Introducción: opiáceos y trastornos mentales
Las alteraciones del estado de ánimo son un trastorno frecuentemente asociado a la dependencia de opiáceos, tanto en pacientes consumidores de opiáceos ilegales como en aquellos en tratamiento de mantenimiento. De la misma forma, los trastornos por ansiedad y las psicosis se asocian con gran frecuencia en estos pacientes.
La buprenorfina, un agonista parcial ampliamente utilizado como tratamiento de mantenimiento en dependientes de opioides, posee además actividad antagonista k, lo que le confiere interesantes propiedades antidepresivas.
En España, la buprenorfina se comercializa como Suboxone®, que es una combinación de buprenorfina/naloxona en una proporción 4:1 que añade a la eficacia, seguridad y flexibilidad de buprenorfina, la protección frente a la desviación y el mal uso que confiere naloxona.
El pasado mes de Marzo de 2010 se comunicó que los derechos de comercialización en Europa y España de los tratamientos basados en buprenorfina (Suboxone® y Buprex®) volvían a su compañía originaria Reckitt Benckiser Pharmaceuticals (RBP) quien descubrió la molécula en 1966. Suboxone® desde enero de 2010 tiene la condición de medicamento psicotropo financiado con aportación normal del beneficiario.
Es por esto que puede ser un buen momento rescatar este artículo de la revista oficial de EUROPAD, la Asociación Europea Para El Tratamiento De La Adicción A Opioides, en el que se repasa de forma exhaustiva la efectividad de buprenorfina en pacientes dependientes de opioides con diagnóstico dual.
En la introducción en este artículo los autores recuerdan la existencia de un sistema opioide endógeno del SNC, así como el impacto que pueden tener los opiáceos exógenos sobre su funcionamiento, más en relación con su cinética (acción corta o larga) que con su estructura.
El potencial terapéutico del opio en la literatura científica para el tratamiento de la disforia y depresión viene de antiguo (Kraepelin, años 50); sin embargo, la evaluación de medicamentos opiáceos en los trastornos afectivos y psicosis se ha visto limitada a su papel como agentes anticraving para el tratamiento de la dependencia, en parte por los miedos a los riesgos asociados y el posible potencial de abuso. Por ello, las evidencias disponibles para apoyar el uso de opiáceos en trastornos mentales son pocas y suelen derivar de poblaciones de pacientes dependientes. No obstante, existen estudios sobre el beneficio que produce el tratamiento de mantenimiento con metadona a dosis adecuada en las alteraciones psicopatológicas asociadas a la patología dual.
Sin embargo, la restricción la utilización de opiáceos en la dependencia y al dolor, ha limitado su desarrollo como psicotropos para otras alternativas terapéuticas, siendo la buprenorfina uno de los ejemplos. Esta situación es llamativa si consideramos que otros fármacos utilizados en estas patologías también tienen potencial adictivo (benzodiacepinas, etc) y que el papel beneficioso del tratamiento con buprenorfina en otros trastornos mentales supera el planteamiento simplista para el mero tratamiento de la dependencia gracias a su perfil farmacológico y sus propiedades psicotrópicas. La buprenorfina, respecto a otros opiáceos, es más segura, especialmente de los pacientes con patología dual. Su retirada en los casos de ineficacia, es bastante fácil, por su vida media más larga y más lenta eliminación. Su potencial de abuso puede ser limitado por el uso de combinación buprenorfina-naloxona,. Por último, la sobredosis accidental es autolimitada, por el efecto techo.
Buprenorfina y psicopatología
Los efectos terapéuticos de la buprenorfina en los trastornos mentales, son producto de su capacidad de modular el sistema opioide endógeno, por su perfil receptorial característico, pues combina su función agonista ?, estrechamente relacionada con las propiedades anticraving que comparte con metadona, con su actividad k-antagonista. Esto hace más fácil evaluar los efectos psicotrópicos de k-antagonismo, ya que las tasas de retención son mayores que las de los antagonistas puros, como la naltrexona, ya que son mal tolerados por los adictos a la heroína, en general, y los enfermos mentales, en particular.
A continuación, los autores describen los resultados de diversas experiencias francesas e italianas que evaluaron el impacto de metadona y buprenorfina sobre la patología mental y la calidad de vida en pacientes dependientes, concluyendo que la actividad agonista ? es el factor clave en la consecución de mejoras en lo psicopatológico, por lo que un agonista completo como la metadona puede ser óptimo para los casos graves, mientras que la buprenorfina puede ser preferible en el caso de los cuadros psicopatológicos mas claros, que se traduce de una calidad insatisfactoria de la vida. Además, parece no existir relación entre abuso de buprenorfina y gravedad de la psicopatología asociada.
<i><b>Buprenorfina como un antídoto para la disforia</b></i>
Las evidencias científicas en las propiedades psicotrópicas de buprenorfina se ha comprobado tanto en población adicta como en pacientes psiquiátricos.
Diversas experiencias han demostrado una mejora del estado de ánimo en pacientes en tratamiento de mantenimiento con buprenorfina. Por ejemplo el estudio de Poirier M.F. con 115 pacientes a una dosis promedio de de 8,5 ± 2,6 mg / día, encontraron una mejoría en relación con un alto nivel de disconfort psicopatológico vinculado con los síntomas adictivos.
Rothman y col realizaron una observación de tres meses en un grupo de 15 sujetos que estaban recibiendo una combinación de buprenorfina-naltrexona (4 mg / día de buprenorfina y 50 mg / día de naltrexona) concluyendo una mejor tasa de retención y abstinencia a opiáceos y cocaína respecto a pacientes en tratamiento con naltrexona y posteriormente con fluoxetina para disminuir la sintomatología disfórica, con resultados similares en este punto. Estas experiencias fueron replicadas por Guerra y col. con resultados similares.
Otros autores como Morgan y Callaway investigaron los efectos beneficiosos de la buprenorfina en grupos heterogéneos de pacientes psiquiátricos con disforia y otras comorbilidades apuntando a la existencia de efectos beneficiosos en los pacientes con trastornos afectivos.
Los autores de este artículo también hacen una revisión sobre la inadaptación de los algunos adictos a la heroína a los estados de la abstinencia estable, como un precursor de la recaída. Los adictos ante situaciones que pueden generar ansiedad responden de forma anómala con baja tolerancia al stress y más bajo umbral al dolor, pudiendo ser un factor de recaída. La utilización en estos casos de agonistas, permitirá la estabilización del paciente en la fase de mantenimiento permitiendo contrarrestar la carga de angustia que puede precipitar recaída.
<i><b>Buprenorfina y enfermedades mentales</b></i>
<u>Depresión</u>
Algunos estudios han sugerido relación entre estados depresivos y disfunción en el sistema opioide endógeno, mientras que no dan resultados concluyentes. Tanto los agonistas opiáceos con una acción predominantemente ? (morfina, metadona) como los k-agonistas (ciclazocina, pentazocina) han puesto de manifiesto propiedades antidepresivas, incluso hay quien sugiere más bien la existencia de efectos maníacos que de antidepresivos. La buprenorfina combina las propiedades de agonista ? parcial, con antagonismo k, lo que reduce el riesgo de efectos psicotomiméticos. Sobre la base de los efectos positivos registrados en adictos, y las pruebas sobre las propiedades psicotrópicas primarias de otros opiáceos, buprenorfina ha sido administrada a pequeños grupos de pacientes con depresión sin historia de uso indebido de drogas. Emrich y sus colegas realizaron un estudio doble ciego controlado por un pequeño grupo de los pacientes con depresión, en la mayoría de los casos resistentes a las terapias estándar, reportando efectos beneficiosos rápidos e importantes.
Bodkin y cols. examinaron 10 pacientes con síndrome depresivo refractario al tratamiento. Seis de los siete pacientes que completaron el estudio mostraron una mejoría significativa de seis semanas a una dosis media de 1,3 mg / día (lo que corresponde a una respuesta del 60% con una corrección ITT). La depresión fue atípica en 9 / 10 casos, y el sujeto con depresión típica fue uno de los respondedores. Resnick y Falk informaron una reducción en los síntomas psicopatológicos en 9 de 15 pacientes, y Morgan y Callaway informaron una respuesta del 73% en un pequeño grupo de 11 pacientes psiquiátricos no adictos, con una variedad de condiciones, 8 de los cuales aparecen en el eje I trastorno depresivo.
En un estudio multicéntrico italiano, la depresión, la ansiedad y la agresividad fueron las dimensiones psicopatológicas que, con mayoría se benefició de la buprenorfina. Parece ser que su acción antidepresiva se expresa preferentemente en adictos a la heroína, que estaban deprimidos en la entrada al tratamiento. Este efecto se consigue en dosis que van de 2 a 8 mg / día, a finales del primer mes de tratamiento.
En un estudio comparativo aleatorio controlado buprenorfina- metadona, Dean y col. Inos muestran una mejoría equivalente en ambos grupos en la escala del BDI (Beck Depression Inventory). Sin embargo, Gerra y cols. estudiaron 154 adictos a la heroína asignados a dos grupos de tratamientos de igual tamaño; metadona a dosis media de 81,5 ± 36,4 mg / día frente a buprenorfina a 9,2 ± 3,4 mg / día, encuentran mejores resultados en el grupo buprenorfina tanto en la retención del paciente como en la mejoría de la sintomatología depresiva.
<u>Los trastornos de ansiedad</u>
Parecen ser sensibles a los opiáceos, incluso a dosis bajas. Los enfermos ansiosos requieren dosis más bajas de metadona para la estabilización, lo que sugiere que puede haber una interacción favorable entre los agonistas opiáceos, la ansiedad y la retención en el tratamiento. Seifert comparó dos regímenes de tratamiento para la abstinencia de opiáceo: carbamazepina con metadona o buprenorfina durante dos semanas. Los resultados indicaron superioridad del régimen de carbamazepina + metadona, aunque pudo influir la capacidad inductora de carbamazepina sobre la metabolización de metadona.
Todos estos autores concluyen que la distimia, los trastornos de ansiedad con depresión secundaria y la disforia crónica en ciertos trastornos de la personalidad mejoran con el tratamiento con buprenorfina, mientras que los pacientes con la depresión mayor melancólica no se beneficiarían de este tratamiento
Por otra parte, la buprenorfina puede ser capaz de mejorar el resultado de paciente en tratamiento con naltrexona en que aparecen síntomas depresivos en esta fase del tratamiento.
<u>Psicosis</u>
Durante la fase de inducción de mantenimiento con opiáceos, se pueden inducir variaciones hormonales parecidas a las provocadas por agentes neurolépticos clásicos por supresión de la secreción de cortisol e hiperprolactinemia. Del mismo modo, síntomas de sedación y depresión pueden desarrollarse como resultado del antagonismo dopaminérgico central.
En la manía, 10 mg de metadona, agonista total ? y k, ha demostrado eficacia contra los síntomas de excitación. Además, la abrupta retirada de la metadona en personas dependientes puede ser seguida por síntomas psicóticos. Los opiáceos agonistas k poseen propiedades psicotomiméticas, especialmente cuando, como en el caso pentazocina, no están vinculados a ninguna actividad agonista ?. Los niveles de dinorfinas endógenas agonistas k están relacionados con la psicopatología de los pacientes esquizofrénicos.
Es razonable concluir que la buprenorfina posee probablemente propiedades antipsicóticas
derivadas de su actividad k-antagonista. Shmauss y col. informaron de algunas pruebas de
este tipo en un pequeño estudio abierto en 10 pacientes con trastornos del espectro de
esquizofrenia que no estaban recibiendo ningún tratamiento antipsicótico. La frecuencia de la remisión de los síntomas psicóticos era tan alta como del 70% después de una sola dosis de buprenorfina y duró un promedio de alrededor de 4 horas.
Dosis y efectos psicotrópicos
El perfil psicotrópico de buprenorfina varía con la dosis. A bajas dosis (<16 mg / día), su carácter ?-agonista es dosis-dependiente, mostrando una progresión lineal, el k-antagonismo también, y el bloqueo ? es incompleto. En más de 16 mg / día, el perfil ?-agonista alcanza su meseta proporcionando el mismo nivel de estimulación que 65 mg de metadona, siendo el bloqueo ? se completo.
En los sujetos que no dependientes a los opioides, los efectos antidepresivos se registraron en dosis muy baja (0,4 mg). En adictos a la heroína, tienden a ser necesaria dosis más alta, ya que el umbral de tolerancia de referencia está por encima de cero, y las dosis por lo tanto debe plantearse para lograr la remisión de la conducta adictiva, independientemente de la depresión. Sin embargo, la dosis media efectiva es de 8,5 mg / día en un amplio rango 3-16 mg / día, que no son dosis superiores a las que se usan en el tratamiento de mantenimiento.
Datos examinados por Schottenfeld sugieren que los efectos de buprenorfina sobre la depresión pueden ser bifásicos, pero los estudios parecen indicar que es el tipo de depresión el factor influyente; la distimia, que a menudo se asocia con trastornos de ansiedad, es muy sensible a la buprenorfina. El curso del uso de sustancias durante una depresión puede señalar hacia buprenorfina como la mejor opción de tratamiento según lo sugerido por los datos de Gerra y cols.
Emparejando paciente y tratamiento
Para los autores de esta revisión de buprenorfina en patología dual, la asignación de pacientes a la buprenorfina debería tener en cuenta dos factores diferentes: la gravedad de la adicción y la gravedad de la psicopatología.
Patologías menos graves graves pueden considerarse los trastornos de ansiedad no-bipolar, distimia, trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos de la personalidad en ausencia de los trastornos afectivos mayores. En cuanto a la adicción, la gravedad puede entenderse que comprende craving intenso, con riesgo alto de recaída a corto plazo, y politoxicomanía.
En este campo, deberían establecerse tratamientos de elección que garanticen en cada paciente su estabilidad y la retención en el tratamiento. Profundizando en el caso de naltrexona, pacientes que no responden a este fármaco o presentan disforia, podrían beneficiarse del tratamiento con buprenorfina, dado que permite que el adicto a la heroína mejorar la retención y el equilibrio psicopatológico.
Respecto al papel que se asignaría a metadona/buprenorfina, es útil clasificar a los adictos en:
Graves: Se espera respondan a dosis altas de metadona y sean refractarios a la naltrexona y además se ven afectados por trastornos mentales de gravedad media.
Moderados: Se espera respondan a dosis más bajas de metadona, con respuesta imprevisible a naltrexona y también se ven afectados por trastornos mentales de gravedad baja.
Leves: Se espera responder a dosis más bajas de metadona, con respuesta imprevisible a naltrexona y además se ven afectados por trastornos mentales de gravedad alta.
La primera categoría debe ser tratada con metadona, con una perspectiva de respuesta completa o parcial. Los que son realmente no respondan a la dosis más alta a largo plazo, pueden ser etiquetados como pacientes resistentes al tratamiento.
En el segundo grupo cabrían ambas posibilidades: Si comienza con buprenorfina, buscaremos la perspectiva de mejorar su calidad de vida, menos y más leves efectos secundarios, y una mejor función endocrina. Si el paciente los trasferimos de metadona en pacientes estabilizados en su adicción, el objetivo debe ser buscar el equilibrio psicopatológico.
El tercer grupo puede ser asignado preferentemente a la buprenorfina, como una opción de primera línea. En otras palabras, la buprenorfina puede ser preferible para ellos, no sólo
equivalente, en términos de coste / beneficio.
En otras palabras, buprenorfina se espera que funcione mejor en las formas de adicción que son leves o moderadas y de corta duración. Hay que añadir que la buprenorfina también puede ser más eficaz en el tratamiento de la psicopatología severa, siempre y cuando la adicción comórbida se aborde muy temprano y no se acompañe de craving intenso.
En todo caso, esta revisión ofrece interesantes datos que apoyan la incorporación de buprenorfina/naloxona a la práctica clínica habitual del paciente adicto o con doble diagnóstico, no solo diversificando la oferta terapéutica sino aportando atractivas cualidades como fármaco psicotrópico.
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