Última actualización web: 20/05/2019

Riesgo de esquizofrenia y volumen del putamen en adolescentes

Artículo | Psicosis | 25/02/2019

  • Autor(es): Qiang Luo, Qiang Chen, Wenjia Wang...(et.al)
  • Título original: Association of a Schizophrenia-Risk Nonsynonymous Variant With Putamen Volume in Adolescents
  • Fuente: JAMA Psychiatry
RESUMEN

La desviación del desarrollo normal del cerebro adolescente precede a las manifestaciones de muchos síntomas psiquiátricos importantes. Dichas trayectorias de desarrollo alteradas en adolescentes pueden estar relacionadas con el riesgo genético para la psicopatología.

Identificar variantes genéticas asociadas con la estructura cerebral del adolescente y explorar la relevancia psicopatológica de tales asociaciones.

Estudio de asociación del genoma de Voxelwise en una cohorte de adolescentes sanos de 14 años de edad y validación de los hallazgos mediante el uso de 4 muestras independientes a lo largo de la vida con análisis de expresión específicos de alelos de los resultados más importantes. Comparación grupal de la asociación gen-cerebro identificada entre pacientes con esquizofrenia, hermanos no afectados e individuos control sanos. Este fue un estudio multicéntrico basado en la población, combinado con una muestra clínica que incluyó participantes de la cohorte IMAGEN, Saguenay Youth Study, Three-City Study y cohortes de muestras del Instituto Lieber para el Desarrollo Cerebral y el biobanco del Reino Unido que se evaluaron tanto para imágenes cerebrales como secuenciación genética. Las muestras clínicas incluyeron pacientes con esquizofrenia y hermanos no afectados de pacientes del estudio Lieber Institute for Brain Development. Los datos fueron analizados entre octubre de 2015 y abril de 2018.

El volumen de materia gris se evaluó mediante neuroimagen y las variantes genéticas se genotiparon mediante Illumina BeadChip.

La muestra de descubrimiento incluyó a 1721 adolescentes (873 niñas [50.7%]), con una edad media (DE) de 14.44 (0.41) años. Las muestras de replicación consistieron en 8690 adultos sanos (4497 mujeres [51.8%]) de 4 estudios independientes a lo largo de la vida. Una variante genética no sinónima (alelo T menor de rs13107325 en SLC39A8, un gen implicado en la esquizofrenia) se asoció con un mayor volumen de sustancia gris del putamen (varianza explicada de 4.21% en el hemisferio izquierdo; 8.66; 95% CI, 6.59-10.81; P = 5,35 × 10−18 y 4,44% en el hemisferio derecho; t = 8,90; IC del 95%, 6,75-11,19; P = 6,80 × 10−19) y también con una menor expresión génica de SLC39A8 específicamente en el putamen ( t127 = −3.87; P = 1.70 × 10−4). La asociación identificada se validó en muestras a lo largo de la vida, pero se debilitó significativamente en los pacientes con esquizofrenia (z = −3.05; P = .002; n = 157) y en los hermanos no afectados (z = −2.08; P = .04; n = 149).

Nuestros resultados muestran que una mutación sin sentido en el gen SLC39A8 se asocia con un mayor volumen de materia gris en el putamen y que esta asociación está significativamente debilitada en la esquizofrenia. Estos resultados pueden sugerir un papel para el transporte de iones aberrante en la etiología de la psicosis y proporcionar un objetivo para las intervenciones de desarrollo preventivo destinadas a restaurar el efecto funcional de esta mutación.

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ABSTRACT

Importance 

Deviation from normal adolescent brain development precedes manifestations of many major psychiatric symptoms. Such altered developmental trajectories in adolescents may be linked to genetic risk for psychopathology.

Objective 

To identify genetic variants associated with adolescent brain structure and explore psychopathologic relevance of such associations.

Design, Setting, and Participants 

Voxelwise genome-wide association study in a cohort of healthy adolescents aged 14 years and validation of the findings using 4 independent samples across the life span with allele-specific expression analysis of top hits. Group comparison of the identified gene-brain association among patients with schizophrenia, unaffected siblings, and healthy control individuals. This was a population-based, multicenter study combined with a clinical sample that included participants from the IMAGEN cohort, Saguenay Youth Study, Three-City Study, and Lieber Institute for Brain Development sample cohorts and UK biobank who were assessed for both brain imaging and genetic sequencing. Clinical samples included patients with schizophrenia and unaffected siblings of patients from the Lieber Institute for Brain Development study. Data were analyzed between October 2015 and April 2018.

Main Outcomes and Measures 

Gray matter volume was assessed by neuroimaging and genetic variants were genotyped by Illumina BeadChip.

Results 

The discovery sample included 1721 adolescents (873 girls [50.7%]), with a mean (SD) age of 14.44 (0.41) years. The replication samples consisted of 8690 healthy adults (4497 women [51.8%]) from 4 independent studies across the life span. A nonsynonymous genetic variant (minor T allele of rs13107325 in SLC39A8, a gene implicated in schizophrenia) was associated with greater gray matter volume of the putamen (variance explained of 4.21% in the left hemisphere; 8.66; 95% CI, 6.59-10.81; P = 5.35 × 10−18; and 4.44% in the right hemisphere; t = 8.90; 95% CI, 6.75-11.19; P = 6.80 × 10−19) and also with a lower gene expression of SLC39A8 specifically in the putamen (t127 = −3.87; P = 1.70 × 10−4). The identified association was validated in samples across the life span but was significantly weakened in both patients with schizophrenia (z = −3.05; P = .002; n = 157) and unaffected siblings (z = −2.08; P = .04; n = 149).

Conclusions and Relevance 

Our results show that a missense mutation in gene SLC39A8 is associated with larger gray matter volume in the putamen and that this association is significantly weakened in schizophrenia. These results may suggest a role for aberrant ion transport in the etiology of psychosis and provide a target for preemptive developmental interventions aimed at restoring the functional effect of this mutation.


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