Introducción a una Neurobioquímica de la Esquizofrenia

Psiquiatria.com. 2017 VOL 21

Artículo de revisión

INTRODUCCION

A

UNA

NEUROBIOQUIMICA

DE

LA

ESQUIZOFRENIA.
Dr. Alejandro Pérez Méndez.
Instituto de Medicina Legal y Ciencias Forenses
República de Panamá

Resumen
Los grandes hitos o revoluciones en la Historia de la Psiquiatría han sido: "El Tratamiento
Moral", de Phillipe Pinel, al "desencadenar" a los enfermos mentales; la segunda gran
revolución se dio, con la "Teorías Psicológicas" de Sigmund Freud y la tercera en la década de
los años cincuenta con el advenimiento de los "psicofármacos". Hoy somos testigos del inicio
de un nuevo hito en la historia de nuestra especialidad, y es la "PSIQUIATRIA MOLECULAR".
Que tiene por objetivo, el estudio neurobioquímico de las Funciones Cerebrales Superiores,
tanto normal, como de sus patologías; que permitirá en un futuro cercano, el hallazgo de
marcadores biológicos y un tratamiento más eficiente de las enfermedades mentales.
El presente trabajo se presenta como un marco teórico, acerca de la fisiopatología, a nivel
neurobioquímico, de la esquizofrenia, bajo el prisma de una alteración del metabolismo del
glutamato y del ácido gama amino butírico. Para la consecución de la obra, hemos revisado
durante varios años, toda la literatura, que hemos podido recabar, sobre el tema de la
esquizofrenia, para luego profundizar en el tema del metabolismo del glutamato y del GABA,
conocimiento

que

nos

permite,

entonces,

considerar

una

hipótesis

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glutamatérgica/gabaérgica de la esquizofrenia, que supone un producto anormal procedente
de un fallido metabolismo del Gaba - glutamato.
El camino es largo, pero, indudablemente, será fructífero. Dando inicio de esta forma, a lo
que llamó PSIQUIATRIA MOLECULAR.

Palabras-clave: Gluatamato, Acido Gama Aminobutírico

Introducción
Definimos Salud Mental como la capacidad que tiene el ser humano de relacionarse de forma
eficiente consigo mismo y con el mundo que lo rodea. Tal relación eficiente depende de
nuestros estilos de vida, de la historia y la cultura, de la calidad de las relaciones afectivas que
tenemos, de nuestra tolerancia, nuestra capacidad de amar y aceptar a los demás, tanto
como, a nosotros mismos, de dar confianza y apoyo y recibirlos. De todas las enfermedades,
que padece la especie humana, las enfermedades mentales conllevan, a que el individuo
pierda tal equilibrio; y de las enfermedades mentales, la esquizofrenia, representa una total
y absoluta catástrofe, no solo por lo mencionado, sino por la estigmatización, que, hasta la
fecha, se le añade. Catástrofe que no logramos subsanar de modo definitivo, debido al escaso
conocimiento que tenemos acerca de su etiología y mecanismos fisiopatológicos.
El presente ensayo se presenta como una idea acerca del posible mecanismo fisiopatológico
en la esquizofrenia; bajo el prisma de una alteración del metabolismo del glutamato y del
ácido gama amino butírico. La obra tiene básicamente un valor heurístico; pues nuestro
propósito es incitar a los especialistas en neurociencias, a la búsqueda de un
"neurotransmisor glutamatérgico o gabaérgico anormal" como el factor neurobioquímico
clave, detrás de la esquizofrenia, y/o un desequilibrio glutamato/GABA, que sirva como
marcador biológico. Para la consecución de la obra, hemos revisado durante varios años, toda
la literatura, que hemos podido recabar, sobre el tema de la esquizofrenia, profundizando en
el tema del metabolismo del glutamato y del GABA; cuyo conocimiento que nos ha permitido,
entonces, considerar esta idea; que de ser cierta, abrirá nuevas puertas en la búsqueda de
medicamentos contra este terrible flagelo y de no serlo, sabremos que ese, no es el camino.

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Esquizofrenia
Desde un punto de vista clínico, se da el nombre de esquizofrenia al hallazgo de un cortejo
sintomático muy variado, de los cuales ninguno es patognomónico; los síntomas son
subjetivos, es decir, sólo el paciente los experimenta, estas personas no entienden que tienen
una enfermedad, ni que se comportan de manera diferente a los demás, así como tampoco
ven los síntomas que la familia, los médicos y demás personas ven. Además, no todos los
casos son iguales y existen diferentes niveles o grados de enfermedad. Aparece en todo el
mundo y afecta, aproximadamente al 1 % de la población general. Se distribuye por igual en
ambos sexos, presentándose generalmente entre los 15 y 35 años de edad, la aparición a una
edad más temprana involucra un peor pronóstico, sobretodo en varones. El comienzo de la
enfermedad puede ser agudo o surgir de manera insidiosa o progresiva, cíclica o adquirir una
sintomatología monosintomática. Se ha postulado que la intensidad de los síntomas positivos
se correlaciona débilmente o no se correlacionan en lo absoluto con los síntomas negativos.

A.- Criterios fisiopatológicos.
Existen actualmente, diversas líneas de investigación que pretenden aclarar, en parte, las
incógnitas sobre el origen de esta enfermedad:



Alteraciones Precoces del Desarrollo del Cerebro.
La renovada hipótesis que relaciona los síntomas de la esquizofrenia con una
alteración del neurodesarrollo ha sido propuesta en las últimas dos décadas por
Murray, Lewis y Weinberger, y ha encontrado soporte en los hallazgos a nivel
neurobiológico y genético y en los estudios de neuroimágenes y pruebas
neuropsicológicas.
Estudios mediante técnicas histopatológicas modernas y técnicas de neuroimagen,
como la resonancia magnética nuclear, han detectado anomalías en la estructura de
determinadas regiones cerebrales. Otras técnicas, como la tomografía por emisión de
positrones, han permitido observar algunas alteraciones en el funcionamiento del

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cerebro de estos enfermos, en comparación con el de personas sanas. Conjuntamente,
estos hallazgos apoyan la teoría de que la esquizofrenia podría tener su origen en las
alteraciones del desarrollo cerebral muy precozmente, en concreto, durante el
desarrollo del cerebro embrionario. Se ha postulado: reducción del volumen
hipocampal y del cuerpo calloso; alteraciones en el sistema límbico, corteza frontal,
corteza entorrinal, región mesial temporal, lóbulo temporal, los ganglios basales y muy
especialmente, la región prefrontal del cortex, cuya función principal es la organización
temporal del pensamiento y la memoria; de igual forma, se considera que un déficit del
desarrollo de las zonas periventriculares y posiblemente de los lóbulos temporales y
frontales que produce el observado aumento de los ventrículos cerebrales. Algunos
autores sugieren la relación existente entre estos hallazgos y la presencia del déficit
cognoscitivo y síntomas negativos, con una pobre respuesta a la medicación y un peor
pronóstico.
En efecto, indicios convincentes que relacionan una serie de anomalías de la infancia
con la esquizofrenia son concluyentes con la hipótesis de que la esquizofrenia es un
trastorno del desarrollo neurológico, con causas que cabe atribuir a una anomalía al
principio del desarrollo del cerebro.



Predisposición Genética.
Aunque el mecanismo de transmisión no se conoce, sí se sabe que el riesgo de padecer
la enfermedad es mayor cuando existen antecedentes familiares de la misma. Se ha
observado una cierta prevalencia hereditaria; por ejemplo, si ambos padres son
esquizofrénicos, el niño tiene hasta un 45% de probabilidades de padecer la
enfermedad, si uno de los padres padece el trastorno, el hijo tiene hasta un 15% de
posibilidades de desarrollarlo, mientras que un niño con un hermano con este desorden
tiene un 8% de probabilidades, además se ha visto una coincidencia de hasta el 50% en
gemelos monocigóticos.

Sin embargo, la presencia de antecedentes no es una

condición necesaria ni suficiente; pues muchos pacientes no los presentan y muchos
sanos, sí. La determinación genética provocaría una predisposición probabilística
(diatesis).
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Los estudios del mapa genético humano están llevando a la identificación de algunos
genes que parecen ser responsables de la esquizofrenia. Se ha relacionado este
trastorno con genes en los brazos cortos de los cromosomas 6 (región p22-24), 8 (región
p21-22), 9 y 20 y en el brazo largo del cromosoma 22 (región 22q13.1). Además la
evidencia más sólida hasta la fecha indica que los cromosomas 1, 5 (región 5p11p13),
10 (región10p15-p11), 13 (región13q32), 15, 16 y X (DXYS14) pueden estar implicados.



Alteraciones en los Neurotransmisores.
La importancia del estudio de los neurotransmisores nos lleva al diseño de fármacos
cada vez más efectivos.

Se ha postulado una diferencia en la secreción de

gonadotropina y una relación inversa entre la FSH y la actividad delirante y de PRL
(prolactina) y los síntomas positivos, lo que sugiere una hiperactividad dopaminérgica
mesolímbica; de igual forma se atribuye los síntomas negativos a una hipodopaminérgia
en las zonas prefrontales y frontal dorsolateral junto con una alterada actividad
serotoninérgica.

Se sostiene, también, el desarrollo de una hipersensibilidad

postsináptica de los receptores dopaminérgicos, más que en un aumento de los niveles
de la dopamina misma. En estudios post morten se ha encontrado una disminución de
los receptores NMDA en individuos con esquizofrenia, lo que ha motivado la búsqueda
de una relación de esta enfermedad con el sistema glutamatérgico que utilizan
receptores NMDA. Lograr el equilibrio en el sistema del glutamato proporciona un
blanco terapéutico prometedor en el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia.
Se ha probado que al suministrar al paciente 3-ciano-N-benzamida, una droga capaz de
estimular el mGluR5, un receptor metabotrópico del glutamato, se normalizan las
disfunciones en la corteza prefrontal provocada por el bloqueo del receptor NMDA. De
igual forma, se ha postulado que la carencia de receptores NMDA, está asociada con la
esquizofrenia. Los receptores NMDA son esenciales en la modificación de las
oscilaciones cerebrales, los patrones de ondas eléctricas, que están alterados en
pacientes con esquizofrenia. Los investigadores quieren ahora investigar si modulando
la función de estos receptores, que también participan en la formación de recuerdos,
podría conducir a nuevos tratamientos para la esquizofrenia y otras enfermedades
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mentales.

El cerebro produce diferentes tipos de oscilaciones corticales y los

investigadores han identificado una diferencia en un tipo particular de ellas, las
denominadas oscilaciones de frecuencia gamma, que se encuentran alteradas en los
pacientes de esquizofrenia. Los resultados muestran que el funcionamiento de los
receptores NMDA sobre un tipo particular de célula cerebral, la interneurona
inhibitoria, es esencial para la modificación de la tasa de oscilación del cerebro. Los
investigadores creen que los patrones alterados de las oscilaciones que se observan en
pacientes con esquizofrenia podrían deberse a que estas neuronas cerebrales
inhibitorias carecen de receptores NMDA o que los receptores NMDA de estas neuronas
no funcionan por completo. Los resultados abren una vía de investigación para explorar
posibles tratamientos de la esquizofrenia.
Varios autores propusieron que una disfunción evolutivamente temprana de las redes
fronto-temporolímbicas puede inducir una desinhibición de la neurotransmisión
dopaminérgica subcortical. Los experimentos en animales confirmaron la hipótesis de
que sólo las lesiones evolutivamente tempranas de las cortezas temporolímbicas
inducen una disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica del estriado. Grace
propuso que es un aumento fásico dependiente del estímulo en la liberación de
dopamina presináptica y no una regulación por incremento de los receptores de
dopamina postsinápticos, lo que caracteriza la disfunción dopaminérgica en la
esquizofrenia. En efecto, se encontró un aumento fásico en la liberación subcortical de
dopamina después de estimulación monoaminérgica de la corteza prefrontal en
primates no humanos con una lesión límbica neonatal, comparado con primates con
una lesión adulta y animales de control. La cantidad de liberación de dopamina
dependiente del estímulo evaluada por microdiálisis se correlacionó con una reducción
de la fijación de radioligandos en vivo a los receptores D2 de dopamina del estriado.
Esta observación indica que las imágenes del cerebro en vivo se pueden utilizar para
evaluar indirectamente las concentraciones de dopamina sinápticas. Estudios recientes
en pacientes esquizofrénicos confirmaron la hipótesis del aumento de la producción de
dopamina presináptica y la liberación fásica de dopamina inducida por el estímulo. El
bloqueo adicional de los receptores de glutamato NMDA aumentó la liberación de
dopamina dependiente del estímulo del estriado. Esta observación indica que la
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estimulación de la liberación subcortical de dopamina puede causarla una disfunción
glutamatérgica cortical, que lleva a una desinhibición de las proyecciones
glutamatérgicas estimulatorias a las células de dopamina del mesencéfalo. Entre los
esquizofrénicos, se ha encontrado aumento en las concentraciones de dopamina
sináptica del estriado sobre todo en el curso temprano de la enfermedad y se ha
asociado con los síntomas positivos.



Infecciones del Embarazo y Complicaciones del Parto.
Está en estudio si algunas infecciones por virus que padezca la madre durante el
embarazo, pueden ser responsables de alteraciones del desarrollo cerebral normal del
feto y que, a cierta edad, provoquen la enfermedad. Por otra parte, se ha relacionado
este trastorno con complicaciones durante el parto (traumatismos, anoxia cerebral).



Otros Datos.
Se ha demostrado que las personas que padecen esquizofrenia tienen una resistencia
superior a lo normal al shock traumático o quirúrgico, a las alergias en general y a
numerosas sustancias activas farmacológicamente como la histamina y la insulina. Su
incidencia en pacientes con diabetes tipo I es menos de la mitad de la observada en
personas sin diabetes. Además, se ha visto que la adicción a la nicotina causada por el
consumo de cigarrillos es la adicción más común en las personas con esquizofrenia. El
índice de fumadores en los pacientes que padecen esquizofrenia es aproximadamente
el triple de los fumadores que no padecen el trastorno. (se ha descubierto que los
receptores nicotínicos desempeñan un importante papel en la modulación y
amplificación de la neurotransmisión dentro del SNC.).

Investigaciones previas han

demostrado que el córtex temporoparietal izquierdo está activo mientras se producen
las alucinaciones auditivas. Numerosos estudios han mostrado que, tanto en el tejido
nervioso central como en el periférico, los pacientes con esquizofrenia presentan una
mayor degradación de fosfolípidos y una menor concentración de los diversos ácidos
grasos poliinsaturados esenciales, en particular el ácido araquidónico y el ácido
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docosahexanoico; el primero desempeña un papel importante como segundo
mensajero en la transducción de la señal de diversos neurotransmisores. Rotrosen y
Wolkin (1987) resumieron los primeros estudios realizados con eritrocitos y fosfolípidos
plaquetarios procedentes de pacientes esquizofrénicos medicados de manera crónica.
En la mayor parte de estos estudios se observó una concentración reducida de
fosfatidiletanolamina,
docosahexanoico.

un

fosfolípido

También

se

rico
observó

en

ácido

una

araquidónico

menor

y

ácido

concentración

de

fosfatidiletanolamina en los eritrocitos de pacientes que sufrían una primera crisis de
esquizofrenia y no habían recibido tratamiento farmacológico previo. Finalmente se ha
observado, también una concentración alterada de fosfolípidos y de sus ácidos grasos
poliinsaturados esenciales en los tejidos cerebrales post mórten de pacientes con
esquizofrenia.

B.- Pruebas diagnósticas.
No hay, aun, una prueba de laboratorio, estudio de gabinete o marcador biológico
patognomónico de la esquizofrenia, sin embargo, algunos investigadores consideran
parámetros tales como:



Anormalidades estructurales:
Estudios microscópicos morfométricos post mortem han documentado el incremento
de la densidad neuronal y la disminución del neurópilo en las áreas límbicas temporales
y frontales; otros han informado acerca de disminuciones en los volúmenes de los
lóbulos frontales en individuos esquizofrénicos, en comparación con los sujetos sanos.
Estas disminuciones incluyen reducciones selectivas del volumen de la sustancia gris
prefrontal inferior y dorsolateral y de la circunvolución cingulada anterior bilateral De
igual forma se ha documentado la reducción del volumen del lóbulo frontal en
pacientes con esquizofrenia. Otros estudios estructurales recientes, han informado
sobre un incremento del volumen del LCR en los lóbulos temporales izquierdo y frontal.
Alargamiento de los ventrículos cerebrales, dilatación del tercer ventrículo, anomalías

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en los lóbulos temporales medial y superior, aumento en el tamaño de los surcos de la
corteza, lóbulo temporal e hipocampo disminuido de tamaño, aumento del tamaño de
los ganglios basales, incremento en el tamaño del cuerpo calloso, atrofia del lóbulo
frontal, flujo de sangre reducido en el lóbulo frontal, alto incremento en la actividad
hemisférica izquierda cuando llevan a cabo tareas espaciales.



El electroencefalograma (EEG).
Se ha visto actividad alfa disminuida, actividad tetha y delta aumentada en pacientes
crónicos, algunos muestran actividad epileptiforme, amplitud aumentada de
potenciales tempranos somatosensoriales y alteraciones de potenciales evocados (en
especial la prolongación del tiempo de latencia de los potenciales evocados auditivos.
"Davis (1940) se refirió a lo que se ha llamado un patrón de EEG hendido o discontinuo
que se presenta con una incidencia muy elevada en los esquizofrénicos. Este patrón se
caracteriza por la existencia de un bajo voltaje "desorganizado", frecuencias muy
rápidas y la carencia de ritmos más lentos. El patrón discontinuo sugiere la existencia
de una activación intensa. Se han planteado controversias, sin embargo, sobre la
posibilidad de que este patrón sea un artefacto. Por su parte, Goldstein y Sugerman
(1969) publicaron una revisión de estas investigaciones en la que se indicaba que el EEG
de los esquizofrénicos no difiere del de los personas normales en lo que al contenido de
energía se refiere, aunque si difiere del de los normales en su variabilidad relativa. Los
esquizofrénicos muestran una variabilidad menor. Estos autores afirman que cuando
se estudia a los esquizofrénicos durante un cierto periodo de tiempo, se encuentra la
existencia de una relación entre la variabilidad del EEG y el comportamiento, esto es, si
se produce una mejoría en la situación conductual aumenta la variabilidad relativa. Es
también interesante hacer constar, que en varios estudios (Iger y Lairy 1962) se ha
observado que los esquizofrénicos con patrones del EEG más normales son aquellos con
pronóstico más desfavorables, la actividad alfa regular y persistente se encuentra
asociada a los resultados terapéuticos más pobres. Heath (1969) observó que aquellos
pacientes esquizofrénicos a los que se les habían implantado electrodos mostraban una

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cierta actividad de picos de descargas y de ondas de baja frecuencia en el área septal
durante los episodios psicóticos.



Estudios de EEG Durante el Sueño:
Se ha encontrado fragmentación y disminución del tiempo total de sueño, disminución
del porcentaje de ondas bajas del sueño y reducción del REM.



Otros:
Se ha visto un movimiento de seguimiento ocular anormal (movimientos oculares
sacádicos), una menor actividad de la MAO (monoaminooxidasa),

alteraciones

inmunológicas y su interacción con el sistema HLA, alteraciones en proteínas del L.C.R.,
alteraciones de las funciones de los linfocitos y diferentes subgrupos de linfocitos T. Se
ha encontrado, además, que pacientes con esquizofrenia tienen una sensibilidad
aumentada a las entradas sensoriales, con un aumento del flujo sensorial. La mayoría
parecen responder en exceso a estímulos ambientales repetidos y parecen tener una
capacidad limitada a la hora de suprimir material irrelevante que les lleva a una mala
organización y planificación Los esquizofrénicos serían personas más sensibles a la
información ambiental; existen en ellos perturbaciones en la constancia perceptual
(tamaño, forma, brillantez) lo que da lugar a alteraciones en la familiaridad y
reconocimiento del ambiente, figura­fondo; así como a dificultades tempranas en la
distinción entre el individuo y el medio. Las reacciones de los esquizofrénicos son más
dependientes de los estímulos inmediatos que de los objetivos a largo plazo y los
aprendizajes previos. Se han visto debilidad general del primer sistema de señales,
vaguedad del proceso sensorial básico que dificulta la distinción entre la realidad
concreta percibida y las imágenes internas lo que lleva a la falta de separación de la
realidad y la fantasía. También presentan una disociación entre la sensibilidad general
y la cenestesia, así como cierto grado de estado físico intermedio entre el sueño y la
vigilia.

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Metabolismo del Glutamato, Aspartato y del Gaba en el SNC.
El glutamato y el aspartato son aminoácidos no esenciales que no pueden cruzar la barrera
hematoencefálica; por lo tanto, no son accesibles al cerebro mediante la circulación. En lugar
de esto, son sintetizados a partir de la glucosa, a través del Ciclo de Krebs y una gran variedad
de otros precursores. El ácido glutámico o glutamato, es un aminoácido dicarboxílico que
desempeña un papel central en relación con los procesos de transaminación y en la síntesis
de distintos aminoácidos que necesitan la formación previa de este ácido, como es el caso de
la prolina, oxiprolina, ornitina y arginina.

Se han localizado las enzimas sintéticas y

metabólicas para el glutamato y el aspartato en los dos principales compartimentos del
cerebro; las neuronas y las células gliales. Las vesículas sinápticas acumulan activamente
glutamato a través de procesos dependientes del ATP y del Mg2+.
El ácido glutámico y el ácido aspártico son neurotransmisores excitatorios de amplia e intensa
distribución en el SNC, y se hallan involucrados en procesos tan diversos como:
- la epilepsia,
- las lesiones cerebrales isquémicas,
- las grandes degeneraciones neurológicas, como el Alzheimer,
- el aprendizaje y memoria,
- y además influyen en el desarrollo de las conexiones sinápticas normales y el desarrollo del
SNC.
La transmisión glutamatérgica ha sido descrita en diversas regiones del sistema nervioso está
presente en aproximadamente el 60% de las neuronas cerebrales y justifican el 40% de todas
las sinapsis cerebrales que incluyen: conexiones cortico-corticales ipsilaterales y
contralaterales, proyecciones corticales hacia la amígdala, tubérculo olfatorio, el putamen,
núcleo caudado, tálamo, colículos superior e inferior, área tegmental, sustancia negra, núcleo
rojo y médula espinal, además de la corteza entorrinal. Participa en la neurobiólogía
hipocampal y en conexiones que incluyen al septum, subiculum, cuerpo mamilar e hipotálamo
así como también en la corteza visual, retina y cerebelo. Las interrelaciones córtico-talámicas,
córtico-estriadas y límbicas son tremendamente profusas, además la concentración de
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glutamato en el cerebro es más de 1,000 veces la concentración de dopamina, de serotonina
o de cualquier otro neurotransmisor monoaminérgico.

El glutamato se sintetiza

principalmente por transaminación del aspartato, vía aspartato aminotransferasa (ASAT);
específicamente, el alfa cetoglutarato es aminado a partir del aspartato, para convertirse en
glutamato. Así mismo el esqueleto carbonado del aspartato, una vez desaminado, es
convertido en oxalacetato, también intermediario del Ciclo de Krebs.

De igual forma es

obtenido por desanimación de la glutamina mediante la enzima glutaminasa. La glutamina
utilizada es proporcionada por las células gliales. Otras posibles rutas sintéticas, a saber, la
desanimación oxidativa, via glutamato deshidrogenasa (GDH), que cataliza la oxidación del
glutamato a 2 oxo-glutarato desprendiéndose amoniaco y la descarboxilación del GABA, vía
GABA alfa-cetoglutarato transaminasa (GABA-T) son mucho menos activas. La GABA alfacetoglutarato transaminasa (GABA-T), es la única enzima que degrada el GABA para formar
glutamato y semialdehído succínico, esta enzima ha sido localizada en mitocondrias de las
neuronas y más concentrada en las mitocondrias de los astrocitos; su actividad, al igual que
las enzimas relacionadas con el ciclo del GABA, es alta en el momento del nacimiento y
disminuye progresivamente hasta la vida adulta. El ácido glutámico obtenido por cualquiera
de estas vías es introducido en vesículas, las cuales serán liberadas en la hendidura sináptica.
El glutamato no ligado es recaptado tanto por la neurona presináptica como por las células
de la glía. En las células gliales, el glutamato es metabolizado a glutamina mediante la
glutamina sintetasa. El glutamato y sus enlaces relacionados estructuralmente, además de
sus potentes efectos excitatorios, son potentes neurotoxinas. Existe una estrecha correlación
entre la potencia neurotóxica y la afinidad de los receptores de glutamato por una variedad
de agonistas. Es decir, cuanto más capaz es un compuesto de despolarizar neuronas, mayor
es la probabilidad de ese agente de causar toxicidad neuronal. El mecanismo principal que
parece mediar la neurotoxicidad aguda es la acumulación en el espacio extracelular de
glutamato y aspartato, lo que produce un desequilibrio iónico relacionado con la entrada
excesiva de Na y Ca a través de los canales, produciendo una sobreactivación de los
receptores; proceso que se le ha dado el nombre excitotoxicidad; y que se ha postulado como
un mecanismo fisiopatológico en el desarrollo de neurodegeneración tras traumatismos,
isquemia y otras enfermedades neurológicas. La neuróloga Bita Moghaddam, profesora de
Neurociencia en la Universidad de Pittsburgh, propone desde hace años un modelo
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denominado del "caos del glutamato" para explicar la esquizofrenia. Fruto de sus trabajos,
ha publicado un estudio en la revista "Biological Psychiatry", según el cual "lograr el equilibrio
en el sistema del glutamato proporciona un blanco terapéutico prometedor en el tratamiento
farmacológico de la esquizofrenia". El glutamato interviene prácticamente en todas las
funciones del SNC, desempeñando diversos cometidos a partir de la acción de dos tipos de
receptores, ionotrópicos y metabotrópicos.

Entre los primeros, el NMDA (N-metil-D-

Aspartato, por el tipo de agonista al que responde), al ser bloqueado, provoca disfunciones
del circuito neurotransmisor establecido por el glutamato, disfunciones que se reflejan en
dos regiones cerebrales, la corteza prefrontal y el hipocampo, y que están asociadas con la
esquizofrenia. La doctora Moghaddam y su equipo han probado que al suministrar al
paciente 3-ciano-N-benzamida, una droga capaz de estimular el mGluR5, un receptor
metabotrópico del glutamato, se normalizan las disfunciones en la corteza prefrontal
provocada por el bloqueo del receptor NMDA. La normalización funcional de la corteza
prefrontal, según Moghaddam, "proporciona un nuevo tratamiento potencial para la
esquizofrenia", capaz de evitar los efectos adversos de los antipsicóticos y de superar sus
limitaciones en la mejora de las alteraciones cognitivas y de la memoria. El glutamato, como
ya hemos mencionado, es el principal neurotransmisor excitador en el SNC y ejerce sus
acciones a través de receptores ionotrópicos, acoplados a canales iónicos y metabotrópicos,
estos últimos constituyen una familia de receptores acoplados a proteína G que unen el GTP
a diferentes moléculas de señalización intracelular. La comunicación a través de esos
receptores es crítica para la transmisión sináptica normal y contribuye al desarrollo del
sistema nervioso y la plasticidad sináptica que se creen están implicadas en los procesos del
aprendizaje y de la memoria. Durante las lesiones agudas del SNC, incluida la isquemia y el
trauma encéfalo-craneal; el glutamato y el aminoácido estructuralmente relacionado,
aspartato, se acumulan en el espacio extracelular y causan una sobreactivación de los
receptores

de

aminoácidos

excitadores

conduciendo

al

fenómeno

denominado

excitotoxicidad, que contribuye a la neurodegeneración observada después de dichas
lesiones; la sospecha de que los receptores para glutamato, especialmente los de la familia
NMDA están implicados en desórdenes neurodegenerativos y neurotóxicos, epilepsia e
isquemia cerebral y la conocida neurotoxicidad por envenamiento con ácido domoico y el
latirismo ha aumentado el interés en desarrollar compuestos que puedan actuar sobre estos
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receptores. Siguiendo esta línea de ideas, el estudio de los receptores del glutamato
permitirá un mayor conocimiento del funcionamiento del sistema nervioso y abrirá las
puertas para el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces contra enfermedades
producidas por la alteración de la neurotransmisión glutamatérgica.
Los receptores ionotrópicos de glutamato son complejos formados por 4 ó 5 subunidades y
se dividen en grupos según su comportamiento farmacológico:


receptores para AMPA (acido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico)



receptores para NMDA (N-metil-D-aspartato)



receptores para Kainato (ácido 2-carboxi-3-carboximetil-4-isopropenilpirrolidina)



receptores

para

Quisqualato

(ácido

-amino-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidina-2-

propanoico)
Los receptores metabotrópicos para el glutamato son receptores acoplados a proteínas G que
han sido divididos en tres grupos a partir de la similitud en sus secuencias, sus propiedades
farmacológicas y los mecanismos de señales intracelulares que desencadenan.

Los

receptores del grupo I está asociados a las señales del calcio intracelular y la fosfolipasa C
(PLC) mientras que los receptores de los grupos II y III están acoplados negativamente a la
adenililciclasa. En lo que respecta a patologías psiquiátricas, la utilización de ketamina, un
anestésico que antagoniza al receptor de NMDA, en pacientes esquizofrénicos produce la
exacerbación de los síntomas positivos, lo cual ha sido corroborado con estudios de flujo
sanguíneo cerebral regional donde la ketamina produce un aumento del flujo sanguíneo en
la corteza cingulada anterior, área en la cual existe una mayor densidad de receptores de
NMDA y donde existen alteraciones del metabolismo de la glucosa, observadas en pacientes
esquizofrénicos.

Estos datos permiten hipotetizar un supuesto sustrato para las

manifestaciones clínicas de la esquizofrenia producidas por la desregulación de la
neurotransmisión glutamatérgica en el hipocampo y principalmente de la corteza cingulada
anterior. Por su parte, el GABA (ácido gaba-aminobutírico) es el principal neurotransmisor
inhibitorio del sistema nervioso central. Existen dos tipos de receptores para GABA, los GABAA
que son miembros de la superfamilia de receptores ionotrópicos (entre los que se encuentra
los receptores para la glicina y los alfa-adrenérgicos) y los GABAB pertenecientes a la
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superfamilia de los receptores acoplados a las proteínas G. Recientemente, se ha informado
de la existencia de un tercer tipo de receptor para GABA, el llamado GABA C con unas
propiedades farmacológicas diferentes, aislado de neuronas retinianas. El receptor GABAA
está formado por cinco subunidades agrupadas circularmente formando un canal para el
cloro que produce una hiperpolarización de la membrana celular, con una reducción del
potencial de acción, siendo el resultado neto una estabilización de la neurona. La estructura
del receptor GABAB es similar a la de los receptores mGlu, es decir poseen las siguientes
características:


- Una región extracelular bastante larga que lleva el NH2-terminal y que contiene el
área de unión del ligando



- 7 dominios transmembrana hidrófilos



- una región que lleva el COOH-terminal

El receptor GABAB actúa sobre canales de Ca++ y K+ a través de su acoplamiento a proteínas
G y de sistemas de segundos mensajeros y es activado por el Baclofen. El receptor para GABAC
ha sido el último en ser identificado en neuronas retinianas. A diferencia de los receptores
GABAA no es activado por la bicucullina y a diferencia de los GABAB no es modulado por el
Baclofen.

El papel de la enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD).
La enzima GAD es responsable de la conversión de glutamato en GABA y sus niveles de
concentración limitan la rata de producción del GABA. Se han identificado dos isoformas: la
GAD-65, responsable de la mayor parte de la síntesis de GABA en roedores, regulada por un
gen localizado en el cromosoma 2 y la GAD-67, que es la forma predominante en el cerebro
humano y está regulada por un gen del cromosoma 10. La acción de la GAD-67 es llevada a
cabo en neuronas e interneuronas, la síntesis es regulada en forma tónica y el GABA es
empleado en la actividad metabólica general. Las interneuronas gabaérgicas producen GAD65 y reelina, una proteína de la matriz extracelular, pero otras, como las células granulosas
del cerebelo sintetizan solamente reelina, en tanto que las células de Purkinje producen GADPsiquiatria.com ­ ISSN: 1137-3148

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65 y GAD-67. Se ha mencionado que la producción de las isoenzimas y de reelina está alterada
en los pacientes con trastornos del humor y esquizofrenia.

La disminución de las

concentraciones de la GAD está relacionada con la psicosis. Se ha observado disminución de
las concentraciones de la enzima y del RNA mensajero en los cerebros de pacientes con
esquizofrenia y TAB; Heckers y col. han observado disminución del RNA mensajero de ambas
isoenzimas en el hipocampo de los enfermos con Trastorno Afectivo Bipolar (TAB), pero no
en los pacientes esquizofrénicos. Fatemi y su grupo han encontrado disminución de las
concentraciones de ambas enzimas en las cortezas parietal y cerebelosa de pacientes con
autismo y reducción de los niveles de las enzimas GAD-65 y GAD-67 en el cerebelo de
pacientes con esquizofrenia, TAB y depresión mayor lo que sugiere una menor
biodisponibilidad del GABA en esa área. La baja disponibilidad de GABA en el SNC altera
funciones como: la actividad motora, el aprendizaje, la reproducción y los ritmos circadianos.
Los niveles de expresión de la enzima GAD pueden ser modificados por trascripción por el
mismo GABA. El glutamato puede estimular la liberación GABA mediante el incremento de
los niveles de GAD-67. Del mismo modo, los agonistas y antagonistas del glutamato pueden
modificar la liberación del GABA al alterar la expresión de los niveles de la GAD-67. La
anfetamina produce regulación a la baja de GAD-67 y del GABA extracelular; desde el punto
de vista clínico, incrementa los síntomas de manía pero no el disparo de dopamina. Este hecho
hace suponer que los episodios de manía pueden ser producidos por la regulación a la baja
de la GAD. La expresión de la GAD es modulada por vía glutamato NMDA. Se ha observado
que los antipsicóticos que actúan sobre el receptor D2 incrementan los niveles de la
isoenzima, situación que no se observa con la fenelzina y la imipramina, antidepresivos que
con frecuencia producen virajes de la depresión a la manía. Si se tiene en cuenta que la
inervación dopaminérgica de las áreas corticales termina en la pubertad, es dado pensar que
el déficit en las concentraciones de la GAD-67 observado en pacientes bipolares o en
esquizofrénicos puede estar presente aun antes de la pubertad.

Glutamato y Psicosis.
Durante décadas la teoría dopaminérgica ha explicado la patofisiología de los trastornos
psicóticos; pero recientemente ha retomado importancia la llamada teoría glutamatérgica.
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Es bien conocido que el bloqueo de los receptores NMDA por sustancias como la fenciclidina
o la ketamina produce síntomas psicóticos, estos antagonistas NMDA inducen un síndrome
que incluyen los síntomas positivos y negativos y que al mismo tiempo reproducen muchos
de los deficits neuropsicológicos asociados a la esquizofrenia; es interesante el hecho de que
los síntomas producidos por la ketamina no son bloqueados por el haloperidol, pero si con el
antipsicótico atípico clozapina y por el anticonvulsivo lamotrigina. Además se ha visto que la
D-aminoácido oxidasa (DAO) parece modular la concentración de D-serina en el cerebro y
este a su vez, regula los receptores glutaminérgicos de NMDA, lo cual indica que las asociación
del G72 de la región 13q22-34 y la DAO que parecen corroborar la hipótesis de la alteración
en la alteración glutamatérgica en la esquizofrenia. Estudios posteriores han demostrado
que el déficit en la actividad del GABA ocasiona hiperactividad de los circuitos
dopaminérgicos, especialmente en los receptores D2, hiperactividad que es responsable de
la aparición de los síntomas positivos del trastorno esquizofrénico. La activación de los
receptores GABA-B reduce la liberación de dopamina y la disminución de la enzima a GAD67 estimula su liberación. Las concentraciones de la GAD-67 pueden ser modificadas por
diferentes fármacos. La anfetamina, un estimulante de la liberación de dopamina, disminuye
los niveles de GAD-67 y las concentraciones de GABA dentro de la neurona. Iguales resultados
se han observado con la administración crónica de quinpirole, un agonista del receptor D2.
Por el contrario, los antagonistas de este receptor incrementan los niveles de GAD-67 después
de la depleción de las concentraciones de dopamina. La administración crónica a ratas de
haloperidol, sertindol u olanzapina incrementa los niveles del RNA mensajero de la GAD-67
en los núcleos estriados, en el tálamo y en la corteza entorrinal. Estos resultados indican que
el glutamato y la dopamina actúan sobre los niveles de la GAD-67, de forma distinta: la
estimulación de los receptores D2 y el bloqueo de los receptores NMDA disminuyen la
expresión de la GAD-67, mientras que si se bloquea el receptor D2 se estimula la expresión
de la enzima. Si se tienen en cuenta estos hechos, que no implican causalidad, se puede
correlacionar la disminución de la GAD-67 con la aparición de las psicosis, que puede ser
explicada de la siguiente manera: el disparo de la dopamina en el cerebro medio es regulado
por la neuronas gabaérgicas del núcleo estriado y la activación de los receptores GABA-A y
GABA-B reduce este disparo y, por ende, la liberación de dopamina. Si existe reducción de la
GAD-67 disminuye la concentración extracelular de GABA y por consiguiente, se inhiben los
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disparos de dopamina, lo cual produce hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas del
cerebro medio y la aparición del cuadro psicótico. El GABA también influye sobre las neuronas
no dopaminérgicas. Cuando los receptores NMDA son bloqueados se elevan los niveles
extracelulares de glutamato produciéndose neurotoxicidad, hiperactividad motora y
activación los receptores glutamatrágicos no NMDA, como el receptor AMPA. La estimulación
del receptor AMPA por agonistas del receptor 5HT2-A (como la psilocibina o el LSD) produce
alucinaciones visuales. En circunstancias normales la actividad del GABA y del glutamato está
equilibrada por el mutuo control que ejercen entre si los dos neurotransmisores, pero si
disminuye la expresión de la GAD-67 el control inhibitorio sobre las células piramidales se
torna insuficiente, a tal punto que la hiperactividad de las neuronas piramidales produce
exceso de glutamato en la áreas corticales, activación de los receptores AMPA y aparición de
síntomas psicóticos, como alucinaciones y delirios. Una hipofunción glutamatérgica podría
ser importante en la fisiopatología de la esquizofrenia. A favor de esta hipótesis, está el
hallazgo de una deficiencia en cerebros de esquizofrénicos, así como la capacidad de fármacos
antiglutamatérgicos, tales como la fenciclidina (PCP) y la ketamina, de inducir síntomas
psicóticos. La PCP una droga que bloquea los receptores de NMDA, produce en voluntarios
sanos síntomas muy similares a los de la esquizofrenia.

Introducción a una hipótesis glutamatergica.
En líneas anteriores señalamos la posibilidad de un trastorno del metabolismo del glutamato
como factor fisiopatogénico de la esquizofrenia. Sabemos que el bloqueo de los receptores
NMDA que lleva a una disfunción de la corteza prefrontal, corteza cingulada anterior e
hipocampo y aumenta la liberación de dopamina subcortical, hiperactividad producida,
además, por déficit de actividad del GABA, remeda los síntomas psicóticos; además, la GABA
alfa-cetoglutarato transaminasa (GABA-T), es la única enzima que degrada el GABA para
formar glutamato y semialdehído succínico, esta enzima ha sido localizada en mitocondrias
de las neuronas y más concentrada en las mitocondrias de los astrocitos; su actividad, al
igual que las enzimas relacionadas con el ciclo del GABA, es alta en el momento del
nacimiento y disminuye progresivamente hasta la vida adulta.

Inferimos que en la

esquizofrenia, la enzima GABA alfa cetoglutarato transaminasa (GABA T) es disfuncional, de
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tal forma que se produce un glutamato anormal o de repente, un GABA ya, de por si anormal
anormal que produce déficit del metabolismos del GABA, hiperfuncionalidad dopaminérgica,
alteración del sistema serotoninérgico y de los receptores colinérgico y del Ciclo de Krebs.
Siendo así, la meta del tratamiento tendría como objetivo el control de este aminoácido
anómalo.

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