Fondo
La depresión es pleiotrópica y está influenciada por diversos factores genéticos, ambientales y farmacológicos. Identificar patrones de actividad de circuito en los que convergen muchos de estos factores sería importante, porque el estudio de estos patrones podría revelar procesos fisiopatológicos subyacentes y / o terapias novedosas. Se asume comúnmente que la depresión implica cambios dentro de los circuitos prefrontales, y los agonistas del receptor de dopamina D2 (D2R) se utilizan cada vez más como antidepresivos adyuvantes. Sin embargo, se desconoce cómo influyen las D2R en los patrones de actividad del circuito prefrontal relevantes para la enfermedad.
Métodos
Usamos imágenes de calcio en cortes cerebrales para medir cómo los patrones de actividad prefrontal son modulados por D2R, antidepresivos y manipulaciones que aumentan la susceptibilidad a la depresión. Para validar la idea de que los D2R prefrontales podrían contribuir a las respuestas antidepresivas, utilizamos manipulaciones optogenéticas y genéticas para probar cómo las neuronas de dopamina, D2R y D2R + contribuyen al comportamiento de afrontamiento del estrés.
Resultados
Los patrones de actividad correlacionada positivamente en los microcircuitos prefrontales se mejoran específicamente por la estimulación D2R, así como por dos antidepresivos mecánicamente distintos: ketamina y fluoxetina. Por el contrario, este efecto impulsado por D2R se interrumpió en dos modelos de depresión etiológicamente distintos: un modelo de susceptibilidad genética y ratones que son susceptibles a la derrota social crónica. La estimulación fásica de las aferentes dopaminérgicas de la corteza prefrontal y la estimulación de circuito cerrado de las neuronas D2R + aumentaron las respuestas de esfuerzo al estrés de la suspensión de la cola, mientras que la deleción prefrontal de D2R redujo la duración de los episodios de lucha individuales.
Conclusiones
La actividad de microcircuitos prefrontales correlacionada representa un punto de convergencia para múltiples manipulaciones relacionadas con la depresión. Los D2R prefrontales mejoran esta actividad. A través de este mecanismo, los D2R prefrontales pueden promover estados de red asociados con acciones antidepresivas y respuestas de esfuerzo al estrés.
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