Psicofarmacología de las drogas de diseño MDEA y PMA.

Teresa AT. Psiquiatria.com. 2013; 17:4.
http://hdl.handle.net/10401/6164

Revisión teórica
Psicofarmacología de las drogas de diseño MDEA y PMA
Ana Teresa Muela1*, Mercedes Martín-López2, José Francisco Navarro3

Resumen
La 3,4-metilenodioxietilanfetamina ("Eve", "MDEA" o "MDE) y la parametoxianfetamina
("PMA"), son sustancias derivadas de las denominadas anfetaminas de anillo sustituido, siendo
muy similares en su composición química al 3,4-metilenodioximentanfetamina ("MDMA" o
"Éxtasis"). En las últimas décadas se ha observado un notable aumento del consumo de pastillas
de "éxtasis"; además, la composición de estas pastillas suele ser muy variada y desconocida para
el propio consumidor. En la lista de contaminantes se incluye muy frecuentemente sustancias
como la MDEA y la MDA ("Droga del Amor" o "Metilenodioxianfetamina"). Otras sustancias
como el PMA no son tan comunes pero tienen unos niveles de toxicidad peligrosamente
cercanos a las dosis recreativas, por lo que su presencia resulta alarmante. En esta trabajo
presentamos una revisión actualizada de las drogas de diseño MDEA y PMA, centrándonos en
sus mecanismos de acción, farmacocinética, efectos farmacológicos, así como en sus principales
efectos conductuales y fisiológicos.
Palabras claves: MDMA, MDEA, PMA, psicofarmacología, efectos conductuales.
Abstract
3,4-methylenedioxy-N-ethyl-amphetamine
("Eve",
"MDEA"
and
paramethoxymethamphetamine (PMA) are substances derived from the so-called ringsubstituted amphetamines, being very similar in their chemical composition to 3,4methylenedioxy-methamphetamine (MDMA or "ecstasy"). In recent decades there has been a
marked increase in the consumption of pills of "ecstasy"; likewise, the composition of these pills
is usually very varied and unknown for the consumer. In the list of contaminants are frequently
included substances such as MDEA and MDA ("love drug" or methylenodioxyamphetamine).
Other substances such PMA are not as common but they show dangerously toxic levels near to
recreational doses, so their presence is alarming. In this paper we present an updated review of
the designer drugs MDEA and PMA, focusing on their mechanisms of action, pharmacokinetics,
pharmacological effects as well as in their main behavioral and physiological actions.
Keywords: MDMA, MDEA, PMA, psychopharmacology, behavioral effects.

Recibido: 18/01/2012 ­ Aceptado: 03/02/2013 ­ Publicado: 15/02/2013

* Correspondencia: anateresa.muela@uma.es
1,2y3 Facultad de Psicología. Universidad de Málaga, España

Psiquiatria.com ­ ISSN: 1137-3148
© 2013 Muela AT, Martín-López M, Navarro JF.

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Introducción
El consumo de drogas de diseño, tales como el 3,4-metilenodioximentanfetamina (MDMA,
éxtasis), es especialmente común en ambientes recreativos entre jóvenes. Esto probablemente
refleja el desconocimiento de que las pastillas obtenidas bajo el término de "éxtasis" no
contienen necesariamente MDMA, sino que de forma muy habitual difieren en su composición
incluso aunque muestren un mismo logo ofreciendo al consumidor una falsa sensación de
seguridad sobre la composición de las mismas. Por tanto, los usuarios de pastillas de éxtasis
tienen el riesgo de consumir otras sustancias que pueden resultar peligrosas para la vida (1).
Teniendo en cuenta estas circunstancias, la Organización Mundial de la Salud propuso que el
término de "éxtasis" fuera actualmente usado para denominar un grupo completo de
anfetaminas de anillo sustituido (Ring-substituted amphetamines, "RSAs"), ya que este grupo
de sustancias - MDMA (3,4-metilenodioxymentanfetamina, "XTC", "E", "adam"), MDEA (3.4metilenodioxyetilanfetamina, "Eve"), MDA (3-4-metilenodioxyanfetamina, "Love"), MBDB (Nmetil-benzodioxolbutanamina, "Eden"), PMA (Parametoxianfetamina, "4-MA")- son
farmacológicamente muy similares (2).
En esta trabajo presentamos una revisión actualizada de las drogas de diseño MDEA y PMA,
centrándonos en sus mecanismos de acción, farmacocinética, efectos farmacológicos, así como
en sus principales efectos conductuales y fisiológicos.

Origen
El MDEA fue presentado a la comunidad científica en un seminario impartido por el científico
norteamericano Alexander T. Shulguin en 1970 (2). Adquirió en la Unión Europea y América del
Norte una gran relevancia como análogo N-etil del MDMA, pero su auge fue breve ya que en
EEUU pasó a formar parte de la lista de sustancias prohibidas por su potencial adicitivo en el
año 1987. En la actualidad, el MDEA, así como el MDMA, MDA y MBDB son sustancias que
están incluidas en la categoría más restrictiva de sustancias de abuso en varios países.
El PMA fue igualmente descubierto por Alexander Shulgin, investigando la relación entre la
estructura y función de las anfetaminas de anillo sustituido sobre el funcionamiento del SNC y
se presentó también en el mismo seminario mencionado anteriormente (3,4). Esta sustancia,
que comenzó a distribuirse en EEUU desde principios de los setenta, y que parece tener efectos
tanto estimulantes como alucinógenos (5,6), actualmente se encuentra formando parte de la
composición de pastillas comercializadas bajo el término "Éxtasis". De forma alarmante, se ha
encontrado un alto porcentaje de muertes por consumo de pastillas de "Extasis" que incluían en
su composición química PMA (7-9), recogiéndose datos mortales más recientes en Bélgica (10),
Alemania (1), Dinamarca (11), Taiwan (12) e Israel (13).
Por otra parte, hay un número notable de muertes relacionadas con la ingesta conjunta de los
compuestos MDMA, MDEA y PMA, por lo que la modulación mutua de la farmacocinética en
estos casos puede ser un factor de riesgo del consumo de "Éxtasis" relacionado con la
morbilidad que no debe ser ignorado (14).

Farmacocinética
Las propiedades farmacocinéticas de las RSAs, así como las del MDEA y PMA, están
determinadas por su composición química, lo cual incluyen diferencias esteroselectivas. La

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mayoría de los estudios realizados toman como marco de referencia a la sustancia MDMA, por
lo que en esta revisión seguiremos este mismo patrón de análisis.
Rutas de administración. El MDEA y el PMA, tal y como otras RSAs, son consumidas
normalmente por vía oral, y en raras ocasiones por vía nasal o supositorio. Como aminas, todas
las RSAs son solubles en agua y alcohol y puede n, por tanto, ser inyectadas (2).
Dosis. Para un consumidor de uso recreativo oscila entre 1 y 3 pastillas de "éxtasis". Con objeto
de definir las proporciones usuales de las distintas sustancias químicas en las pastillas de
éxtasis, éstas oscilan entre los siguientes rangos: MDEA (100-200 mg, ó 2 mg/kg), MDMA (80150 mg, rango de consumo preferente 120-140 mg, ó 1,5 mg/kg) (15), MDA (60-120 mg, ó 1.2
mg/kg) (2,16). Estas dosis parecen correlacionar de forma inversa con su potencia psicotrópica.
Por otra parte, también se ha registrado el potencial alucinógeno del PMA, que produce una
estimulación del sistema nervioso en un rango de dosis de 50 a 80 mg en humanos (17); dosis
tan bajas como 60 mg pueden causar un aumento significativo y alarmante de la temperatura
corporal, de la presión arterial y el pulso (18). De esta forma, observamos que los rangos de
dosis con el que suelen emplearse estas sustancias varía en el siguiente orden MDEA> MDMA >
MDA > PMA.
Duración de los efectos. Según estudios de exposición en humanos, el inicio de acción de MDEA
puro en una dosis de 140 mg varía entre 20-85 min, y con dosis de 160 mg está alrededor de los
40 min (15,19). En ambos casos la duración de la acción del fármaco se prolongaba alrededor de
las tres horas (2-3 h para la dosis 140 mg, 3-5 h para la dosis 160 mg). Esto indica que el MDEA
tiene una ventana de acción más corta en comparación con la del MDMA (4-6h) y el MDA (812h) (15). Respecto al PMA, no disponemos datos de la duración media de los efectos de esta
sustancia.
En animales, concretamente en estudios realizados en ratas la farmacocinética del MDEA es
más rápida en comparación con el MDMA (2,20). Los primeros efectos del MDEA comienzan a
los 10 min, siendo el pico máximo de acción entre los 10-20 min y los efectos comienza a
disminuir después de 60 min. La duración de los efectos del MDEA no sobrepasan los 120 min y
tienen una vida media de 60 min. A diferencia del MDMA, el cual puede alcanzar los 240 min y
tiene una vida media de 100 min (2).
Metabolización. La metabolización del MDEA, y en general de otras RSAs como el MDMA, es
más bien compleja, debido en parte a que algunos de los metabolitos generados son sustancias
psicoactivas por sí mismas (21).
Se han identificado cinco rutas metabólicas para el MDMA. Las dos más importantes son las Ndesmetilación, que produce Metilenodianfetamina (MDA); la O-desmetilación, que produce
Dihidroximetanfetamina (DHMA) y Dihidroxianfetamina (DHA), como metabolitos primarios,
y también hay que citar una tercera ruta mediante hidroxilación del anillo, que produce 6Hidroxymetilenodioxymentanfetamina (6-OHMDMA), esta última de menor relevancia en los
estudios realizados en ratas. Las diferencias de perfil metabólico entre ratones, ratas e incluso
primates no humanos y humanos nos hace pensar que los modelos animales no son suficientes
para comprender plenamente la farmacocinética y metabolismo del MDMA en humanos.
Para el MDEA la principal ruta de metabolización es la O-desmetilación, generándose el
metabolito principal conocido como N-etil-4-hidroxi-3-metoxiamfetamina (HME). La segunda
ruta divide la cadena de la molécula de MDEA, mediante N-desalquilación (2).
Cuantitativamente esta ruta es de menor importancia, pero conduce después de varios pasos a la
producción de Metilenodioxianfetamina (MDA) como un metabolito activo. Ambas rutas de
metabolización hepática se realizan gracias a la acción catalizadora de las isoenzimas del

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citocromo P450 (CYP), una clase extremadamente importante de enzimas que metabolizan la
mayoría de los productos químicos ya sean ilegales o no. Concretamente, en los seres humanos,
la metabolización del MDEA depende de las isoenzimas CYP 2D6 y 3A4. Esto tiene unas
repercusiones clínicas importantes ya que la mayoría de la población caucásica tiene un fenotipo
CYP 2D6 de "metabolizador pobre", y pueden verse saturadas en sus funciones ante dosis
elevadas de MDEA, o bien, inhibidas mediante numerosas sustancias que se metabolizan
mediante esas mismas encimas (2). Además, se aprecian diferencias esteroespecíficas del MDEA
en ratas, mostrándose en el tejido cerebral una proporción de enantiómeros de MDEA R/S <1,
después de una administración de MDEA racémico (10mg/kg, i.p.).
El MDA fue detectado como un metabolito activo tanto del MDEA como del MDMA, con la
sorprendente curiosidad de que la proporción de enantiomeros de MDA mantenía una
proporción inversa si derivaban del MDEA (proporción MDA R/S>1), o bien, del MDMA
(proporción MDA R/S<1) (2,22).
El PMA, a diferencia del MDMA y el MDEA, tiene una ruta metabólica relativamente simple,
generando únicamente un metabolito primario, la P-hidroxianfetamina (POHA) (21). Siendo la
O-desmetilación su principal ruta de metabolización en la rata, cerdos guineanos, perros y
humanos. En la ruta metabólica de la O-desmetilación participa la isoenzima CYP2D6 (CYP2D1
en ratas), por lo que el polimorfismo genético parece ser que altera la farmacocinética de esta
droga. En ratas, el 70-80% del fármaco original se excreta como metabolito único en las 24
horas siguientes a la administración (21,23).

Farmacodinamia
Como mecanismo de acción primario las anfetaminas de anillo sustituido modulan procesos
claves de la transmisión sináptica de las monoaminas (dopamina, serotonina y noradrenalina).
En un proceso normal de neurotransmisión, después de la generación del potencial de acción en
la neurona presináptica y la entrada de iones de calcio, las vesículas que contienen
neurotransmisores son atraídas hasta la membrana presináptica y liberan sus
neurotransmisores. A continuación la recepción de los neurotransmisores por receptores pre- o
postsinápticos, está contralada por tres procesos importantes: la difusión del neurotransmisor
por el espacio sináptico, la metabolización del neurotransmisor "in situ" y el transporte activo
del neurotransmisor mediante proteínas de membrana transportadoras específicas que
reingresan el neurotransmisor en el terminal presináptico. Las anfetaminas de anillo sustituido
(RSAs) modulan estos procesos para inducir sus efectos fisiológicos y psicológicos.
Las RSAs, como el MDMA, MDEA y PMA actúan principalmente mediante mecanismos
serotonérgicos indirectos. La acción aguda de estas sustancias está mediada principalmente por
sus interacciones con la 5-hidroxitriptamina (5-HT, o serotonina) y el transportador de
serotonina (SERT), presente tanto de la membrana plasmática como en las membranas de las
vesículas. Las RSAs en general provocan la liberación de serotonina (24-26) y la inhibición de la
recaptación de este neurotransmisor desde los terminales presinápticos, así como de su
empaquetamiento vesicular (27). Esta toxicidad serotonérgica está caracterizada por
reducciones en los niveles de serotonina en el SNC y de su metabolito el ácido 5hidroxiindolacético (5-HIAA), reducciones de transportadores de 5-HT y de Triptófanohidroxilasa (TPH, enzima determinante en la biosíntesis de serotonina), y existen evidencias
histoquímicas e inmunocitoquímicas de pérdida de terminales serotonérgicos. Las RSAs
también estimulan la liberación de dopamina (DA) e inhiben su recaptación mediante el
transportador de dopamina (DAT). A parte de sus efectos predominantes sobre la

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neurotransmisión serotonérgica, las RSAs también inhiben la Monoamino Oxidasa (MAO),
enzima que cataliza la oxidación de las monoaminas y su degradación.
Las RSAs también tienen actividad intrínseca relativamente débil en los receptores de varios
neurotransmisores, actuando como agonistas directos de los receptores 5-HT1A/D y 5-HT2,
1/2 (28), , D1/2, M1/2 Y H1/2 (2). Más recientemente se han implicado los receptores 5HT2A Y 5-HT2C/B en la regulación de las respuestas neuronal estriatal y conductual inducida
por MDMA, tanto de forma directa como a través de la modulación de la transmisión de
dopamina (29,30).
Existen varios estudios sobre los diferentes mecanismos moleculares implicados en la
neurotoxicidad del MDMA, la RSA más ampliamente estudiada hasta la fecha. Se observa
degeneración celular en varias áreas cerebrales como el córtex, hipocampo y estriado (29,31,32),
y un aumento de la liberación de acetilcolina en estas mismas áreas, esta respuesta colinérgica
parece ser secundaria a la activación de los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos y/o
serotonérgicos (29,31,33). En consumidores humanos de "éxtasis", hay evidencias de déficits en
marcadores bioquímicos serotonérgicos, que correlacionan con disfunciones a largo plazo en
memoria y aprendizaje (34-36). Hay varios mecanismos interrelacionados, que contribuyen a la
neurotoxicidad inducida por MDMA, como la formación de metabolitos neurotóxicos, la
recaptación del MDMA y sus metabolitos por los transportadores de 5-HT, la activación de los
receptores 5-HT2A (30,37), disfunción mitocondrial (38,39), fosforilación de las proteínas de
choque térmico y la consecuente disminución de la actividad de las chaperonas (40-42),
excitotoxicidad del glutamato (43), la hipertermia, la formación de especies reactivas de oxígeno
y nitrógeno, evidencias de toxicidad cardiacas (44-46) y neuroinflamación (38,47,48).

MDEA
Estudios sobre los mecanismos de acción del MDEA realizados en animales e in vitro, reflejan
que el MDEA tiene una acción liberadora de 5-HT tan potente como otros RSAs (2,49), incluso
es un liberador de serotonina más selectivo que otras RSAs (50). Respecto al proceso de
biosíntesis, su acción bloqueante de la enzima triptófano-hidroxilasa (TPH) es menor en
comparación con el MDMA y el MDA, como así reflejan varios estudios (2). Por lo tanto, los
niveles tisulares de 5-HT y de su principal metabolito 5-HIAA, se reducen en menor medida por
el MDEA que por el MDMA o el MDA. Por lo que el riesgo de inducir efectos neurotóxicos a
largo plazo en las neuronas serotonérgicas es presumiblemente menor con el MDEA (2).
Por otra parte, hay discrepancias respecto a su potencia como psicotrópico. Algunos estudios
con ratas reflejan una potencia similar a la del MDMA (51), mientras que otros estudios
encuentran una potencia menor que el MDMA para inducir hipertermia aguda (52).

PMA
-Sistema serotonérgico. Al igual que otras RSAs, el PMA es capaz de modular la
neurotransmisión serotonérgica, aunque en general existen menos estudios sobre los
mecanismos de acción de esta sustancia. A pesar de ello, sabemos que el PMA provoca la
liberación de serotonina en el cerebro de la rata en estudios in vitro (53), y que en esta actividad
es diez veces más eficaz que la anfetamina (54), mostrando una afinidad submicromolar mucho
más potente que ésta, en secciones del córtex y del estriado (55). También existen evidencias de

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el PMA inhibe la recaptación del 5-HT (55), pero se ha demostrado que el PMA tiene una
afinidad micromolar baja en esta actividad en secciones de tejido del estriado (56).
Se ha constatado que el PMA incrementa el nivel de serotonina en diversas áreas cerebrales: en
el córtex (22), en el estriado y sustancia negra (25,57-59). Curiosamente, el flujo máximo de 5HT inducido por MDMA es equivalente o ligeramente mayor que el inducido por PMA; esto
también se observó en otro estudio donde la perfusión del PMA y MDMA produjo una eficacia
similar en la liberación de 5-HT (60).
Además, como medida indirecta de la liberación de serotonina, se han realizado estudios de la
actividad de contracción mioclónica (MTA, Myoclonic twitch activity) en los músculos
suprahioideos (localizados en el cuello) (61-63). Se ha observado un efecto dosis-dependiente
del PMA sobre la MTA, el cual fue bloqueado por la administración de inhibidores del SERT,
fluoxetina y clorimipramina (61,63,64). Además, se demostró la participación de los receptores
5-HT, mediante la administración de la sustancia antagonista metisergida, que bloqueó el MTA
inducido por PMA. La administración de paraclorofenilalanina (PCPA), un inhibidor de la
enzima triptófano-hidroxilasa, también redujo el MTA inducido por PMA. Esto indica que el
PMA no interactúa directamente con los receptores postsinapticos serotonérgicos, sino que
requiere de un correcto almecenaje intracelular de serotonina para incrementar la
concentración extracelular de este neurotransmisor (62). Todos estos experimentos sobre el
PMA son descritos en un excelente trabajo realizado por Callaghan (21).
Actualmente se desconocen los posibles efectos del PMA sobre la síntesis de serotonina. En
cuanto los efectos sobre la MAO, sabemos que el PMA es un inhibidor selectivo reversible de la
MAO, y que ejerce un efecto mayor sobre la MAO-A que sobre la MAO-B (21,65). De hecho, el
PMA presenta una potencia equivalente a la Moclobemida (inhibidor selectivo de la MAO-A),
que no se observa con el MDMA (21,57).
-Sistema dopaminérgico. El PMA también modula la transmisión dopaminérgica. Aunque hay
pocos estudios al respecto, sabemos que el PMA es un agente liberador de dopamina mucho más
débil que el MDMA (66) y que la anfetamina (67). El PMA tiene un efecto débil como liberador
de dopamina en el área cortical (67) y estriado, pero solo con dosis muy elevadas de 20 mg/kg
(25). Sin embargo encontramos ciertas discrepancias respecto al efecto que ejerce sobre la
recaptación de DA, ya que hay estudios que afirman que el PMA tiene un débil efecto inhibidor
sobre el DAT (67), mientras que en otros se afirma que no tiene efecto sobre la recaptación de
este neurotransmisor (66).
-Sistema noradrenérgico. El PMA también actúa como inhibidor de la recaptación de
noradrenalina en el córtex y estriado (67). Su eficacia para liberar noradrenalina es mayor que
como liberador de dopamina, siendo equipotente con la anfetamina, y presentando una eficacia
significativamente mayor en comparación con el MDMA (55,67).

Efectos conductuales y fisiológicos

1. Efectos sobre el estado de ánimo, físicos y conductuales
El MDEA induce un estado de ánimo positivo. Los usuarios experimentan sentimientos de
euforia, cercanía social e incremento de la sensualidad, tal y como sucede con el MDMA.
Aunque los efectos de estas dos sustancias son suficientemente similares como para hacer difícil

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la diferenciación, los usuarios suelen manifestar diferencias subjetivas ya que experimentan el
efecto placentero y entactógeno del MDEA como menos intenso que el del MDMA (2). Por otra
parte, además de esta percepción de que los efectos psicodélicos son menores, para algunas
personas el MDEA produce incluso una mayor sensación de pesadez y somnolencia, que puede
llegar a hacer difícil la coordinación motora al caminar o bailar causando un efecto de
"embriaguez" (68).
Aunque estos efectos positivos predominen en los usuarios recreativos, el incremento de las
dosis y la frecuencia de uso de estas drogas conllevan a una disminución de los efectos
placenteros y un incremento de los negativos. Entre éstos últimos se incluyen palpitaciones,
aumento de la presión sanguínea, escalofríos, sudoración, hipertermia, dolores musculares,
temblor, pérdida de apetito, bruxismo, aumento de la sed, pérdida del equilibrio e insomnio.
Muchos de estos efectos negativos son debidos al "síndrome serotonérgico", que se produce en
respuesta a las drogas que aumentan las concentraciones sinápticas de serotonina (21).
Asimismo, en estudios clínicos con dosis bajas de MDMA, algunos sujetos informaron de
incapacidad de concentración, y alteración de los procesos cognitivos, además de los síntomas
descritos anteriormente (69).
Los efectos que el usuario suele buscar con estas drogas suelen durar entre 3-4 h para el MDMA
y entre 2-4 horas en el caso del uso de MDEA; sin embargo, los efectos emocionales negativos
persisten durante unas 24 horas después de la ingesta (69). Además, el uso repetido de MDMA
durante este periodo refractario puede conducir a un aumento de este "efecto resaca",
depresión, irritabilidad, ansiedad y aislamiento social (70-72).
Existen muy pocos estudios que hayan examinado los efectos conductuales del MDEA en
modelos animales. Entre ellos encontramos un reciente trabajo en ratones, en el que se evaluó
los efectos del PMA sobre la ansiedad mediante el Test del laberinto elevado en cruz (Elevated
plus-maze Test, "EPM") usando dosis de 5, 10 y 20 mg/kg. Tras un análisis espacio-temporal, se
observaron diferencias significativas en la frecuencia en brazo abierto con las dos dosis más
altas, de tal forma que estos animales incurrían menos en un espacio que les proporciona una
menor sensación de seguridad. Sin embargo, el tiempo de permanencia en brazo abierto no fue
una variable significativa para ningún nivel de dosis, por lo que los resultados al respecto no
fueron concluyentes (73). En un posterior análisis etológico de los datos de este estudio (74), se
evaluaron distintas medidas de riesgo, tales como el SAP ("Stretched Attend Posture") o el HD
("Head-dipping"), que son indicadores de ansiedad sensibles a los efectos de las drogas en el test
del laberinto elevado en cruz. Los datos mostraron que los animales que recibieron las dosis
más elevadas de MDEA realizaron significativamente más conductas SAP, pero tanto en brazo
abierto como protegido. Estos datos indican que el MDEA no exhibe un perfil
ansiogénico/ansiolítico claro, en concordancia con los datos derivados del primer análisis
espacio-temporal.
En otro estudio sobre la conducta agonista en ratones, utilizando un modelo de agresión
inducida por aislamiento, se puso de manifiesto que el MDEA, en todas las dosis empleadas (520 mg/kg), exhibía un perfil conductual caracterizado por una reducción de la agresión
(conductas de amenaza y ataque) sin una afectación de la motilidad, pero este notable efecto
antiagresivo fue claramente no selectivo ya que otras conductas defensivas fueron
significativamente modificadas por la droga (75).
Algunos informes sugieren que el PMA puede tener efectos similares a los producidos por el
MDMA, con la percepción de que el efecto estimulante del PMA es bastante menor mientras que
los efectos negativos son muy similares (76,77). Sin embargo, el estudio retrospectivo de los

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efectos subjetivos del PMA se ven muy dificultados por la ocurrencia esporádica en el mercado
ilícito de drogas y principalmente a su venta encubierta como "éxtasis".
Al igual que sucede con el MDEA, existen pocas referencias en modelos animales sobre los
efectos conductuales del PMA. Sabemos que el MDMA tiene un importante efecto estimulante
sobre la actividad locomotora (78), mientras que el PMA tiene un efecto modesto sobre ésta y
solo en dosis elevadas (66). En un estudio reciente en que se evaluaron sus efectos sobre la
ansiedad usando el test EPM, se observó que el PMA podría exhibir un perfil ansiogénico en
ratones con dosis entre 4-12 mg/kg (79). Otro estudio reciente de los efectos del PMA sobre la
conducta agonista en ratones en un modelo de agresión inducida por aislamiento evidenció que
el PMA, a dosis bajas (2 mg/kg), exhibe un efecto antiagresivo notable y específico mientras que
dosis más elevadas (4-12 mg/kg) se asocian a un efecto antiagresivo claramente no selectivo,
acompañado por un incremento de conductas de evitación/huida, así como por na disminución
de conductas de investigación social (80).

2. Termorregulación
Son muchos los estudios que muestran que las RSAs ejercen un efecto disfuncional sobre la
termorregulación (28,40,81-86). El MDMA produce una alteración dosis-dependiente de la
temperatura central del cuerpo, induciendo una marcada respuesta de hipertermia en
ambientes con una temperatura normal (20-22ªC) o elevada. Como consecuencia de esta
respuesta hipertérmica se aumenta tanto la tasa metabólica como la perdida de agua por
evaporación (87). Por este motivo una elevada temperatura ambiental tras la administración de
esta sustancia suele ser un factor fatal para el consumidor. Por otra parte, también hay datos de
que la administración de MDMA en un ambiente frío produce una respuesta de hipotermia
significativa (86,87), pero en este caso no se observan alteraciones en la tasa metabólica (87).
El mecanismo farmacológico de la respuesta hipertérmica mediada por el MDMA resulta ser
más complejo de lo que se supuso en un inicio. Esta conjetura inicial consistió en que la
liberación aguda de 5-HT podría constituir por sí misma un mecanismo primario. De hecho, se
ha demostrado que la serotonina media en la respuesta de hipertermia en núcleo preóptico
anterior del hipotálamo, ya que la administración del precursor de serotonina, 5hidroxitriptófano o fluoxetina induce una respuesta hipertermal significativa, que correlaciona
con el aumento local de la concentración extracelular de serotonina (88). Sin embargo, la
coadministración de MDMA y fluoxetina no tiene efecto sobre la respuesta hipertermal (89,90).
Por otra parte, antagonistas selectivos de los receptores 5-HT2A/C tampoco bloquean la
respuesta hipertérmica del MDMA (91). Curiosamente, la respuesta a este interrogante parece
estar en los receptores dopaminérgicos, ya que un antagonista selectivo del receptor D1
(SCH23390), y no el inhibidor del DAT, produce una inhibición dosis-dependiente de la
respuesta de hipertermia mediada por el MDMA. Esto indica que el efecto, posiblemente
indirecto, del MDMA sobre la neurotransmisión dopaminérgica pueda ser la clave de la
respuesta hipertérmica.
De nuevo, se dispone de pocas investigaciones a cerca de los efectos del PMA sobre la
termorregulación. En un estudio inicial se demostró que el PMA produce hipertermia en ratas
con dosis a partir de 10 mg/kg (61), pero en este estudio no se registró la temperatura ambiente.
En otro estudio se registró un efecto hipertérmico significativo tras la administración de 60,7
mg/kg de PMA, que se mantuvo durante unas 3-4 horas y fue seguido de una hipotermia (92).
Sin embargo, usar una dosis cercana o superior a la LD50 de PMA es confuso, ya que solo se
recogen los datos de los animales supervivientes (21).

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3. Efectos cardiovasculares
Existe evidencia de toxicidad cardiovascular en algunos casos de uso en humanos tanto de PMA
como de MDMA (76,93,94). Gordon y su equipo mostraron que el MDMA provoca efectos
estimulantes cardiacos en roedores, concretamente taquicardia y arritmia (87). El MDMA
también tiene propiedades vasoconstrictoras en los anillos aórticos de roedores (95). El MDMA
provoca un incremento dosis-dependiente de la presión arterial media, además aumenta la tasa
cardiaca (84). Estos datos son consistentes con el incremento de la presión arterial media
observada en humanos (69). Pocos estudios han investigado los efectos cardiovasculares de la
administración del PMA en animales. El estudio inicial de Cheng y colaboradores demostró que
el PMA podía ser un simpaticomimético potente en perros, bloqueado por el inhibidor
autonómico postganglionar "Guanetidina" (96). Esto implica un aumento de la tasa cardiaca
mediada por receptores betaadrenérgicos. Se observaron efectos similares en gatos. No está
claro si estos efectos son resultado de una estimulación central o periférica de las neuronas
simpáticas.

Conclusión
El término "éxtasis" se utiliza actualmente para denominar un grupo de sustancias que engloban
una gran variedad de anfetaminas de anillo sustituido (Ring-substituted amphetamines,
"RSAs"). Aunque comúnmente el usuario que consume pastillas de "éxtasis" busque los efectos
entactógenos del MDMA (3,4-metilenodioxymentanfetamina, "XTC", "E", "adam"), la realidad
es que la composición de estas pastillas suele incluir otras RSAs, tales como el MDEA (3.4metilenodioxyetilanfetamina, "Eve"), MDA (3-4-metilenodioxyanfetamina, "Love"), MBDB (Nmetil-benzodioxolbutanamina, "Eden") o PMA (Parametoxianfetamina, "4-MA"), todas
farmacológicamente muy similares entre ellas (2). Además, de forma alarmante se ha
encontrado un alto porcentaje de muertes por consumo de pastillas de "Extasis" que incluían en
su composición química PMA, recogiéndose datos recientes de diversos países (1,9-13), así como
por la ingesta conjunta de los compuestos MDMA, MDEA y PMA (14).
Las propiedades farmacocinéticas de estas tres RSAs, son realmente muy similares. La ruta de
administración preferente es vía oral, pero también por sus propiedades solubles pueden ser
inyectadas (2). Los rangos de dosis habituales de consumo suelen seguir el siguiente orden
MDEA (100-200 mg/kg)> MDMA (80-140 mg/kg)> PMA (50-80 mg/kg) (15,17). La duración
de los efectos está en torno a las tres horas, siendo mayor en MDMA que en el MDEA, sin
embargo no disponemos datos respecto al PMA (15). Se sabe que la metabolización del MDEA es
más rápida en comparación con el MDMA (2,20). Además la metabolización de estas dos
sustancias en más bien compleja, debido en parte a que los metabolitos generados son
sustancias psicoactivas por sí mismas y existen varias rutas de metabolización (2,21). El PMA
tiene, sin embargo, una ruta metabólica relativamente simple en comparación con el MDMA y el
MDEA (21).
Respecto a las propiedades farmacodinámicas, las RSAs modulan procesos clave en diversos
sistemas monoaminérgicos, concretamente actúan de forma predominante sobre mecanismos
sertonérgicos indirectos. El MDEA tiene un efecto más débil que el MDMA, como bloqueante en
la biosíntesis de serotonina (2), mientras que tiene una acción liberadora de 5-HT muy potente e
incluso más selectiva que otras RSAs (2,49,97). Aunque es escasa la información disponible
sobre el PMA, hay datos de que esta sustancia es también un potente agente liberador de
serotonina (53), e inhibe la recaptación de este neurotransmisor en el estriado (55,56). Además,

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el PMA muestra efectos estimulantes de la liberación de noradrenalina y, en menor medida de
dopamina, aunque son necesarios más estudios al respecto.
En general, las RSAs inducen un estado de ánimo positivo, con sentimientos de euforia, cercanía
social, empatía e incremento de la sensualidad. Estos efectos placenteros y entactógenos son
más potentes en el MDMA que en el MDEA. Por otra parte, el MDEA puede producir incluso
una mayor sensación de pesadez y somnolencia, pero algunos usuarios lo prefieren ya que
aunque el efecto entactógeno sea mucho menor que con el MDMA, sigue siendo destacado, por
lo que permite dar lugar a menos situaciones de ridículo social y se tiene una mayor percepción
de control. El incremento en el uso y frecuencia de estas drogas conlleva la disminución de los
efectos deseados y un aumento de los efectos negativos. La mayoría de estos efectos negativos
son debidos al "síndrome serotonérgico", que se produce en respuesta a las drogas que aumenta
las concentraciones sinápticas de serotonina, e incluyen trastornos musculares (temblores,
mioclonías, rigidez, hiperreflexia), hiperactividad autonómica (fiebre, taquicardia, diarreas,
vómitos, dilatación pupilar) y alteraciones cognitivas (intranquilidad, ansiedad, agitación,
confusión, desorientación, agresividad e incluso coma). Hasta la fecha son escasos los estudios
conductuales realizados sobre los efectos del MDEA y PMA en modelos animales, por lo que es
necesario una mayor investigación en este área.

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Cite este artículo de la siguiente forma (estilo de Vancouver):
Muela AT, Martín-López M, Navarro JF. Psicofarmacología de las drogas de diseño MDEA y
PMA. Psiquiatria.com [Internet]. 2013 [citado 13 Feb 2013];17:4. Disponible en:
http://hdl.handle.net/10401/6164

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