparison of the continued use of antipsychotic treatment versus its
discontinuation in remitted manic patients. Am J Psychiatry 2004; 161:169­171
13. Bowden CI, Brugger AM, Swann AC, et al. Efficacy of divalproex vs. lilium and placebo in the treatment of
mania. JAMA 1994; 271:918-24.
14. Pope HG Jr, McElroy SI, Keck PE Jr, et al. Valproate in the treatment of acute mania: a placebo-controlled
study. Arch Gen Psychiatry 1991;48:62-8.
15. Robert Lynn Horne, MD, and Cedric Cunanan, BS. Safety and efficacy of switching psychiatric patients from a
delayed-release to an extended release formulación of divalproatoex pódium. J. Clin Psychopharmacol
2003;23:176-181.
16. Calabrese, J., Delucchi, G. (1990). Spectrum of efficacy of valproate in 55 patients with rapid-clycling bipolar
disorder. Am J Psychiatry 147:431-434.
17. Prosser J. Hughes CW, Sheikha S. et al. Plasma GABA in children and adolescents with mood, behavioral, and
comorbid mood and behavioral disorders: a preliminary study. J. Child Adolesc psychopharmacol 1997; 7:181-99.
18. Gener RH, Fairbanks L, Anderson GM et al, CSF neurochemistry in depreces, manic, and schizophrenic
patients compared with that of controls. Am J. Psychiatry 1984;141:1533-40.
19. Petty F. Kramer GL, Dunnan D. Rush AJ. Plasma GABA in mood disorders. Psychopharm Bull 1990;26:157-61.
20. Norman Sussman Anticonvulsivantes en psiquiatria. The Royal Society of Medicine Press vol 64:21-34.
21. Vieta E, Suppes T, Eggens I, Persson I, Paulsson B, Brecher M. Efficacy and safety of quetiapine in
combination with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder. Psychopharmacol Bull
2008; 41: 2: 7-8
22. Yatham LN, Paulsson B, Mullerr J, Vageron AM. Quetiapine versus placebo in combination with lithium or
divalproex for the treatment of bipolar mania. Journal: J Clin Psychopharmacol 2004;24(6):599-606
23. Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH, Cutler AJ, McCoy R, Wilson E,
Mullen J: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II
depression. Am J Psychiatry 2005; 162:1351­1360
24. Weisler RH, Calabrese JR, Thase ME, Arvekvist R, Stening G, Paulsson B, Suppes T. Efficacy of quetiapine
monotherapy for the treatment of depressive episodes in bipolar I disorder: a post hoc analysis of combined
results from 2 double-blind, randomized, placebo-controlled studies. Am J Manag Care 2007 Nov;13(7
Suppl):S178-88.
25. Altamera AC, Mundo E, Dellosso B, Tachini G, Buoli M, Calabrese JR. Quetiapine and classical mood stabilizers
in the long-term treatment of Bipolar Disorder: A 4-year follow-up naturalistic study. Am J Manag Care 2007
Nov;13(7 Suppl):S178-88
26 Yu-Jung Chen, Chin-Bin Yeh, Sy-Ueng Luu, and I-Shin Shiah Quetiapine-Associated Mania J Med Sci 2003;23
(5):291-294
27.Sachs G, Mullen JA, Devine NA. Quetiapine vs Placebo as Adjunct to Mood Stabilizer for the treatment of acute
mania. Stanley Foundation Bipolar Conference, 2002, abs.
28. Kapur S, Remington G. Serotonin-dopamine interacción and its relevance to schizophrenia. Am J Psychiatry
1996;153:466-467.
29. Arvanitis LA, Miller BG. Multiple fixed doses of"Seroquel" quetiapine) in patients with acute exacerbación of
schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial 13 study Group. Biol Psychiatry
1997;42:233-246.