Los individuos con trastorno por consumo de cocaína presentan cambios en la expresión génica de dos regiones cerebrales: el núcleo accumbens, una región asociada a la recompensa, y el núcleo caudado, una región que media en la formación del hábito, según una investigación realizada en la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai (Estados Unidos) y publicada en la revista 'Science Advances'.
Estos cambios, que contribuyen de forma importante a las persistentes anomalías conductuales observadas en la adicción a las drogas, se producen porque el consumo de cocaína desencadena una serie de reacciones químicas que conducen a un aumento de la cantidad de ARN mensajero que se produce a partir de algunos de los genes afectados en estas dos regiones cerebrales, mientras que la actividad de otros genes disminuye.
Los cambios en la cantidad de ARN mensajero producido --un proceso también conocido como "expresión" de los genes subyacentes-- conducen a cambios en la cantidad de proteínas que se producen y que posteriormente llevan a cabo reacciones químicas en el cerebro.
El equipo de investigación descubrió un solapamiento significativo entre los ARN expresados en estas dos regiones cerebrales, lo que sugiere que estos cambios moleculares pueden ser clave en el desarrollo y mantenimiento del trastorno por consumo de cocaína.
El trastorno por consumo de cocaína es un trastorno cerebral crónico y recurrente para el que actualmente no hay tratamientos farmacológicos aprobados. Aunque existe la hipótesis de que la regulación de la expresión génica en los centros de recompensa y motivación del cerebro desempeña un papel fundamental en los cambios de comportamiento persistentes que definen la adicción, los conocimientos siguen siendo limitados sobre la actividad génica desadaptativa que el consumo crónico de cocaína provoca en estos circuitos en humanos y que subyace al trastorno por consumo de cocaína.
Para subsanar esta carencia, el equipo de investigadores llevó a cabo la secuenciación del ARN del núcleo accumbens y el núcleo caudado a partir del tejido cerebral postmortem de personas con trastorno por consumo de cocaína y controles emparejados.
Utilizando la cohorte más amplia y diversa examinada hasta la fecha, descubrieron que los procesos neuroinflamatorios están suprimidos y que los transportadores transmembrana sinápticos y los receptores ionotrópicos -proteínas que controlan la forma en que las células nerviosas se comunican entre sí en el cerebro- están enriquecidos en el cuerpo estriado de las personas con trastorno por consumo de cocaína.
La cocaína aumenta la cantidad del neurotransmisor dopamina en las sinapsis, o uniones entre dos células cerebrales donde las señales eléctricas se convierten en señales químicas. Al hacerlo, el equipo de investigación descubrió que la cocaína desencadena una cascada de acontecimientos que activan un mensajero químico en el cerebro llamado AMP cíclico, que a su vez desencadena cambios en la expresión génica.
"Además de los nuevos conocimientos sobre los cambios moleculares que confiere el consumo de cocaína, descubrimos que las personas con trastorno por consumo de cocaína tienen genes desregulados asociados con la esquizofrenia y el trastorno depresivo mayor, lo que indica que estos trastornos pueden compartir algunos sistemas subyacentes de regulación génica y circuitos neuronales", dijo Philipp Mews, instructor de Neurociencia en Icahn Mount Sinai y primer autor del trabajo junto con Ashley M. Cunningham, estudiante de doctorado en neurociencia.
"Es importante destacar que las anomalías transcripcionales -en particular, las respuestas neuroinflamatorias que se suprimen en el núcleo accumbens de las personas con trastorno por consumo de cocaína- son direccionalmente opuestas a las respuestas de la cascada proinflamatoria conferidas por el trastorno por consumo de opiáceos -prosigue--. La observación de que hay cambios moleculares distintos conferidos por cada uno de los dos trastornos por consumo de sustancias podría ser valiosa para el desarrollo de tratamientos dirigidos y eficaces específicos para el trastorno por consumo de cocaína".
Dado que es difícil estudiar directamente cómo afectan drogas como la cocaína al cerebro humano, los investigadores suelen utilizar modelos animales para estudiar sus efectos. Sin embargo, una cuestión clave es si lo que aprenden de estos modelos animales es similar a lo que ocurre en el cerebro de los humanos que consumen cocaína.
"Nuestro equipo de investigación analizó estudios realizados en ratones a los que se dio la oportunidad de autoadministrarse cocaína y comparó los cambios moleculares resultantes con los observados en el tejido cerebral postmortem de personas con trastorno por consumo de cocaína. Nuestro análisis reveló cambios sorprendentemente similares en los perfiles de expresión génica del cerebro tanto en ratones como en humanos, lo que valida el uso de modelos de ratón para estudiar las bases fisiopatológicas del trastorno por consumo de cocaína", afirma Eric J. Nestler, Catedrático de Neurociencia de la Familia Nash, Director del Friedman Brain Institute, Decano de Asuntos Académicos del Icahn Mount Sinai, Director Científico del Mount Sinai Health System y autor principal del artículo.
"También es importante destacar que nuestra cohorte de cerebros humanos incluye un número significativo de individuos de raza negra, que no han estado bien representados en estudios transcripcionales previos sobre el trastorno por consumo de cocaína, a pesar de la evidencia de larga data de que la tasa más alta de muertes por sobredosis relacionadas con la cocaína se encuentra entre los individuos de raza negra", prosigue.
En su opinión, "en conjunto, estos hallazgos representan un avance considerable en nuestra comprensión de las anomalías moleculares en el trastorno por consumo de cocaína y proporcionan un recurso muy valioso para futuras investigaciones".
