Última actualización web: 24/04/2019

Firmas transcriptómicas de la esquizofrenia reveladas por la perturbación de la dopamina

Artículo | Psicosis | 01/11/2018

  • Autor(es): Jubao Duan, Harald H. H. Göring, Alan R. Sanders...(et.al)
  • Título original: Transcriptomic signatures of schizophrenia revealed by dopamine perturbation in an ex vivo model
  • Referencia: VOL 8- Num 158
RESUMEN

La hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia (SZ) postula que la sobre actividad dopaminérgica causa psicosis, una característica central de la SZ, basada en la observación de que el bloqueo de la dopamina (DA) mejora los síntomas psicóticos. Se sabe que la DA tiene efectos mediados por receptores y no receptores, incluidos los mecanismos oxidativos que conducen a la apoptosis. El papel de los procesos oxidativos mediados por DA en SZ ha sido poco estudiado. Aquí, utilizamos un enfoque de perturbación celular y medimos los perfiles transcriptómicos mediante RNAseq para estudiar el efecto de la exposición a DA en la transcripción en líneas celulares linfoblastoides (LCL) transformadas de células B de 514 casos de SZ y 690 controles. Encontramos que la DA tenía efectos generalizados tanto en el crecimiento celular como en la expresión génica en los LCL. En general, 1455 genes mostraron una respuesta de DA diferencial estadísticamente significativa en casos de SZ y controles. Este conjunto de genes expresados ​​diferencialmente está enriquecido para la expresión cerebral y para las funciones relacionadas con los procesos inmunes y la apoptosis, lo que sugiere que la DA puede desempeñar un papel en la patogénesis de la SZ a través de la modulación de esos sistemas. Además, observamos un enriquecimiento no significativo de genes cerca de los loci SZ significativos de todo el genoma y con genes abarcados por variantes de número de copias asociadas a SZ (CNV), lo que sugiere mecanismos patogénicos convergentes detectados por asociación genética y expresión génica. El estudio sugiere un nuevo papel de la DA en los procesos biológicos de la inmunidad y la apoptosis que pueden ser relevantes para la patogénesis de la SZ. Además, nuestros resultados muestran la utilidad de los experimentos de perturbación fisiopatológicamente relevantes para investigar la biología de los trastornos mentales complejos.

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ABSTRACT

The dopaminergic hypothesis of schizophrenia (SZ) postulates that dopaminergic over activity causes psychosis, a central feature of SZ, based on the observation that blocking dopamine (DA) improves psychotic symptoms. DA is known to have both receptor- and non-receptor-mediated effects, including oxidative mechanisms that lead to apoptosis. The role of DA-mediated oxidative processes in SZ has been little studied. Here, we have used a cell perturbation approach and measured transcriptomic profiles by RNAseq to study the effect of DA exposure on transcription in B-cell transformed lymphoblastoid cell lines (LCLs) from 514 SZ cases and 690 controls. We found that DA had widespread effects on both cell growth and gene expression in LCLs. Overall, 1455 genes showed statistically significant differential DA response in SZ cases and controls. This set of differentially expressed genes is enriched for brain expression and for functions related to immune processes and apoptosis, suggesting that DA may play a role in SZ pathogenesis through modulating those systems. Moreover, we observed a non-significant enrichment of genes near genome-wide significant SZ loci and with genes spanned by SZ-associated copy number variants (CNVs), which suggests convergent pathogenic mechanisms detected by both genetic association and gene expression. The study suggests a novel role of DA in the biological processes of immune and apoptosis that may be relevant to SZ pathogenesis. Furthermore, our results show the utility of pathophysiologically relevant perturbation experiments to investigate the biology of complex mental disorders.


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