Modelos preclínicos para la esquizofrenia y las oscilaciones del sueño

Las oscilaciones del sueño —particularmente los húsos del sueño y las ondas lentas— están surgiendo como biomarcadores prometedores de la esquizofrenia debido a que reflejan directamente la dinámica de las redes tálamo-corticales y corticales, ambas alteradas en este trastorno. En personas con esquizofrenia se han observado de forma consistente reducción en la densidad de los husos, alteraciones en la coherencia de los husos y actividad anormal de las ondas lentas, incluso en etapas tempranas o prodrómicas de la enfermedad y en familiares de primer grado. Estas alteraciones podrían representar endofenotipos, es decir, marcadores de vulnerabilidad duraderos.

Sin embargo, el campo aún se enfrenta a una pregunta fundamental: ¿estas alteraciones oscilatorias son epifenómenos —correlaciones sin relevancia causal— o tienen significado mecanístico?

Para ir más allá de la correlación, estudios recientes han comenzado a:

- Relacionar variantes genéticas de riesgo (por ejemplo, CACNA1I, asociada con la función de los canales de calcio) con anomalías en los husos del sueño, lo que sugiere un vínculo molecular entre el riesgo genético y la disfunción oscilatoria.

- Demostrar que los déficits en los husos predicen deterioros cognitivos, como en la memoria de trabajo y la función ejecutiva —síntomas centrales de la esquizofrenia.

- Usar modelos animales para manipular directamente la actividad oscilatoria y observar los cambios conductuales y neurofisiológicos resultantes, lo que proporciona evidencia causal.

Estos hallazgos permiten generar nuevas hipótesis y modelos basados en circuitos:

- Por ejemplo, se ha propuesto que la disfunción del núcleo reticular del tálamo (TRN), esencial para la generación de husos, es un mecanismo fisiopatológico central.

- Del mismo modo, la propagación deficiente de ondas lentas corticales podría estar relacionada con déficits en la consolidación de la memoria durante el sueño, un deterioro cognitivo característico en la esquizofrenia.

Por tanto, las oscilaciones del sueño no son solo indicadores pasivos, sino posibles contribuyentes activos en la expresión de la enfermedad. Ofrecen una plataforma de biomarcadores no invasiva, escalable y con base mecanística para la detección temprana, la estratificación del riesgo y potencialmente para intervenciones dirigidas neurofisiológicamente, como la estimulación cerrada en bucle o la modulación farmacológica de redes oscilatorias.

En resumen, las oscilaciones del sueño ofrecen una ventana traslacional única hacia la disfunción de redes cerebrales en la esquizofrenia. El desafío y la oportunidad futura es formalizar su papel no solo como marcadores, sino como objetivos terapéuticos.

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