Última actualización web: 13/08/2020

Paisaje transcriptómico y caracterización funcional de organoides cerebrales derivados de células madre pluripotentes inducidas en la esquizofrenia

Artículo | Psicosis | 31/07/2020

  • Autor(es): Annie Kathuria, Kara Lopez-Lengowski, Smita S. Jagtap...(et al)
  • Fuente: JAMA Psychiatry
RESUMEN

Los organoides cerebrales tridimensionales generados a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas por el paciente (iPSC) pueden usarse para interrogar a las bases celulares moleculares de la esquizofrenia.

Determinar los perfiles transcriptómicos y las características funcionales de los organoides cerebrales de pacientes con esquizofrenia mediante estudios de expresión génica, complementados con investigaciones de la función mitocondrial a través de la medición de la tasa de consumo de oxígeno en tiempo real, y estudios funcionales de disparo neuronal con matrices de microelectrodos.

Este estudio de casos y controles se realizó en el hospital General de Massachusetts entre 2017 y 2019. Se realizó un análisis transcriptómico de organoides cerebrales derivados de iPSC de 8 pacientes con esquizofrenia y 8 individuos de control sanos para identificar vías celulares que son aberrantes en esquizofrenia. Las células madre pluripotentes inducidas y los organoides cerebrales se generaron a partir de pacientes diagnosticados de esquizofrenia y de individuos con control de salud.

El análisis transcriptómico de los organoides cerebrales derivados de iPSC de pacientes con esquizofrenia muestra diferencias en la expresión de los genes involucrados en la biología sináptica y el desarrollo neurológico y se enriquecen para los genes implicados en los estudios de asociación del genoma de la esquizofrenia (GWAS).

El estudio incluyó líneas iPSC generadas a partir de 11 participantes blancos masculinos y 5 femeninos, con una edad media de 38. 8 años. Los datos de secuenciación de ARN de los organoides cerebrales derivados de iPSC en la esquizofrenia mostraron una expresión diferencial de genes involucrados en sinapsis, en el desarrollo del sistema nervioso y en el procesamiento de antígenos. Los genes expresados ​​diferencialmente se enriquecieron para los genes implicados en la esquizofrenia, con el 23% de los genes GWAS que muestran expresión diferencial en la esquizofrenia y los organoides de control: 10 genes GWAS se regularon positivamente en los organoides de esquizofrenia, mientras que 15 genes GWAS se regularon negativamente. El análisis de los perfiles de expresión génica sugirió la desregulación de genes involucrados en la función mitocondrial y aquellos involucrados en la modulación de las vías excitadoras e inhibidoras. Los estudios de respiración mitocondrial mostraron una tasa de consumo basal más baja, producción de trifosfato de adenosina, fuga de protones y consumo de oxígeno no mitocondrial en los organoides cerebrales de la esquizofrenia, sin diferencias en la tasa de acidificación extracelular. Los estudios de matriz de microelectrodos de organoides cerebrales no mostraron diferencias en la actividad eléctrica basal en la esquizofrenia, pero revelaron una respuesta disminuida a la estimulación y la despolarización.

Las investigaciones de organoides cerebrales derivados del paciente en la esquizofrenia revelaron patrones de expresión génica que sugieren una desregulación de varias vías en la esquizofrenia, delinearon diferencias en la función mitocondrial y mostraron déficits en respuesta a la estimulación y la despolarización en la esquizofrenia.

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