Contenido completo: Texto generado a partir de PDf original o archivos en html procedentes de compilaciones, puede contener errores de maquetación/interlineado, y omitir imágenes/tablas.
REVISTA ELECTRÓNICA DE PSIQUIATRÍA
Vol. 3, No. 1, Marzo 1999
ISSN 1137-3148
Etiopatogenia neuroquímica de la
ludopatía.
J. Saiz, A. Ibáñez
Unidad de Ludopatía. Servicio de Psiquiatría.
Hospital Ramón y Cajal.
Universidad de Alcalá. Madrid. (España).
Correspondencia:
Dr. Jerónimo Saiz Ruiz
E-mail: jsaiz@hrc.insalud.es
ARTÍCULO ESPECIAL
Introdución.
La ludopatía como trastorno en el control de los
impulsos:
hipótesis serotonérgica.
Teoría del arousal y la búsqueda de sensaciones:
hipótesis noradrenérgica.
La ludopatía como conducta adictiva: implicación de la
dopamina.
Otras hipótesis con implicaciones biológicas
etiopatogénicas.
Estudio del componente genético en el juego
patológico.
Introducción.
La
ludopatía fue incluida por primera vez como un trastorno patológico en las
clasificaciones psiquiátricas en 1980, en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los
Trastornos Mentales DSM-III, de la Asociación Psiquiátrica Americana1. A partir de
entonces se han desarrollado diversas líneas de investigación neurobiológica para
estudiar los mecanismos etiopatogénicos del juego patológico. En este sentido destacan:
La línea de investigación desarrollada a partir de las afinidades nosológicas del
juego con otros trastornos en el control de los impulsos, que suponen la
implicación de mecanismos serotonérgicos.
Las teorías que señalan como fundamentales el "arousal" (nivel de activación) y el
rasgo temperamental "búsqueda de sensaciones" (sensation seeking), que
sustentan la hipótesis de una alteración del sistema noradrenérgico.
Las hipótesis que hacen hincapié en la relación de la ludopatía con los trastornos
adictivos, y que señalan la implicación de las vías dopaminérgicas.
Otras hipótesis: la ludopatía como un trastorno del ánimo; la ludopatía como un
trastorno del espectro obsesivo-compulsivo.
Más recientemente, con el desarrollo de las técnicas de la genética molecular, y teniendo
en cuenta la alta frecuencia de antecedentes familiares de ludopatía en los pacientes
diagnosticados de este trastorno, así como algunos hallazgos obtenidos en trastornos
relacionados con el juego patológico, se están llevando a cabo investigaciones para
estudiar el posible componente genético en la etiopatogenia de la ludopatía, que
explicaría a su vez los hallazgos biológicos que sustentan las hipótesis a las que hemos
hecho referencia y de las que nos ocuparemos a continuación.
La ludopatía como trastorno en el control de los impulsos: hipótesis
serotonérgica.
La ludopatía ha sido considerada como un trastorno en el control de los impulsos desde
que fue reconocida como entidad nosológica en la clasificación americana de los
trastornos mentales, DSM-III, en 19801. La versión revisada de dicha clasificación2, así
como la más reciente DSM-IV3 siguen clasificando la ludopatía dentro de un apartado
denominado "Trastornos del control de los impulsos no clasificados en otros apartados",
en el que se incluyen también la piromanía, la cleptomanía, la tricotilomanía y el
trastorno explosivo intermitente.
También la Organización Mundial de la Salud, que introdujo el juego patológico como
entidad morbosa en la CIE-104, lo consideró como un trastorno en el control de los
impulsos. Las únicas diferencias respecto a la clasificación DSM-IV son: En la CIE-10
los "Trastornos de los hábitos y del control de los impulsos" constituyen un apartado
dentro del capítulo F60-F69 denominado "Trastornos de la personalidad y del
comportamiento del adulto", en el que se incluyen también subapartados dedicados a los
trastornos de la personalidad y los trastornos de la identidad, inclinación y orientación
sexuales. El trastorno explosivo intermitente no se recoge como tal entidad nosológica,
sino que se incluye en el epígrafe genérico de "Otros trastornos de los hábitos y del
control de los impulsos".
Factores orgánicos en los trastornos de los impulsos
Numerosas investigaciones han apuntado el papel de una posible organicidad en los
trastornos en el control de los impulsos, sobre todo en aquéllos que muestran una
conducta abiertamente violenta:
Experimentalmente se ha podido observar la asociación de diversas áreas
cerebrales, fundamentalmente el sistema límbico, con las conductas impulsivas y
violentas, lo que se ha estudiado principalmente en el trastorno explosivo
intermitente. Entre los factores que se han señalado como predisponentes se
incluyen traumas perinatales, crisis comiciales infantiles, traumatismos craneales,
encefalitis, disfunción cerebral mínima e hiperactividad.
Se ha invocado la posible acción de hormonas como la testosterona en las
conductas impulsivas y violentas, si bien la implicación de esta hormona parece
estar más relacionada con la agresividad que con la impulsividad.
Se ha descrito una relación entre la epilepsia del lóbulo temporal y ciertas
conductas impulsivas violentas.
Signos de disfunción cerebral mínima se han observado en algunos sujetos con
trastornos en el control de los impulsos tales como signos neurológicos menores,
dominancia cerebral invertida o mixta, a menudo contrariada, alteraciones
inespecíficas en el EEG, hiperactividad, así como antecedentes de trastorno por
déficit de atención e hiperactividad (ADHD) en la infancia.
En relación al trastorno que nos ocupa, se han descrito en ludópatas diversas
alteraciones en el electroencefalograma, algunas de carácter inespecífico como el déficit
en la diferenciación hemisférica referido por algunos autores, similar al encontrado en
niños con ADHD, mientras que en otros estudios se objetivan alteraciones localizadas
en lóbulos frontales y temporales5, 6. También se ha señalado que los jugadores
patológicos tienen una mayor frecuencia de antecedentes en la infancia de haber
presentado conductas relacionadas con el ADHD 7, 8, así como alteraciones en
determinados tests neuropsicológicos que apuntan hacia una asociación de la ludopatía
con la impulsividad y la falta de atención encontrada en niños con ADHD8. Algunos
resultados de las exploraciones neuropsicológicas en jugadores patológicos sugieren la
existencia de una hipofrontalidad en estos sujetos.
Neurotransmisores y el control de los impulsos
Aunque se ha invocado el papel de diversos sistemas de neurotransmisión como el
noradrenérgico y el dopaminérgico en la etiopatogenia de las conductas impulsivas (en
ambos casos en el sentido de un incremento de la actividad), la hipótesis que tiene más
defensores es la que implica fundamentalmente al sistema serotonérgico, y en concreto
los distintos hallazgos que resumimos a continuación apuntan a la existencia de un
déficit en la transmisión serotonérgica como elemento común en distintos trastornos del
control de los impulsos:
Niveles de serotonina y sus metabolitos en el cerebro
Es evidente la dificultad que entraña el estudio directo sobre este órgano, por lo
que la mayoría de los estudios realizados se refieren a los hallazgos en cerebros de
pacientes suicidas, cuya acción se relaciona con un déficit en el control de los
impulsos. Dichas investigaciones han mostrado una disminución de las
concentraciones de serotonina y de su principal metabolito, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en el cerebro de estos pacientes, siendo este hallazgo más
evidente en los suicidios violentos, donde se considera que existe un menor
control de los impulsos9.
Receptores cerebrales
Los estudios realizados sobre muestras de cerebros de pacientes suicidas, han
aportado los siguientes datos:
Disminución de los sitios de unión a la imipramina titriada (3-H-IMI) tanto
en el cortex frontal10, como en el hipotálamo11. Teniendo en cuenta que la
imipramina se une a nivel presináptico, en los lugares asociados con la
recaptación de serotonina, estos hallazgos sugieren una reducción en la
función serotonérgica presináptica 12.
Aumento del número de receptores 5-HT-2 postsinápticos en el cortex
frontal de pacientes suicidas13, 14, lo que se ha interpretado como una
actividad compensatoria de la función serotonérgica presináptica reducida,
si bien otros autores sugieren que dichos hallazgos podrían ser de tipo
primario12.
Estudios en el líquido cefalorraquídeo (LCR)
Los niveles del 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) -principal metabolito de la
serotonina-, que se correlacionan con las concentraciones de dicho metabolito a
nivel cerebral15, se han encontrado disminuidos en diversos trastornos en los que
está comprometido el control de impulsos, entre los que destacan: En pacientes
suicidas, siendo más bajos en los suicidios más violentos9, 16; en delincuentes con
conductas impulsivas violentas, en los que los niveles de 5-HIAA correlacionaban
más con el grado de impulsividad que con los índices de violencia de los delitos
cometidos17; en pirómanos18; en pacientes con conductas auto y
heteroagresivas19 y también en alcohólicos20. Sin embargo, esta disminución de
los niveles de 5-HIAA en LCR no se ha observado en jugadores patológicos21, 22.
Actividad de la enzima monoamino-oxidasa (MAO)
La MAO es una de las enzimas encargadas del metabolismo de los
neurotransmisores cerebrales, y entre ellos la serotonina, considerándose la
actividad MAO-B plaquetaria como una medida indirecta de la actividad
serotonérgica del sistema nervioso central25.
En el contexto de los trastornos en los que está comprometido el control de los
impulsos, numerosos estudios han replicado el hallazgo de una disminución de la
actividad MAO-B plaquetaria en alcohólicos26, 27. También en pacientes con
antecedentes suicidas se ha observado una menor actividad MAO-B plaquetaria,
siendo dicha actividad enzimática menor en suicidas alcohólicos que en suicidas
no alcohólicos28. Hallazgos similares se han obtenido en bulimia nerviosa29 ,
fumadores30, en individuos que realizan actividades de riesgo31; en delincuentes
impulsivos32. También se han asociado niveles bajos de MAO con rasgos de
impulsividad, irritabilidad y agresividad33, y con niveles elevados en el rasgo de
búsqueda de sensaciones31.
En jugadores patológicos, investigaciones llevadas a cabo en nuestra Unidad han
evidenciado también una disminución de la actividad MAO plaquetaria34, 35.
Considerando que la disminución de la actividad MAO plaquetaria se ha
correlacionado con la reducción de las cifras de 5-HIAA en LCR en otros
trastornos de los impulsos, es posible que la menor actividad MAO encontrada en
ludópatas esté reflejando algún mecanismo patogénico inherente al déficit del
control de impulsos, y que constituya un mecanismo compensador de un déficit
serotonérgico primario36; de esta manera, la actividad MAO disminuida en
jugadores patológicos podría considerarse más como un marcador de rasgo que de
estado35.
Experimentación animal
El principal problema metodológico en la experimentación animal sobre la
impulsividad, es la dificultad en encontrar un modelo adecuado capaz de
diferenciar convenientemente ésta de la agresividad. Sin embargo se ha señalado
la importancia del normal funcionamiento del sistema serotonérgico en animales
de experimentación para facilitar una demora entre los estímulos ambientales y las
respuestas conductuales apropiadas a los mismos. De forma intuitiva se podría
extrapolar y hacer análoga esta función de retrasar o demorar la respuesta ante un
estímulo con el "control de impulsos" en los humanos37.
Estudios neurofuncionales con agonistas serotonérgicos
Las vías serotonérgicas estimulan, ya sea directamente o por mediación de otros
péptidos hipotalámicos, la secreción de prolactina, hormona de crecimiento y
ACTH por la hipófisis. La medición de las respuestas hormonales tras la
inyección de un agonista de la serotonina es un buen procedimiento para estudiar
el estado del sistema serotonérgico en su conjunto. En este sentido destacan los
siguientes hallazgos:
En un grupo de pacientes con intentos de suicidio impulsivos (no
depresivos) se encontró una respuesta inhibida de la prolactina tras la
administración de d,l,fenfluramina23.
En ludópatas, en un estudio llevado a cabo por nuestro grupo de trabajo se
observó tras la administración de clorimipramina intravenosa, una respuesta
inhibida de la prolactina en jugadores patológicos comparado con un grupo
control sano; las respuestas del cortisol y de la GH no mostraron diferencias
significativas, lo que sugiere una alteración en la función serotonérgica, en
particular una disminución de la actividad del neurotransmisor24.
Ensayos terapéuticos con fármacos serotonérgicos
Teniendo en cuenta las evidencias que apoyan la hipótesis serotonérgica en los
trastornos del control de los impulsos, y también en la ludopatía, se han realizado
diversos ensayos terapéuticos con fármacos que favorecen este tipo de
neurotransmisión a nivel cerebral. Los resultados positivos obtenidos en algunas
patologías de este tipo contribuyen a reforzar la base teórica de esta hipótesis.
Se han empleado fármacos cuyo mecanismo de acción se puede situar a distintos
niveles dentro del sistema serotonérgico: Triptófano (precursor de la serotonina),
litio (agonista presináptico), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
-ISRS- (aumentan la disponibilidad de serotonina en el espacio intersináptico),
beta-bloqueantes (además de disminuir la función catecolaminérgica, pueden
bloquear los autorreceptores de serotonina y unirse a los receptores serotonérgicos
5-HT1 actuando como agonistas) y la carbamacepina (se postula una posible
acción potenciadora de la función serotonérgica en humanos).
En concreto en jugadores patológicos se han ensayado tratamientos con diversos
fármacos serotonérgicos, aunque sobre un número reducido de pacientes, por lo
que los resultados no pueden generalizarse y es preciso llevar a cabo estudios más
amplios y con un diseño doble ciego en el que se controlen adecuadamente otros
factores que pueden influir en la respuesta terapéutica. Algunos de los fármacos
utilizados son:
38, 39.
Litio
ISRS: El primer estudio farmacológico controlado con placebo se realizó
por nuestro grupo de trabajo en Madrid, utilizando fluvoxamina (Saiz-Ruiz
et al., datos no publicados, 1994), si bien los resultados fueron poco
concluyentes.
40
Clorimipramina . La información disponible se refiere a un solo caso, por
lo que a pesar de haberse mostrado eficaz esta información puede
considerarse anecdótica.
41
Carbamacepina .
Otros hallazgos biológicos
Hipoglucemia reactiva
Las investigaciones realizadas en delincuentes con conductas violentas impulsivas, que
tenían además un alcoholismo tipo II (con mayor carga genética), se observó que la
mayoría de dichas conductas se habían llevado a cabo bajo los efectos del alcohol, por lo
que se postuló que dichos sujetos estaban más predispuestos a la acción hipoglucemiante
inducida por el alcohol, y que en el estado de hipoglucemia se mostraban
particularmente irritables y agresivos42, 43. De hecho, estudios previos habían
evidenciado una tendencia a la hipoglucemia reactiva en sujetos impulsivos, así como
una alteración en el test de la tolerancia a la glucosa en dichos sujetos, que consiste en la
inducción de hipoglucemia tras la ingesta oral de glucosa44.
Este hallazgo se ha puesto en relación con la existencia de un déficit serotonérgico
global en estos sujetos, tanto central como periférico. La actividad deficitaria del sistema
serotonérgico en los núcleos del rafe, da lugar a una reducida producción de serotonina,
lo que perturbaría la regulación del metabolismo de la glucosa en los núcleos
supraquiasmáticos, dando lugar a un incremento en la secreción de insulina y una
disminución del glucagón. A nivel periférico, la serotonina contenida en las células beta
pancreáticas tiene una función inhibidora sobre la secreción de insulina, por lo que el
déficit serotonérgico a este nivel provocaría una mayor respuesta y liberación de
insulina ante los estímulos habituales; de esta manera, ante una sobrecarga de glucosa
como en el test de la tolerancia oral a la glucosa, se produciría una desproporcionada
liberación de insulina que daría lugar a la hipoglucemia reactiva antes comentada en
estos sujetos45.
Alteraciones en el ritmo circadiano
El déficit serotonérgico a nivel central, además de intervenir sobre el metabolismo de la
glucosa, provoca alteraciones en la regulación del ritmo circadiano, dando lugar a un
aumento de la actividad diurna, y a un ánimo discretamente disfórico de forma
permanente42 . En estas condiciones, la ingesta de alcohol, -que provoca un incremento
momentáneo de la liberación de serotonina-, es capaz de aliviar dicho humor disfórico,
si bien la ingesta crónica de alcohol exacerbaría el déficit serotonérgico subyacente20.
Experimentos en animales corroboran los hallazgos en humanos, y han llevado a
formular la hipótesis de la existencia de un síndrome deficitario de serotonina -"low
serotonin syndrome"-45 como mecanismo subyacente en diversos trastornos en el
control de impulsos, que explicaría además la frecuente presentación asociada de varios
de estos trastornos en el mismo individuo. Dicho síndrome se caracterizaría por un
inicio precoz de conductas impulsivas y consumo de alcohol, un incremento en el riesgo
de suicidio, una historia familiar de alcoholismo tipo II, y una serie de características
psicobiológicas entre las que se incluyen los niveles bajos de 5-HIAA en LCR y la
constatación de una hipoglucemia reactiva durante el test de la tolerancia a la glucosa42,
43.
Con todos los datos disponibles, la implicación del sistema serotonérgico -en el sentido
de existir un déficit en el mismo- parece estar bien documentada en los trastornos del
control de los impulsos en general y en la ludopatía en particular46.
Implicación de otros neurotransmisores en el control de los impulsos
Se ha postulado también como base etiopatogénica en las conductas impulsivas, y
fundamentalmente en las agresivas, una alteración en otros sistemas de
neurotransmisión además del serotonérgico; algunos de los hallazgos más destacados se
exponen a continuación:
Incremento en la transmisión dopaminérgica
Estudios sobre animales sugieren que un incremento en la actividad dopaminérgica da
lugar a un estado en el que el animal tiende a responder más impulsivamente a los
estímulos ambientales47.
Incremento en la transmisión noradrenérgica
Se ha observado un incremento de los receptores beta-noradrenérgicos en la corteza
prefrontal y temporal de cerebros de suicidas comparado con sujetos víctimas de una
muerte accidental14, 48. También se ha encontrado niveles más elevados de las
concentraciones urinarias de norepinefrina en sujetos deprimidos con historia de
conductas suicidas que en los que carecían de dicha historia49; por otro lado los niveles
en LCR del principal metabolito de la noradrenalina, el 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol MHPG- estaba elevado en sujetos con intentos de suicidio violentos comparados con los
no violentos50.
Participación del GABA
El sistema gabaérgico, mediado por el ácido gamma amino butírico (GABA),
aminoácido con una acción inhibitoria sobre la neurotransmisión cerebral, y con un
efecto sobre la inhibición de la conducta agresiva, podría estar alterado de forma que un
funcionamiento deficitario podría favorecer el desencadenamiento de este tipo de
conductas. El grupo de Roy y colaboradores estudiaron en ludópatas los niveles de
GABA en LCR y no encontraron diferencias significativas respecto a un grupo control;
tampoco existían diferencias entre los jugadores atendiendo a la presencia o no de
sintomatología depresiva51.
Péptidos neuromoduladores
Se ha invocado el papel de otras sustancias como los péptidos con una acción
fundamentalmente neuromoduladora sobre los sistemas de neurotransmisión cebrebral,
y entre ellos la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que podrían tener un papel
en la modulación de la conducta agresiva. En estudios llevados a cabo en sujetos
alcohólicos con trastorno explosivo intermitente y en pirómanos, se ha observado una
disminución de los niveles de CRH en LCR42, 43.
El DBI (Diazepam-binding inhibitor) es un péptido neuromodulador en el sistema de
neurotransmisión gabaérgico. Se ha señalado una correlación positiva entre los niveles
en LCR de DBI y de CRH en jugadores patológicos; este hallazgo, también encontrado
en pacientes deprimidos y en controles normales, sugiere la posibilidad de que el DBI
tenga un papel en la coordinación de las respuestas al estrés en humanos52.
También se han estudiado los niveles de galanina en LCR en sujetos alcohólicos,
ludópatas y controles, no encontrándose diferencias significativas entre los distintos
grupos53.
Opiodes endógenos
Nos referiremos a los hallazgos sobre los opiodes endógenos en un apartado posterior,
en relación con las bases biológicas de las conductas adictivas, en las que se considera
como un importante componente de las mismas un deficitario control de los impulsos.
Teoría del arousal y la búsqueda de sensaciones: hipótesis
noradrenérgica.
Esta línea de investigación, que propone como hipótesis una disfunción noradrenérgica
en la etiopatogenia de la ludopatía, tiene su origen fundamentalmente en los estudios de
Zuckerman sobre el rasgo "búsqueda de sensaciones" -sensation seeking- y de Eysenk
sobre el rasgo "extroversión", basados en la teoría del "arousal", así como en las
investigaciones psicobiológicas sobre jugadores patológicos llevados a cabo por el
grupo de Roy y colaboradores en elNational Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism
en Bethesda (USA).
El término "arousal" tal como fue definido por Duffy en 195154 se refiere al nivel de
alerta o activación del organismo, englobando tanto el nivel de actividad cortical como
del sistema nervioso autonómico. A nivel periférico dicha activación puede medirse en
el sistema cardiovascular (frecuencia cardíaca, presión arterial) respiratorio (frecuencia
respiratoria), electrodérmico (sudoración, conductancia de la piel) y en la tensión
muscular (electromiografía).
En diversos estudios psicofisiológicos se ha comprobado que durante la participación en
juegos de azar se produce en todos los individuos un aumento del nivel de activación a
nivel del sistema nervioso autónomo, con independencia de su grado de implicación en
este tipo de conductas, es decir tanto en el juego ocasional, como en jugadores
habituales no patológicos y en ludópatas55, 56. Se ha observado que dicho aumento de la
activación durante el juego es superior en jugadores habituales no patológicos que en los
ocasionales y significativamente mayor en ludópatas que en el resto de los sujetos57. Por
otra parte los juegos que requieren una participación más activa y continuada del sujeto
provocan una mayor activación respecto a otros juegos; así por ejemplo las máquinas
recreativas con premio provocan más activación que apostar en carreras de caballos58.
Según postuló Zuckerman en 1969, cada individuo tiene unos niveles óptimos de
estimulación y arousal en el que cada sujeto se encuentra subjetivamente mejor y
funciona más adecuadamente, constituyendo esta hipótesis uno de los pilares básicos
que sustentan algunos modelos biológicos de la personalidad, como los rasgos
"introversión/extroversión" de Eysenck, y el rasgo "búsqueda de sensaciones" de
Zuckerman. Cuando un sujeto se encuentra por debajo o por encima de su nivel óptimo
de activación, se produce un malestar subjetivo inespecífico que provoca en el individuo
una tendencia a buscar situaciones y/o sustancias que restablezcan su equilibrio y sean
capaces de aliviar dicho malestar. De esta manera los sujetos que tengan un nivel de
"arousal" bajo tenderán a buscar estímulos que aumenten su activación para alcanzar
niveles óptimos, mientras que aquéllos que tienen un nivel de "arousal" alto tenderán a
evitar los estímulos excesivos56. Esta característica individual constituye lo que
Zuckerman denominó rasgo de personalidad "búsqueda de sensaciones"59 .
La implicación de la búsqueda de un nivel óptimo de arousal en el juego, a través de
situaciones novedosas, sorprendentes, de incertidumbre y conflicto ya había sido
propuesta por Hebb en 195560. Posteriormente se ha postulado que en los jugadores
patológicos existiría un nivel de "arousal" disminuido, por lo que tendrían una necesidad
o deseo de excitación para restablecer su nivel de activación óptimo, es decir, que serían
individuos con un elevado rasgo "búsqueda de sensaciones", en los que el juego sería el
estímulo externo capaz de producirles la activación que necesitan, tanto subjetiva como
fisiológica61.
El sustrato biológico del nivel de alerta o activación cortical, que determinaría también
el rasgo "búsqueda de sensaciones" fue atribuido inicialmente por Zuckerman al
funcionamiento del sistema retículo-cortical, si bien más adelante reformuló esta teoría y
lo relacionó directamente con el nivel de actividad del sistema catecolaminérgico, y en
concreto con la actividad noradrenérgica54.
La implicación de la noradrenalina en la determinación biológica del rasgo "búsqueda
de sensaciones" se basó en los resultados que apuntaban hacia una hiperactividad
noradrenérgica en diferentes estudios sobre individuos con puntuaciones elevadas en
dicho rasgo:
Disminución de la actividad MAO plaquetaria62, 63. La noradrenalina se
metaboliza fundamentalmente a través de la MAO, por lo que una reducción en la
actividad de ésta daría lugar a un aumento de los niveles de noradrenalina.
Aumento del 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) urinario, principal metabolito
de la noradrenalina64.
Posteriormente otros estudios más amplios mostraron niveles disminuidos en LCR tanto
de noradrenalina como de dopamina-betahidroxilasa (enzima que convierte dopamina en
noradrenalina) en individuos con alto grado de búsqueda de sensaciones, lo que hizo
replantearse la hipótesis inicial sobre la hiperactividad noradrenérgica, reformulándose
la teoría hacia una hipofunción de dicho sistema de neurotransmisión en estos sujetos65.
Teniendo en cuenta que según esta teoría los jugadores patológicos serían individuos
con un elevado rasgo de "búsqueda de sensaciones", la disfunción noradrenérgica
hallada en otros grupos con esta característica debería estar presente también en
ludópatas. En esta línea el equipo de investigación de Roy y colaboradores estudiaron en
una muestra de 24 ludópatas y en un grupo control los niveles de varias aminas y sus
metabolitos en plasma, orina y en LCR; encontraron en los jugadores patológicos
niveles incrementados de la eliminación de noradrenalina en la orina y también un
aumento de los niveles de su metabolito, el MHPG, en el LCR. Este grupo sostiene la
implicación etiopatogénica del sistema noradrenérgico como base de la ludopatía21,
apoyado también por observaciones recientes sobre el incremento de noradrenalina y de
MHPG en LCR de jugadores comparado con controles22.
Una de las principales críticas a la hipótesis noradrenérgica tal como ha sido planteada
por sus defensores, se refiere precisamente a una de las premisas en las que se
fundamenta: la consideración de los jugadores patológicos como individuos con un
elevado rasgo de "búsqueda de sensaciones". Este rasgo sólo se encontró elevado en
ludópatas en un estudio inicial de Zuckerman en el año 197959, mientras que estudios
posteriores realizados por distintos autores no han podido replicar este hallazgo58, 66, 67,
68, con hallazgos también negativos en las investigaciones llevadas por nuestro grupo34,
35
Se han propuesto explicaciones alternativas que mantienen como base la teoría del
"arousal" y el aumento del nivel de activación (lo que implica etiopatogénicamente una
disfunción noradrenérgica): En la ludopatía, al igual que en otras dependencias, se ha
invocado el "mecanismo de ejecución conductual" como teoría explicativa del
mantenimiento del juego69, que establece un mecanismo neurofisiológico como
fundamento de la ejecución de una conducta cuando dicha conducta se convierte en
habitual. Cuando dicho mecanismo se activa por la presencia de estímulos que el sujeto
relaciona con la conducta en cuestión, ya sean de carácter ambiental o externos al
individuo (escuchar el ruido de las máquinas tragaperras, pasar por delante de una sala
de juegos, etc...), como estímulos internos de tipo cognitivo (pensar en llevar a cabo
dicha conducta), si la conducta no se ejecuta se produce un aumento del nivel de
activación, y por lo tanto de tensión subjetiva que lleva al sujeto a completar la
conducta, incluso aunque no desee hacerlo, para alcanzar de nuevo su estado basal de
activación. De esta manera se explicaría que los jugadores patológicos no tienen por qué
tener un elevado rasgo de "búsqueda de sensaciones", sino que sería la necesidad de
alivio y la evitación de los estados fisiológicos negativos puestos en marcha por el
mecanismo de ejecución conductual los elementos fundamentales que explicarían la
persistencia en el juego a pesar de las importantes repercusiones negativas que conlleva
la ludopatía58.
La ludopatía como conducta adictiva: implicación de la dopamina.
Hasta hace pocos años el concepto de adicciones incluía sólo aquellas conductas en las
que el factor esencial era el consumo de una sustancia química potencialmente adictiva,
(alcohol, sustancias psicoactivas, nicotina, cafeína, etc.). Desde el comienzo de la
década de los ochenta este concepto empezó a cambiar y varios investigadores
comenzaron a incluir dentro del complejo grupo de las adicciones, a una serie de
trastornos en los que no es posible identificar esa característica esencial, -como la
obesidad y el juego patológico- bajo la denominación de "adicciones
comportamentales", ampliándose progresivamente este concepto para dar cabida a
conductas como la adicción al estrés, al ejercicio físico, a determinadas conductas
sexuales, a las compras excesivas y al trabajo70, 71, 72.
Las adicciones se pueden definir de modo general, bajo esta nueva perspectiva, como
conductas que producen placer o evitan la incomodidad, con un patrón de fracaso
recurrente en el control de la conducta, y una continuación de la misma a pesar de sus
consecuencias negativas. Esta definición encaja de forma adecuada con el concepto de
ludopatía.
Por otro lado parece haber consenso en señalar como elementos básicos en la
conceptualización de las adicciones los siguientes:
"Craving": Excesiva preocupación y deseo intenso de satisfacer la necesidad que
se siente de llevar a cabo la conducta adictiva.
"Pérdida de control": Dificultad para mantenerse abstinente o incapacidad para
detener la conducta una vez que ésta se ha iniciado.
"Abstinencia": Síntomas característicos que aparecen cuando se interrumpe la
conducta adictiva.
"Tolerancia": Necesidad de aumentar la implicación en la conducta adictiva
(incremento de dosis en el caso de las adicciones clásicas o con sustancias
químicas) para conseguir el efecto original producido por la misma.
Elementos a favor de la hipótesis adictiva en la ludopatía
Algunos datos que apoyarían la hipótesis de la ludopatía como una conducta adictiva se
exponen a continuación:
Elevada comorbilidad con otras adicciones
Algunos autores han encontrado hasta un 40-45% de abuso de alcohol o de otra
sustancia psicoactiva en algunas muestras de ludópatas, así como un elevado
índice de tabaquismo73, 74, 75.
En cuanto a la presencia de otras adicciones químicas en los jugadores patológicos
es preciso señalar que se produce un "solapamiento en tiempo y espacio", ya que
el mundo social de los jugadores patológicos y por ejemplo los bebedores
excesivos están estrechamente relacionados; basta recordar que las máquinas
tragaperras están situadas en bares, pubs, etc., lugares habituales de consumo de
alcohol, y que en las salas de juego, bingos y casinos existe una clara
disponibilidad de bebidas alcohólicas.
Por otro lado es frecuente observar en muestras clínicas una "aparición conjunta o
secuencial" de distintas adicciones en el mismo sujeto, pudiéndose definir la
relación entre la ludopatía y otras adicciones como recíproca, es decir, que
estudios en jugadores muestran una alta frecuencia en la prevalencia de otros
trastornos adictivos, y a la inversa, estudios en poblaciones de adictos han puesto
de manifiesto la mayor frecuencia de problemas con el juego respecto al resto de
la población.
Presencia de mecanismos de abstinencia y tolerancia
Estas características, consideradas como fenómenos universales en el campo de
las adicciones, han sido descritos también en jugadores patológicos76 . Los
ludópatas refieren con frecuencia un malestar subjetivo en los periodos en los que
pretenden dejar de jugar, que se agrava en presencia de estímulos relacionados
con el juego (la música de las máquinas tragaperras, el pasar por delante de un
bingo, etc.), según el tipo de juego al que se es adicto. Este malestar consiste en
un nerviosismo interior, intranquilidad, aumento de la frecuencia cardíaca,
insomnio, etc., lo que se asemeja a los cuadro de abstinencia de las toxicomanías
clásicas. Por otro lado se ha propuesto como señal de tolerancia, un aumento de la
frecuencia cardíaca durante el juego, y una reducción de la misma más rápida en
jugadores patológicos respecto a otro tipo de jugadores77. Otro elemento esencial
en las adicciones, ya apuntado anteriormente, es el "craving", y en este sentido
algunos autores han señalado que el "ansia por jugar" expresado por los ludópatas
es equivalente al "craving" de los adictos a sustancias psicoactivas68.
Tendencia a las recaídas
La tendencia a la recaída es un elemento común en la ludopatía y en todas las
adicciones, y representa un fenómeno clínico de gran importancia que dificulta la
instauración de un tratamiento eficaz a largo plazo70, 78.
Antecedentes de conductas relacionadas con ADHD en la infancia
Hallazgos similares a los comentados anteriormente que han sido observados en
ludópatas en relación con esta cuestión, se han encontrado también en pacientes
con adicciones químicas, tanto en alcohólicos como en adictos a otras
sustancias79, 8.
Antecedentes familiares de adicciones
En estudios sobre muestras clínicas de jugadores patológicos se ha observado
hasta un 40% de conductas adictivas en familiares de primer grado,
fundamentalmente de alcoholismo.
Respuesta al tratamiento
Uno de los argumentos que se ha utilizado para hacer hincapié en la semejanza de
la ludopatía con el resto de las conductas adictivas, es la respuesta favorable al
tratamiento aplicado en otras dependencias, y fundamentalmente a los modelos de
tratamiento psicoterapéutico, que son los más ampliamente extendidos en la
actualidad.
El modelo de "Jugadores Anónimos" surgió por primera vez en Los Angeles en 1957, y
constituyen un tipo de grupos de autoayuda que están inspirados en los principios y la
estructura de "Alcohólicos Anónimos", siguiendo el modelo médico y la regla de los
"doce pasos" en el proceso terapéutico.
En el campo de las psicoterapias, como en el resto de las dependencias, se han postulado
las intervenciones con técnicas de modificación de conducta como las más eficaces.
Aunque la mayoría de los estudios publicados se refieren a un número reducido de
casos, por lo que es preciso interpretar los resultados con cautela, éstos parecen indicar
una mayor eficacia en el tratamiento cuando se incluye una psicoterapia de grupo de
carácter específico, con un plan de trabajo en el que se combine la intervención
conductual junto a técnicas de reestructuración cognitiva, y en el que la prevención de
recaídas tenga un papel primordial.
También en el ámbito psicofarmacológico la ludopatía ha mostrado una respuesta
favorable al tratamiento con naltrexona, antagonista opiáceo que si bien se introdujo por
su mecanismo de acción para el tratamiento de la dependencia de opiáceos, en estudios
más recientes se ha puesto de manifiesto su papel favorable en el tratamiento de otras
conductas adictivas, como en el alcoholismo. En un estudio llevado a cabo en nuestro
país, el 56% de una muestra de 30 jugadores patológicos permanecían abstinentes tras
10 meses de tratamiento con este fármaco80.
Bases biológicas en las dependencias
Los primeros estudios se remontan a la década de los años 50 cuando Olds y Milner,
utilizando una técnica de "autoestimulación intracraneal" mediante la implantación de
electrodos en cerebros de ratas, comprobaron que sólo en determinadas localizaciones
los animales presionaban repetidamente una palanca que les producía una descarga
eléctrica; ésta de alguna manera les debía producir algún tipo de efecto "agradable", por
lo que la conducta se convertía en repetitiva. Mediante la colocación de dichos
electrodos en distintos lugares se pudo elaborar un "mapa cerebral de las vías del
refuerzo", en el que cobra especial protagonismo la vía dopaminérgica mesolímbica, que
tiene su origen en el área ventral tegmental, y tiene proyecciones a diversos grupos
celulares en la parte anterior del cerebro y principalmente al núcleo accumbens y al
cortex frontal.
A nivel neuroquímico se señala el papel fundamental que en la etiopatogenia de las
dependencias pueden tener los siguientes elementos78:
Por un lado se ha observado que las sustancias químicas potencialmente adictivas
tienen como elemento común la capacidad de provocar un incremento de la
trasmisión dopaminérgica a nivel de las llamadas vías de refuerzo cerebral,
aunque el mecanismo primario de actuación puede variar según el tipo de
sustancias:
Por inhibición de la liberación de GABA -aminoácido que actúa como
neurotrasmisor inhibidor en el cerebro-, en el área ventral tegmental, lo que
da lugar a un "disparo" más rápido de dopamina por las neuronas allí
localizadas (opiodes endógenos, narcóticos).
Por bloqueo de la recaptación de dopamina en las terminaciones nerviosas
(cocaína, anfetaminas).
Las neuronas opioidérgicas que se encuentran en el área ventral tegmental, y
contienen los llamados opioides endógenos (encefalinas, beta-endorfinas y
dinorfinas) y una amplia variedad de receptores específicos, también tienen un
importante papel en el desarrollo de las dependencias. Dicho sistema opiode
parece intervenir mediante la producción de "señales" que indican
"recompensa" (probablemente por la acción de las beta-endorfinas sobre los
receptores opiodes mu), o "castigo" (efecto de las dinorfinas en los receptores
opiodes kappa).
En las muestras de jugadores patológicos se han llevado a cabo diversos estudios en
relación a estos componentes presentes en otras adicciones:
Los niveles de GABA en LCR de ludópatas no mostraban diferencias
significativas respecto a controles51.
Respecto a la actividad dopaminérgica, las investigaciones llevadas a cabo por el
grupo de Roy en las que estudiaban los niveles de varias monoaminas y sus
metabolitos en plasma, orina y en LCR, no observaron diferencias respecto al
grupo control en relación a la dopamina21, aunque en un estudio reciente de otro
grupo se encontraron niveles disminuidos de dopamina e incrementados de sus
metabolitos en el LCR22.
Los niveles plasmáticos de beta-endorfinas en una muestra de jugadores
patológicos: Aunque no se encontraron diferencias globales en ludópatas respecto
a la muestra control, al comparar según el tipo de juego observaron que los
adictos a las carreras de caballo tenían menores niveles de beta-endorfinas que los
jugadores de máquinas y los controles81.
Hipótesis etiopatogénica
Las diferentes investigaciones ofrecen evidencias de que la activación dopaminérgica es
un mecanismo común observado en todas las drogas adictivas, sea cual fuere su
mecanismo inmediato de acción. En este sentido cada vez son más los autores que
consideran que la estimulación de las vías del refuerzo y las alteraciones neuroquímicas
que se producen como consecuencia de la misma es lo que hace que una droga o una
conducta se convierta en adictiva; es decir, que no es la estimulación de las neuronas
dopaminérgicas y el consiguiente incremento de dopamina a nivel sináptico, sino los
efectos directos o indirectos de dicho neurotransmisor sobre la activación de los
distintos receptores dopaminérgicos a nivel postsináptico, lo que provoca el efecto de
refuerzo82. Por este motivo, los hallazgos negativos en cuanto a no diferencias en
ludópatas respecto al grupo control de los niveles de dopamina y sus metabolitos
obtenidos por el grupo de Roy antes comentados, no descartan la hipótesis que estamos
considerando, ya que estos hallazgos no ofrecen información sobre el estado de los
receptores dopaminérgicos y su funcionalidad, que podrían estar alterados en los
jugadores patológicos.
Sin embargo, lo referido hasta ahora no explicaría por qué sólo una pequeña parte de los
individuos que consumen sustancias psicoactivas o se involucran en conductas
potencialmente adictivas, acaban desarrollando un trastorno adictivo. Se ha propuesto
como hipótesis que algunos individuos presentan un déficit de dopamina en el área
cerebral del refuerzo, ya sea de causa genética o ambiental, lo que les provocaría
sentimientos generales de malestar. Estos sujetos podrían involucrarse en actividades
(adicciones comportamentales como la ludopatía) o en el consumo de sustancias
(adicciones químicas) con el objeto de aumentar la transmisión dopaminérgica y
restablecer la deficitaria neurotransmisión de este sistema. Esta explicación constituye la
hipótesis de la adicción como forma de "automedicación"83, y explicaría también la
frecuencia con la que las adicciones en general se presentan asociadas en un mismo
individuo, ya sea a la vez o secuencialmente en el tiempo.
Otras hipótesis con implicaciones biológicas etiopatogénicas.
Algunos autores consideran que la ludopatía podría incluirse en el espectro de otras
enfermedades mentales, como los trastornos afectivos o los trastornos obsesivocompulsivos. En ambos tipos de patologías existen numerosas evidencias de la
implicación biológica como fundamento en su etiopatogenia, por lo que si alguna de
estas hipótesis fueran acertadas en relación a la ludopatía, las repercusiones serían de
gran interés, no sólo a nivel teórico, sino también por las implicaciones terapéuticas que
supondrían. Sin embargo, los datos disponibles en la actualidad no permiten, en nuestra
opinión, considerar el juego patológico como una variante o una forma de manifestarse
de este tipo de trastornos.
La ludopatía como un trastorno del ánimo
A pesar de la elevada incidencia de cuadros depresivos en ludópatas respecto a la
población general -que en algunos estudios llega a ser hasta del 75%-, que ha llevado a
algunos autores a considerar el juego patológico como una variante de la patología
afectiva75, 84, sin embargo la mayor parte de los cuadros afectivos observados en
jugadores no son de carácter primario, sino que parecen constituir un trastorno reactivo a
las consecuencias negativas del juego, y suelen mostrar una evolución rápidamente
favorable de la sintomatología depresiva sin necesidad de instaurar un tratamiento
antidepresivo85. Otros datos en contra de esta teoría son los resultados obtenidos en
ludópatas con la prueba de la dexametasona, en la que todos los jugadores estudiados
fueron supresores, incluyendo aquellos que mostraban en las pruebas psicológicas
puntuaciones altas en las medidas de depresión86, y por otro lado la incidencia de
trastornos afectivos en los antecedentes familiares de los ludópatas no muestra
diferencias significativas respecto a la población general85.
La ludopatía en el espectro del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)
Algunos autores apuntaron esta posible relación al observar que en una muestra de 25
ludópatas, el 25% fueron diagnosticados de un trastorno obsesivo compulsivo87, y por
otro lado diversos teóricos empezaron a cuestionarse la homogeneidad del diagnóstico
del trastorno obsesivo-compulsivo y a considerar éste como una entidad más amplia que
constituiría un "espectro" continuo entre la compulsividad y la impulsividad y en el que
tendrían cabida trastornos como el síndrome de Gilles de la Tourette, la tricotilomanía,
las parafilias, el ADHD y el juego patológico entre otros. Sin embargo en nuestra
opinión existen numerosos argumentos en contra de la relación entre ludopatía y
trastorno obsesivo-compulsivo en distintas áreas, entre los que merece la pena destacar:
A nivel teórico la "duda patológica", elemento esencial en el TOC, no se observa
en los trastornos impulsivos como la ludopatía88; tampoco la conducta de jugar, al
menos en sus fases iniciales, es considerada como absurda por el sujeto; y en
contra de la característica esencial de las compulsiones, el acto de jugar es
egosintónico, es decir que es consonante con los deseos conscientes inmediatos
del sujeto.
En estudios epidemiológicos sobre familiares de primer grado de enfermos con
TOC, no se han encontrado diferencias respecto a los controles en la prevalencia
de ludopatía, en contra de lo que cabría esperar si hubiera una relación entre
ambos trastornos89.
Desde el punto de vista biológico, la prueba de estimulación con clomipramina
muestra resultados opuestos en ambos tipos de trastornos, ya que mientras que en
los ludópatas se observa, como ya hemos comentado, una respuesta aplanada de
prolactina24, en los pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo se obtiene un
incremento de la misma90, lo que indicaría distintos mecanismos biológicos en la
etiopatogenia de ambos trastornos.
Estudio del componente genético en el juego patológico.
La elevada incidencia de antecedentes familiares de ludopatía observada en los estudios
sobre muestras clínicas de jugadores patológicos, que oscila según los autores alrededor
del 20% en familiares de primer grado y hasta un 35% si se consideran también los de
segundo grado, ha llevado a considerar el posible papel de un componente genético en el
desarrollo de este trastorno. Por otro lado, existen evidencias de condicionamiento
genético en otros trastornos que se han relacionado con el juego, como son el consumo
de alcohol, el consumo de tabaco, café y té, así como en la vulnerabilidad a la acción
reforzante de algunas sustancias91, 92, 93.
La "revolución" que en el campo de la investigación genética ha supuesto el desarrollo
de técnicas de genética molecular, permiten el estudio directo de posibles genes
candidatos basándose en su teórico papel etiopatogénico en relación con los hallazgos
biológicos obtenidos mediante otros procedimientos de investigación. Los estudios de
epidemiología genética como los llevados a cabo con gemelos (mono y dicigóticos) y en
adoptados, -eslabón de alguna manera obligado en la investigación de la base genética
de un determinado trastorno-, suponen sin embargo un gran esfuerzo en tiempo y
económico sobre todo en patologías con una incidencia relativamente reducida como es
el juego patológico en la que resulta complicado obtener una muestra suficientemente
amplia para poder obtener resultados; en este tipo de trastornos puede estar justificado la
realización directa de estudios genéticos de linkaje y/o estudios de asociación, más
asequibles para la investigación. Por otro lado, los resultados de diversas investigaciones
de epidemiología genética en sujetos adoptados con trastornos por abuso de sustancias
han mostrado en general la existencia de un componente genético en su etiopatogenia94.
Genes candidatos: MAO-A y MAO-B
La monoamino-oxidasa (MAO) es una de las enzimas implicadas en la degradación de
las aminas cerebrales que actúan como neurotrasmisores y se distinguen dos isoenzimas,
la MAO-A y la MAO-B. A pesar de que la serotonina es un sustrato preferente para la
MAO-A, en las neuronas serotonérgicas del sistema nervioso central se expresa
fundamentalmente la otra isoenzima, la MAO-B, desconociéndose por el momento el
significado de este hallazgo. Por su parte la MAO-A a nivel cerebral se expresa sobre
todo en las neuronas catecolaminérgicas, y entre ellas en las dopaminérgicas95.
Los genes de la MAO-A y de la MAO-B se encuentran muy próximos entre sí, en el
brazo corto del cromosoma X. Muy próximo a ellos se encuentra el gen responsable de
la enfermedad de Norrie, -todos ellos en la región p11.4-p11.3-96.
La base teórica que sustenta el estudio de estos genes como genes candidatos son:
La hipótesis del déficit serotonérgico investigada por nuestro grupo, con los
resultados expuestos anteriormente, y principalmente el hallazgo repetido de una
actividad MAO-B disminuida en jugadores patológicos34, 35.
La constatación de que la actividad MAO está determinada genéticamente, al
menos de forma parcial97, 98.
La ausencia de actividad de la MAO-A en el cultivo de fibroblastos en algunos
varones afectos de la enfermedad de Norrie99 que presentaban además trastornos
de conducta impulsivo-agresiva. Se pudo determinar una mutación estructural en
el gen de la MAO-A en estos sujetos. La actividad funcional de la MAO-A se
considera genéticamente determinada, y se han asociado diferentes niveles de
actividad de la isoenzima con alelos específicos del gen estructural100.
Algunos autores han encontrado una asociación con determinado polimorfismo en
el gen de la MAO-A, en individuos con un inicio precoz de alcoholismo/abuso de
sustancias101. Por otro lado, la disminución de la actividad MAO-B en
alcohólicos se ha relacionado con la posible presencia de un inhibidor o de una
variante polimórfica de dicha isoenzima en esta población102.
Los receptores de la dopamina como genes candidatos
Teniendo en cuenta las consideraciones que hemos apuntado en relación a la
implicación de la dopamina en la etiopatogenia de las conductas adictivas, y
fundamentalmente las referencias a que su papel podría estar mediado por cambios en la
sensibilidad o respuesta de los receptores, éstos se proponen como posibles genes
candidatos. Teniendo en cuenta los hallazgos descritos en trastornos relacionados con la
ludopatía, puede ser de interés estudiar los receptores dopaminérgicos que señalamos a
continuación:
El receptor D2 (DRD2)
El gen regulador de la síntesis de este subtipo de receptor de la dopamina está
situado en el brazo largo del cromosoma 11, en la región 11q22.3-q23103.
Un defecto genético molecular en este receptor se ha encontrado en diversos
trastornos, que incluyen adicciones, impulsividad y conductas compulsivas:
alcoholismo, toxicomanías, obesidad, hábito de fumar, trastorno por déficit de
atención, síndrome de Tourette, etc.104, 105, y recientemente también en la
ludopatía106.
Blum y colaboradores sugieren una asociación entre determinados polimorfismos
en el DRD2 y la "conducta impulsiva-adictiva-compulsiva", a la que denominan
"Síndrome de la deficiencia en el refuerzo" -Reward Deficiency Syndrome-107,
por lo que este receptor podría tener algún papel en la etiopatogenia de la
ludopatía.
El receptor D4 (DRD4)
El gen regulador de la síntesis del DRD4 está situado en el brazo corto del
cromosoma 11, en la región 11p15.5108.
Se ha encontrado relación entre determinados polimorfismos en este receptor y algunos
trastornos de personalidad que incluyen conductas impulsivas y/o agresivas (trastorno
borderline y el trastorno antisocial de la personalidad). La conducta antisocial
("psicopatía"), es un rasgo que con una frecuencia superior a la población general se
encuentra tanto en ludópatas como entre sus antecedentes familiares109.
En la actualidad nuestro grupo está llevando a cabo un estudio de asociación genética
sobre estos genes candidatos, tanto los de la MAO-A y B como los dos subtipos de
receptores dopaminérgicos citados en jugadores patológicos; resultados preliminares
apuntan una asociación entre una de las variantes alélicas del polimorfismo DRD4 y la
ludopatía, fundamentalmente en las ludópatas del sexo femenino110.
REFERENCIAS
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders. 3rd ed. Washington DC: APA; 1980.
2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders. 3rd ed. revised. Washington DC: APA; 1987.
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders. 4th. ed. Washington DC: APA; 1994.
4. Organización Mundial de la Salud. Décima Revisión de la Clasificación
Internacional de las Enfermedades. Trastornos mentales del
comportamiento y desarrollo. Madrid: Meditor; 1992.
5. Goldstein L, Manowitz P, Nora R, Swartzburg M, Carlton P. Differential
EEG Activation and Pathological Gambling. Biol Psychiatry
1985;20:1232-4.
6. Carlton PL, Goldstein L. Psychological determinants of pathological
gambling. En: Galski T, ed. Handbook of Pathological Gambling.
Springfield, IL: Charles C Thomas; 1987.
7. Carlton PL, Manowitz P, McBide H, Goldstein L. Attention deficit
disorder and pathological gambling. J Clin Psychiatry 1987;48(12):487-8.
8. Rugle L, Melamed L. Neuropsychological assessment of attention
problems in pathological gamblers. J Nerv Ment Dis 1993;181(2):107-12.
9. Asberg M, Nordstrom P, Traskman-Bendz L. Biological factors in suicide.
En: Roy A, ed. Suicide. Baltimore: William & Wilkins; 1986.
10. Stanley M, Virgilio J, Gherson S. Titriated imipramine binding sites are
decreased in the frontal cortex of suicides. Science 1982;216:1337-9.
11. Paul SM, Rehavi M, Skolnick P, et al. High affinity binding of
antidepressants to biogenic amine transport sites in human brain and
platelet: Studies in depression. En: Post RM, Ballenger JC, eds.
Neurobiology of Mood Disorders. Baltimore: Willians and Wilkins. p.
846-53.
12. Coccaro EF, Astill JL, Szeeley PJ, Malkowicz DE. Serotonin in
personality disorder. Psychiatr An 1990;20(10):587-92.
13. Stanley M, Mann JJ. Increased serotonin-2 binding sites in frontal cortex
of suicide victims. Lancet 1983;1:214-6.
14. Mann JJ, Stanley M, McBrde PA, McEwen BS. Increased serotonin-2 and
beta-adrenergic receptor binding in the frontal cortices of suicide victims.
Arch Gen Psychiatry 1986;43:954-9.
15. Stanley MS, Trakman-Benz L, Dorovini-Zis K. Correlations between
aminergic metabolites simultaneously obtained from human CSF and
brain. Life Sci 1985;37:1279-86.
16. Asberg M, Traskman L, Thoren P. 5-HIAA in the cerebrospinal fluid -a
biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry 1976;33:1193-7.
17. Linnoila M, Virkkunen M, Scheinin M, Nuntila A, Rimond R, Goodwin
F. Low cerebrospiral fluid 5- Hidroxyindolacetic acid concentration
differenciates impulsive from nonimpulsive violent behavior. Life Sci
1983;33:2609-14.
18. Virkkunen M, Nuutila A, Goodwin FK, Linnoila M. CSF monoamine
metabolite in arsonists. Arch Gen Psychiatry 1987;44:241-7.
19. Brown G, Ebert M, Goyer P, Jimerson DC, Klein WJ, Bunney WE,
Goodwin FK. Agression, suicide and serotonin. Am J Psychiatry
1982;139:741-6.
20. Ballenger JC, Goodwin KF, Major LF, Brown GL. Alcohol and central
serotonin metabolism in man. Arch Gen Psychiatry 1979;36:224-7.
21. Roy A, Adinoff B, Roehrich L, Lamparski D, Custer R, Lorenz V, et al.
Pathological gambling: A psychobiological study. Arch Gen Psychiatry
1988;45:369-73.
22. Bergh C, Eklund T, Sodersten P, Nordin C. Altered dopamine function in
pathological gambling. Psychol Med 1997;27(2):473-5.
23. López-Ibor Aliño JJ, Lana Moliner F, Saiz Ruiz J. Conductas autolíticas
impulsivas y serotonina. Actas Luso Esp Neurol Psiquiatr Cien Af
1990;18(5):316-25.
24. Moreno I. Juego patológico: Estudio clínico y neuroquímico [tesis
doctoral no publicada] Madrid: Universidad de Alcalá de Henares; 1991.
25. Levitt P, Pintar JE, Braekefield XO. Immunocytochemical demonstration
of monoamine oxidase B in brain astrocytes and serotonin neurons. Proc
Natl Acad Sci USA1982;79:6385-9.
26. Sullivan JL, Cavenar JO Jr, Maltbie AA, Lister P, Zung WK. Familial
biochemical and clinical correlates of alcoholics with low platelet
monoamine oxidase activity. Biol Psychiatry 1979;14(2):385-94.
27. Von Knorring AL, Bohman M, von Knoring L, Oreland L. Platelet MAO
activity as a biological marker in subgroups of alcoholism. Acta Psychiatr
Scand 1985;72:51-8.
28. Gottfries CG, Oreland L, Wiberg A, Winblad B. Lowered monoamine
oxidase activity in brains from alcoholic suicides. J Neurochem
1985;25:667-73.
29. Hallman J, Sakurai E, Oreland L. Blood platelet monoamine oxidase
activity, serotonin uptake and release rates in anorexia and bulimia
patients and in healthy controls. Acta Psychiatr Scand 1990;81:73-7.
30. Oreland L, Fowler CJ, Schalling D. Low monoamine oxidase activity in
cigarette smokers. Life Sci 1981;29:2511-8.
31. Fowler CJ, Von Knorring L, Oreland L. Platelet monoamine oxidase
activity in sensation seekers. Psychiatry Res 1980;3:273-9.
32. Buchsbaum MS, Haier RJ, Murphy DL. Suicide attempts, platelet
monoamine oxidase and the average evoked response. Acta Psychiat
Scand 1977;56:69-79.
33. Schalling D, Asberg M, Edman G, Oreland L. Markers for vulnerability to
psychopathology: temperamental traits associated with platelet activity.
Acta Psychiatr Scand 1987;76:1172-82.
34. Carrasco JL, Saiz-Ruiz
