Efecto adverso del litio en la gripe A (H1N1). A propósito de un caso.

Martín Lázaro JF. Psiquiatria.com. 2012; 16:9.
http://hdl.handle.net/10401/5460

Caso clínico
Efecto adverso del litio en la gripe A (H1N1). A propósito de
un caso
Juan Francisco Martín Lázaro1*; Rafael Benito2; Carmen Gonzalvo3; Emilia Civeira4

Resumen
Los efectos adversos potenciales del litio han planteado siempre un importante dilema en
relación con la alteración funcional renal crónica que se produce y las reagudizaciones e
intoxicaciones. Conocemos poco sobre los mecanismos fisiopatológicos que desencadenan la
intoxicación por litio y, en muchas ocasiones, la etiología que conduce al fallo renal es
multifactorial. En otras ocasiones, los efectos adversos del litio nos han servido de mecanismo
de alarma ante patologías que tenían lugar de forma silenciosa. Queda la duda, si la infección
viral puede incluirse como factor precipitante de la intoxicación por litio, por un posible efecto
citopático directo sobre las células renales. Describimos a continuación, un caso clínico en el
que posiblemente el desencadenante de la intoxicación por litio, bien a través de un mecanismo
directo sobre el riñón o bien a través de otros mecanismos fisiopatológicos, ha sido la acción del
virus influenza A H1N1.
Palabras claves: Intoxicación por litio, influencia a H1N1, viremia, insuficiencia renal por
H1N1.
Abstract
Potential adverse effects of lithium have always posed a major dilemma due to chronic renal
functional impairment, renal exacerbations and intoxications. We know little about the
pathophysiological mechanisms that trigger lithium intoxication, and in many cases, etiology
leading to renal failure is multifactorial. In other cases, adverse effects of lithium have served
warning mechanism to pathologies that took place quietly. There remains the question whether
the viral infection can be included as a precipitating factor of lithium toxicity by a possible direct
cytopathic effect on kidney cells. We describe below, a case in which influenza A H1N1 virus
possibly triggered a lithium intoxication, either through a direct effect on kidney cells or by
other pathophysiological mechanisms.
Keywords: Lithium toxicity, influenza a H1N1, viremia, kidney failure by H1N1.

Recibido: 23/11/2011 ­ Aceptado: 02/02/2012 ­ Publicado: 28/02/2012

* Correspondencia: juanfranciscoml@gmail.com
1 Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.
2 Servicio de Microbiología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.
3 Servicio de Urgencias. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.
4 Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.

Psiquiatria.com ­ ISSN: 1137-3148
© 2012 Martín Lázaro JF, Benito R, Gonzalvo C, Civeira E.

Martín Lázaro JF. Psiquiatria.com. 2012; 16:9.
http://hdl.handle.net/10401/5460

Introducción
El litio es un catión monovalente del mismo peso molecular que el sodio y el potasio que
se absorbe por completo en los primeros tramos intestinales. Su unión a proteínas plasmáticas
es menor del 10%, siendo su eliminación principalmente renal. Situaciones en las que
aumentan los requerimientos de sodio, o patologías que presenten una disminución del
aclaramiento de litio, se presentarán consecuentemente con litemias elevadas e
intoxicacionesi,ii,iii, iv.
No está claro si el litio en sí, conlleva un deterioro en la función renal tal que
inequívocamente conduce al paciente hasta el fallo renalv, aunque se sabe, que el principal factor
de riesgo de la nefropatía es la duración del tratamientovi,vii. Diversos autores, han demostrado
que el sustrato anatomopatológico es una lesión fibrótica renalviii,ix, y que existe una relación
directa causa-efecto del litio, porque cuando es suspendida su administración las lesiones a nivel
renal de algunos pacientes involucionan. Las lesiones a nivel glomerular podrían ser
secundarias al efecto tóxico directo del litio sobre las células renales, estableciéndose un daño
gradual: desde los cambios mínimos hasta la glomeruloesclerosis focal y segmentariax.
Ante semejante numero de efectos adversos cualquier especialista pondría en duda su
riesgo ­ beneficio, sin embargo, por el momento, ninguna alternativa terapéuticas con ambas
propiedades antimaniacas y antidepresivas, al mismo tiempo disminuyendo la suicidabilidad,
ha llegado a alcanzar la eficacia del litio en el trastorno bipolarxi.
Son muchos los factores de riesgo que podrían desencadenar los efectos adversos del
litio: la hemoconcentración, la hipertermiaxii, el hiperparatiroidismo, la diabetes, la asociación
con otros fármacos, las alteraciones de la coagulación, el daño tubular renal, etc xiii, xiv, xv. Queda
la duda de si las infecciones virales pueden incluirse como factor precipitante directo de la
intoxicación por litio.

Infección viral y fallo renal
En la insuficiencia renal aguda de la infección por virus Influenza A H1N1xvi, xvii tiene
lugar una necrosis tubular aguda de origen multifactorialxviii, en la que juegan un papel
importante la respuesta inflamatoria sistémica, la lesión pulmonar aguda, la hipoperfusión, la
vasoconstricción renal y la rabdomiolisisxix,xx. Aunque hasta el momento no se ha descrito una
lesión citopática directa sobre las células renales en pacientes con Influenza A H1N1, algunos
autores, basados en hallazgos histopatológicos, han sugerido la necrosis tubular aguda como
causa del daño renal bajo la acción directa del virus. En contra de esta hipótesis, existe descrito
un caso en el que la biopsia renal de un órgano de un paciente infectado que fue donado para
trasplante no se evidenció infiltración viral y el receptor no desarrolló infección por H1N1xxi,xxii.
Asimismo, por el hallazgo en algunas necropsias de pigmento de mioglobina en los túbulos se
cree que la el daño tubular es debido a la rabdomiolisis xxiii. Sin embargo, en distintas series
como la de Kute y colaboradores, en la que todos desarrollaron fallo renal agudo, sólo un 20%
de pacientes con Influenza A H1N1 al ingreso presentaban niveles elevados de creatin ­ kinasa.
La viremia en pacientes con infección por virus Influenza es un mecanismo poco
conocido, Oughton y cols, investigaron la presencia de virus Influenza H1N1 en dos pacientes,
observando que el virus aparece en sangre entre el 4º y 6º día posterior a la aparición de la
sintomatología y permanece detectable en sangre unos 3 días, lo que implicaría que la viremia
forma parte del curso natural de la enfermedad por virus Influenza y que el hallazgo de la misma
sería un marcador precoz de enfermedad grave.xxiv

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Presentación del caso
Presentamos una paciente de 42 años, que acudió al Servicio de Urgencias por un
cuadro clínico de 5 días de evolución de fiebre, astenia, anorexia, estupor y tendencia al sueño,
sin tos, sin diarrea y sin síndrome miccional. Entre los antecedentes personales de la paciente
destacaba un trastorno bipolar diagnosticado hace 20 años que estaba siendo tratado con litio.
A la exploración la paciente estaba consciente, desorientada en tiempo y espacio, con
respuestas lentas y habla estuporosa. Tenía fiebre (temperatura axilar 38,2ºC), taquicardia 109
lpm, saturación de oxígeno de 96% y tensión arterial de 126/82. A la auscultación no se
observaba alteración del murmullo vesicular y a nivel abdominal no se evidenciaba
anormalidad. En los datos de la analítica del Servicio de Urgencias se observa una insuficiencia
renal aguda y unos niveles de litio elevados (2.68 mEq/L; intervalo de referencia biológico 0.6 ­
1.2 mEq/L), por lo que se decide su traslado a la Unidad de Cuidados Intensivos para realizar
tratamiento por medio de hemodiálisis.
Ante el cuadro clínico concomitante se realizó punción lumbar descartando meningitis,
ecocardiograma sin evidencia de valvulopatías y, debido a una imagen de inifiltrado intersticial
bilateral leve sin insuficiencia respiratoria, se realizó detección de virus por medio del text
Multiplex PCR de una muestra faríngea, (CLART PneumoVir, Genomica S.A.U., Coslada,
Madrid, Spain), que incluyó: Virus Influenza A (tipos nH1N1, H1N1, H3N2), Virus Influenza B,
Virus Influenza C, Virus Parainfluenza 1, Virus Parainfluenza 2, Virus Parainfluenza 3, Virus
Parainfluenza 4, Virus Respiratorio Sincitial A, Virus Respiratory Sincitial B, Metapneumovirus,
Coronavirus, Rhinovirus, Enterovirus, Adenovirus and Bocavirus. Se detectó positividad para
Virus Influenza An H1N1, Virus Influenza B y Virus Respiratorio Sincitial B.
En la Unidad de Cuidados Intensivos se procedió a diálisis con normalización de las
cifras de litio (1,5) en 6 horas. Al mismo tiempo, se inició tratamiento con Oseltamivir y
Ceftriaxona con una respuesta favorable, que en 96 horas permitió su alta a planta de
hospitalización. En ningún momento la paciente necesitó ventilación mecánica y con
oxigenoterapia en mascarilla y gafas de oxígeno se mantuvieron saturaciones adecuadas.
La paciente no requirió nuevas sesiones de diálisis, y las cifras de Urea (1,61 g/L;
intervalo de referencia biológico 0,16-0,5 g/L) y Creatinina (7,6 mg/dL; intervalo de referencia
0,5 ­ 0,9 mg/dL) se habían normalizado al alta. En las analíticas de urgencia y posteriores, no
evidenciamos la presencia de rabdomiolisis, que si en algún momento inicial se produjo, la
depuración renal pudo minimizar su efecto.

Discusión
Hasta el momento, no se puede concluir que el virus influenza pueda causar de forma
directa una lesión renal, porque no se ha encontrado el virus en las células renales lesionadasxxv.
Lo que sí que está claro, es que aquellos pacientes afectados por el virus H1N1 que sufren un
fallo renal, presentan un mayor grado de morbimortalidad, que aumenta en la coinfección por
varios virus patógenosxxvi.
Lo más destacable en la patocronia de la paciente, es que la alteración renal no se
produjo tras varios días de ingreso en UCI, en comparación con los pacientes descritos en las
diferentes series con fallo multiorgánico, depuración renal, etc. Y además, la paciente no estaba

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sometida a ventilación mecánica (en lo referente a los mecanismos fisiopatológicos
desencadenados por la hipoxemia tisular). Tampoco nuestra paciente presentó cifras altas de
CPK. Con todo ello, lo que queremos resaltar es que ya desde la primoinfección se inició un
proceso de acúmulo de litio por alteración en su depuración, posiblemente por un mecanismo
que desconocemos.
Aunque no podemos confirmar la hipótesis acerca del efecto citopático directo del virus
influenza sobre el riñón, si que podría ser la alteración renal un signo indirecto de viremia, que
en nuestro caso hubiese sido revelado por la intoxicación por litio. Por lo tanto, en ausencia de
pruebas moleculares de alta sensibilidad, debemos prestar atención a marcadores indirectos de
infección. Y siempre, en una intoxicación por litio, pensar en los distintos factores etiológicos
subyacentes que pueden afectar a la función renal.

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Cite este artículo de la siguiente forma (estilo de Vancouver):
Martín Lázaro JF, Benito R, Gonzalvo C, Civeira E. Efecto adverso del litio en la gripe A (H1N1).
A propósito de un caso. Psiquiatria.com [Internet]. 2012 [citado 28 Feb 2012];16:9. Disponible
en: http://hdl.handle.net/10401/5460

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http://hdl.handle.net/10401/5460

Referencias
i Trepiccione F, Christensen BM. Lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus: new clinical and experimental
findings. J Nephrol. 2010 Nov-Dec;23 Suppl 16:S43-8
ii Oliveira JL, Silva Júnior GB, Abreu KL, Rocha ND, Franco LF, Araújo SM, et al. Lithium Nephrotoxicity. Rev Assoc
Med Bras. 2010; 56 (5): 600-606.
iii Timmer RT, Sands JM. Lithium Intoxication. J Am Soc Nephrol. 1999;10:666-74.
iv Kortenoeven ML, Li Y, Shaw S, Gaeggeler HP, Rossier BC, Wetzels JF, et al. Amiloride blocks lithium entry through
the sodium channel thereby attenuating the resultant nephrogenic diabetes insipidus. Kidney Int. 2009 Jul;76(1):4453.
v McCann SM, Daly J, Kelly CB.

The impact of long-term lithium treatment on renal function in an outpatient

population. Ulster Med J. 2008 May;77(2):102-5.
vi Presne C, Fakhouri F, Noël LH, Stengel B, Even C, Kreis H, et al. Lithium-induced nephropathy: rate of progression
and prognostic factors. Kidney Int 2003; 64: 585-92.
vii Bedford JJ, Weggery S, Ellis G, McDonald FJ, Joyce PR, Leader JP, et al. Lithium-induced nephrogenic diabetes
insipidus: renal effects of amiloride. Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Sep; 3(5):1324-31.
viii Markowitz GS, Radhakrishnan J, Kambham N, Valeri AM, Hines WH, D'Agati VD. Lithium nephrotoxicity: a
progressive combined glomerular and tubulointerstitial nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2000 Aug;11(8):1439-48.
ix Alexander MP, Farag YMK, Mittal BV, Rennke HG, Singh AK. Lithium toxicity: a double-edged sword. Kidney Int.
2008;73:233-7.
x Alexander MP, Farag YMK, Mittal BV, Rennke HG, Singh AK. Lithium toxicity: a double-edged sword. Kidney Int.
2008;73:233-7.
xi Morriss R, Benjamin B. Lithium and eGFR: a new routinely available tool for the prevention of chronic kidney
disease. Br J Psychiatry. 2008 Aug;193(2):93-5.
xii Cabezón Pérez N, García Lloret T, Redondo de Pedro M. Intoxicación por litio desencadenada por un proceso febril.
A propósito de un caso. Aten Primaria. 2005;36:344.
xiii Johnson G. Lithium: early development, toxicity, and renal function. Neuropsychopharmacology. 1998; 19: 200-5.
xiv Gitlin M. Lithium and kidney. Drug Saf. 1999;20:231-43.
xv Bendz H, Sjodin I, Aurell M. Renal function on and off lithium in patients treated with lithium for 15 years or more. A
controlled, prospective lithium-withdrawal study. Nephrol Dial Transplant. 2996;11:457-60.
xvi Garten RJ, Davis CT, Russell CA, Shu B, Lindstrom S, Balish A, et al. Antigenic and genetic characteristics of swineorigin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans. Science 2009;325:197-201.
xvii Perez-Padilla R, de la Rosa-Zamboni D, Ponce de Leon S, Hernandez M, Quiñones-Falconi F, Bautista E, et al:
Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza A (H1N1) in Mexico. N Engl J Med 2009; 361:680­689.
xviii Trimarchi H, Greloni G, Campolo-Girard V, Giannasi S, Pomeranz V, San-Roman E, et al. H1N1 infection and the
kidney in critically ill patients. J Nephrol. 2010 Nov-Dec; 23(6):725-31.
xix Maud T, Abrahao Hajjar L, de Sanctis Callegari G, et al: Lung pathology in fatal novel human influenza A (H1N1)
infection. AJRCCM e-published October 29, 2009.
xx Adel Shenouda, Fred E. Hatch. Influenza a viral infection associated with acute renal failure. The American Journal
of Medicine - November 1976, Vol. 61, Issue 5, Pages 697-702.

6

Martín Lázaro JF. Psiquiatria.com. 2012; 16:9.
http://hdl.handle.net/10401/5460

xxi Kute VB, Godara SM, Goplani KR, Gumber MR, Shah PR, Vanikar AV, et al. High mortality in critically ill patients
infected with 2009 pandemic influenza A (H1N1) with pneumonia and acute kidney injury. Saudi J Kidney Dis
Transpl. 2011 Jan;22(1):83-9.
xxii Bellomo R, Pettilä V, Webb SAR, Bailey M, Howe B, Seppelt IM. Acute Kidney Injury and 2009 H1N1 InfluenzaRelated Critical Illness. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2010, vol 165, pp 310­314.
xxiii Soto-Abraham MV, Soriano-Rosas J, DiazQuinonez A, Silva-Pereyra J, Vazquez-Hernandez P, Torres-López O et al:
Pathological changes associated with the 2009 H1N1 virus. N Engl J Med 2009;361:2001­2003.
xxiv Oughton M, Dascal A, Laporta D, Charest H, Afilalo M, Miller M, et al. Evidence of viremia in 2 cases of severe
pandemic influenza A H1N1/09. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011 Mar 10.
xxv Vallejos A. The role of nephrology in the influenza A (H1N1) pandemic update. Nefrologia. 2009;29(6):576-81.
xxvi Aberle JH, Aberle SW, Pracher E, Hutter HP, Kundi M, Popow-Kraupp T. Single versus dual respiratory virus
infections in hospitalized infants: impact on clinical course of disease and interferon-gamma response. Pediatr Infect
Dis J. 2005 Jul;24(7):605-10.

7