Las exposiciones ambientales pueden producir cambios epigenéticos, esto es, modificaciones químicas en el genoma que modulan la activación e inactivación de los genes. Una de estas modificaciones es la metilación del ADN, que usualmente se produce en sitios del genoma donde hay una citosina seguida de una guanina (sitios CpG). Por ejemplo, el consumo de tabaco en adultos se ha relacionado con cambios en la metilación del ADN en sangre y en otros tejidos, los cuales pueden revertir en los exfumadores, pero muy lentamente.
En las mujeres embarazadas se ha visto que el consumo de tabaco durante el embarazo afecta el epigenoma de su descendencia. La mayoría de estos estudios han analizado la metilación del ADN en sangre del cordón del recién nacido. El mayor estudio que explora el efecto en sangre de cordón se realizó en el contexto del consorcio Pregnancy and Childhood Epigenetics (PACE). Tanto en este estudio como en similares se mostró que los efectos del consumo de tabaco materno en el epigenoma de sangre continuaban hasta la infancia, e incluso revelaron efectos persistentes en la edad adulta.
Ahora, un nuevo estudio del Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), centro impulsado por la Fundación "la Caixa", en colaboración con la Universidad de Emory y otros centros del consorcio PACE, ha explorado los posibles mecanismos epigenéticos que tienen lugar en la placenta y que podrían explicar el efecto del consumo de tabaco en el embarazo sobre la salud infantil. El estudio identificó 433 sitios CpG de la placenta cuya metilación estaba asociada con tabaquismo durante el embarazo. Además, la metilación de casi la mitad de estos sitios también estaba asociada a un mayor riesgo de parto prematuro o a un menor peso o estatura al nacer.
Aunque hay algunos estudios previos en placenta, el estudio de ISGlobal multiplica por diez el tamaño de la muestra, incluyendo 1. 700 madres-niño de siete países diferentes (Australia, Francia, España, Canadá y Estados Unidos), aumentando así la potencia estadística y la posibilidad de detectar asociaciones más robustas.
El estudio también muestra que “los efectos sobre la metilación de la placenta son mayores si la madre fuma durante todo el embarazo que si deja de fumar al principio”, explicó a Univadis España, Mariona Bustamante, científica de ISGlobal e investigadora principal de este estudio publicado en la revista Nature Communications. Además, Bustamante y sus colaboradores han incorporado otros análisis complementarios para la interpretación biológica que han mostrado que el tabaco activa la respuesta inflamatoria, la detoxificación o la señalización por factores de crecimiento en la placenta.
Nuevos hallazgos epigenéticos
“Nos ha sorprendido el gran número de posiciones del genoma, la metilación de las cuales se asocia tanto al consumo de tabaco como a las variables reproductivas del bebé”, indica la investigadora.
Pero además, el estudio ha desvelado diferencias considerables en las regiones del genoma cuya metilación está afectada por el tabaco entre la placenta y la sangre de cordón, lo que “sugiere que, en respuesta al tabaco, se activan unas funciones u otras según el tejido o bien se activan las mismas funciones, pero estas se regulan a nivel epigenético de forma diferente en cada tejido”, puntualiza Bustamante.
Otro de los hallazgos que han sorprendido a los investigadores es que las posiciones del genoma cuya metilación cambia con el consumo de tabaco suelen estar cerca de regiones donde hay variantes genéticas asociadas al peso del recién nacido. Lo que significa que “hay una confluencia en las mismas regiones del genoma de las señales ambientales (tabaco) y las señales genéticas asociadas al peso al nacer. En el futuro sería interesante investigar el efecto combinado del ambiente y la genética en la metilación de la placenta (interacciones gene-ambiente)”.
Algunas limitaciones del estudio
Las relaciones estadísticas (consumo de tabaco durante el embarazo – alteración de la metilación del ADN de la placenta – menor peso del recién nacido) que observaron los investigadores del ISGlobal no tienen por qué ser causales. Es decir, pueden estar enmascaradas por otros factores (por ejemplo, consumo de tabaco durante el embarazo – consumo de alcohol durante el embarazo) o ser debidas a causalidad inversa (menor peso del recién nacido -> alteración de la metilación del ADN de placenta). Como explica , Bustamante, “para inferir causalidad el estudio debería complementarse con otros diseños epidemiológicos (por ejemplo, control negativo, aleatorización mendeliana) o estudios en modelos celulares o animales, los cuales también tienen sus propias limitaciones”.
Otra limitación del estudio es que la información sobre consumo del tabaco está auto-reportada por las mujeres del estudio con lo que puede haber problemas de mala clasificación de las mujeres en los grupos: fumadoras / no fumadoras.
Para medir la metilación, los investigadores usaron un microarray que analiza 0, . 4 millones de posiciones del genoma. Aunque este número es alto comparado con otros estudios, sigue siendo solo un 1 % de todas las posibles posiciones del genoma que pueden ser metiladas. Además, los datos de expresión génica en la placenta utilizados para interpretar los resultados de los cambios de metilación solo estaban disponibles en unos pocos individuos
Finalmente, todavía no se conocen los compuestos exactos presentes en el tabaco que promueven los cambios de metilación del ADN de la placenta.
¿Se hará seguimiento a largo plazo sobre los bebés en los que se ha demostrado la metilación del ADN?
Como explica Bustamante, el estudio se basa en datos recogidos en siete cohortes de nacimiento. En las cohortes de nacimiento se recluta a las mujeres al principio del embarazo, se recopila información sobre las exposiciones ambientales y la salud de la mujer durante la gestación, y posteriormente, cuando nace el bebé, se evalúa su salud durante años. Por ejemplo, “en la cohorte infancia y Medio ambiente (INMA) que coordinamos desde ISGlobal, hemos seguido a los bebés hasta la adolescencia y nos gustaría poder seguirlos más tiempo si se consigue la financiación”.
Desde el ISGlobal tienen previsto realizar nuevos estudios para investigar cómo la metilación del ADN de la placenta se asocia a varios fenotipos de los niños/niñas, por ejemplo el neurodesarrollo (más allá de los cambios debidos al tabaco).
