Última actualización web: 24/07/2019

La interacción de la luz del neurofilamento con GluN1 modula la neurotransmisión y los comportamientos asociados a la esquizofrenia

Artículo | Psicosis | 11/09/2018

  • Autor(es): Aidong Yuan, Veeranna, Henry Sershen, Balapal S. Basavarajappa...(et.al)
  • Título original: Neurofilament light interaction with GluN1 modulates neurotransmission and schizophrenia-associated behaviors
  • Fuente: Translational Psychiatry
  • Referencia: VOL 8- Num 167
RESUMEN

Recientemente se descubrió que las proteínas neurofilamento (NFL) desempeñan papeles únicos en las sinapsis. Se sabe que la NFL interactúa con la subunidad GluN1 del ácido N-metil-d-aspártico (NMDAR) y se reduce en la esquizofrenia, aunque se desconocen las consecuencias funcionales. Aquí investigamos si la interacción de la NFL con GluN1 modula la transmisión sináptica y los comportamientos asociados a la esquizofrenia. La interacción de la NFL con GluN1 se evaluó mediante espectroscopía molecular, farmacológica, electrofisiológica, de resonancia magnética (MRS) y análisis del comportamiento asociado a la esquizofrenia. Los déficits de la NFL causan un fenotipo de hipofunción NMDAR que incluye la función anormal del hipocampo, como se ve en la esquizofrenia. La deleción NFL - / - en ratones reduce las espinas dendríticas y los niveles de proteína GluN1, eleva el recambio dependiente de ubiquitina de GluN1 y el glutamato hipocampal medido por MRS, y deprime la potenciación a largo plazo del hipocampo. Los comportamientos relacionados con NMDAR también se ven afectados, incluida la recuperación de cachorros, la memoria espacial y social, la inhibición de prepulso, la actividad nocturna y la respuesta al antagonista de NMDAR, mientras que los déficits motores son mínimos. Es importante destacar que, la disminución parcial de la NFL en ratones NFL +/- a los niveles observados regionalmente en la esquizofrenia, indujo déficits sinápticos y conductuales similares pero más leves relacionados con NMDAR. Nuestros hallazgos apoyan una opinión emergente de que las subunidades del neurofilamento del sistema nervioso central, incluida la NFL en el presente informe, desempeñan papeles distintivos y críticos en las sinapsis relevantes para las enfermedades neuropsiquiátricas.

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ABSTRACT

Neurofilament (NFL) proteins have recently been found to play unique roles in synapses. NFL is known to interact with the GluN1 subunit of N-methyl-d-aspartic acid (NMDAR) and be reduced in schizophrenia though functional consequences are unknown. Here we investigated whether the interaction of NFL with GluN1 modulates synaptic transmission and schizophrenia-associated behaviors. The interaction of NFL with GluN1 was assessed by means of molecular, pharmacological, electrophysiological, magnetic resonance spectroscopy (MRS), and schizophrenia-associated behavior analyses. NFL deficits cause an NMDAR hypofunction phenotype including abnormal hippocampal function, as seen in schizophrenia. NFL−/− deletion in mice reduces dendritic spines and GluN1 protein levels, elevates ubiquitin-dependent turnover of GluN1 and hippocampal glutamate measured by MRS, and depresses hippocampal long-term potentiation. NMDAR-related behaviors are also impaired, including pup retrieval, spatial and social memory, prepulse inhibition, night-time activity, and response to NMDAR antagonist, whereas motor deficits are minimal. Importantly, partially lowering NFL in NFL+/− mice to levels seen regionally in schizophrenia, induced similar but milder NMDAR-related synaptic and behavioral deficits. Our findings support an emerging view that central nervous system neurofilament subunits including NFL in the present report, serve distinctive, critical roles in synapses relevant to neuropsychiatric diseases.


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