El tratamiento con fluoxetina en etapas posnatal y juvenil produce efectos contrarios según el sexo en el estado de ánimo, la genética, la función mitocondrial y la estructura neuronal en la corteza prefrontal medial

Antecedentes

La serotonina desempeña un papel crucial en el desarrollo de los circuitos emocionales del cerebro, y su neurotransmisión está implicada tanto en la fisiopatología como en el tratamiento de múltiples trastornos neuropsiquiátricos.

Entre los tratamientos más comunes en población pediátrica se encuentra la fluoxetina (Flx), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina que es ampliamente utilizado en niños y adolescentes por su favorable perfil de riesgo-beneficio. Sin embargo, persisten dudas sobre los efectos a largo plazo del uso temprano de este fármaco durante el desarrollo cerebral.

Este estudio con un modelo animal aborda las consecuencias conductuales, moleculares, bioenergéticas y neuroestructurales del tratamiento con fluoxetina durante dos periodos críticos: la etapa posnatal temprana (PNFlx) y la juvenil (JFlx).

Método

Se administró fluoxetina a crías de ratas desde el día postnatal 2 al 21 (PNFlx) o desde el día 28 al 48 (JFlx). En la edad adulta, se evaluaron las conductas relacionadas con la ansiedad y la desesperanza, junto con el análisis de la expresión génica global, la función mitocondrial y la estructura dendrítica en la corteza prefrontal medial (mPFC), una región cerebral clave en la regulación emocional.

Resultados

Los tratamientos PNFlx y JFlx produjeron efectos opuestos y duraderos sobre la conducta emocional en ratas macho, pero no en hembras. Mientras que PNFlx aumentó los comportamientos de ansiedad y desesperanza, JFlx los disminuyó significativamente.

Estos cambios conductuales se acompañaron de alteraciones transcripcionales distintivas en la mPFC, con mínima superposición entre ambos grupos.

Además, se observaron efectos divergentes en la función mitocondrial y en la estructura dendrítica de las neuronas prefrontales. De forma notable, el comportamiento de desesperanza inducido por PNFlx fue revertido mediante tratamiento en la adultez con nicotinamida, un precursor de NAD⁺ que mejora la bioenergética mitocondrial.

Conclusiones

Este estudio demuestra que la exposición a fluoxetina durante distintas etapas del desarrollo puede programar resultados opuestos y específicos por sexo sobre el comportamiento emocional en la adultez. Estos efectos están acompañados por cambios persistentes en la expresión genética, la función mitocondrial y la arquitectura neuronal de la corteza prefrontal.

Estos hallazgos abren nuevas vías de investigación sobre el papel de la bioenergética cerebral en la modulación de los efectos del tratamiento antidepresivo temprano, y resaltan la importancia de considerar la edad y el sexo al evaluar los riesgos y beneficios del uso de ISRS en etapas críticas del desarrollo.

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