El litio es el fármaco más sencillo, desde el punto de vista químico, de los utilizados en terapéutica psiquiátrica. De hecho, se trata de un metal alcalino monovalente, caracterizado por ser el más ligero de todos los existentes en la Naturaleza. El litio fue aislado en 1817 por los suecos Arwedson y Berzelius, a partir de un mineral conocido como petalita. Los compuestos de litio se hallan muy difundidos, encontrándose en la ceniza de las plantas, principalmente del tabaco, remolacha y caña de azúcar, en las aguas de ciertos manantiales y en forma de minerales. En el organismo humano se ha detectado su presencia (concentraciones séricas del orden de 10-40 mg/l), aunque se desconoce su función fisiológica.
Los usos clínicos de las sales de litio están perfectamente establecidos y su eficacia en los cuadros maníacos reconocida. En este sentido, la Guía Práctica de la A.P.A. para el Tratamiento de Pacientes con Trastorno Bipolar establece que el litio es el tratamiento farmacológico de primera elección para pacientes con trastorno bipolar. Por otro lado, las sales de litio, a pesar de su estrecho margen terapéutico, siguen siendo, en la actualidad, el único tratamiento farmacológico aprobado por la F.D.A. para el manejo de pacientes maníacos, aunque otros fármacos, como la carbamazepina o el ácido valproico (agentes antiepilépticos) se han venido utilizando en este tipo de trastorno. Sin embargo, la historia de su empleo en psicofarmacología ha pasado por momentos oscuros y controvertidos. En palabras de J.F.J. Cade, su redescubridor clínico, el litio ha tenido una historia errática en medicina (Cade, 1970).
Mecanismo de acción
Partiendo de la base de que el mecanismo de acción de las sales de litio no está bien definido, existen datos experimentales y clínicos que señalan la posibilidad de que estas sales impidan las fluctuaciones excesivas del humor, tanto hacia la manía como hacia la depresión, a través de mecanismos, al menos en parte, comunes. En este sentido el litio actuaría como un agente normalizador sólo cuando un sistema se encontrara hiperactivado, pero no afectaría al estado basal de dicho sistema (Alamo y cols., 1997). Por ejemplo, el litio inhibe la actividad adenilatociclasa estimulada por diversos agentes (noradrenalina, dopamina, histamina, etc.) y de igual modo, puede inhibir el recambio (turnover) de fosfoinositoles estimulado por diversas sustancias (acetilcolina, etc.). Puesto que ambos sistemas de segundos mensajeros ponen en marcha múltiples sistemas enzimáticos y movimientos iónicos intracelulares, en definitiva responsables de los efectos consecuentes a la activación de diversos receptores, puede entenderse que el litio ejerza su efecto normalizador del humor a través de estos mecanismos.
Las propiedades catiónicas del litio le permiten participar en eventos propios de otros iones como el calcio, magnesio o sodio y actuar sobre sistemas enzimáticos intracelulares que afectan procesos celulares a corto y largo plazo (Cuenca y cols., 2000). Por el mismo motivo, puede decirse que el litio puede considerarse como un fármaco de acción primordial intracelular y carente de limpieza bioquímica, por actuar sobre múltiples procesos neuronales. Todo ello dificulta la comprensión de su mecanismo de acción que, de momento, puede decirse que es desconocido. Sin embargo, investigaciones recientes empiezan a desbrozar el camino que lleva hacia un mejor conocimiento del mecanismo de acción de este ion (Alamo y cols., 1998; Cuenca y cols., 2000). En este sentido, se ha observado una disminución de la actividad de la bomba Na+/K+ eritrocitaria en pacientes bipolares, que se normaliza tras el tratamiento crónico con litio. Estos datos podrían reflejar un papel aberrante de señales de membrana que estarían, salvando las distancias entre mecanismos periféricos y centrales, en la base de la fisiopatología del trastorno bipolar. Además, cada vez existen más datos que hablan de la presencia de diversas dianas para la acción del litio en vías de transducción de señales intracelulares. En este sentido, el papel del litio modificando la capacidad de fosforilización proteica, actuando principalmente sobre la proteinkinasa Ca y la proteinkinasa Ce y sobre el substrato MARCKS (Myristolated Alanine Rich C Kinase Substrate), elementos implicados en la plasticidad y respuestas neuronales, nos aproxima al conocimiento de la acción de los reguladores del humor.
Especial atención en un futuro no lejano merece las modificaciones en la manifestación genética inducida por el litio a largo plazo, a través de mecanismos en los que intervienen las proteinkinasas y otros elementos independientes, y que afectan a un gran número de elementos funcionales neuronales que, en cierta medida, nos permiten explicarnos la necesidad de una administración prolongada del litio para que ejerza su efecto terapéutico. Finalmente, en la actualidad, se ha avanzado en el conocimiento de los efectos del litio sobre las vías de transducción de señales, pensándose que estos efectos son, en su mayoría, secundarios a los cambios provocados sobre la expresión genética. En definitiva, estos procesos actuarían modulando la plasticidad y la respuesta neuronal, probablemente compensando la anomalía genética, de momento no definida, que subyace en la fisiopatología del trastorno bipolar (Cuenca y cols., 2000).
Utilidad del litio en el tratamiento de los trastornos del humor
Las sales de litio venían siendo utilizadas durante el siglo XIX en el tratamiento de distintas patologías, tanto de tipo orgánico (la gota y el cáncer, por ejemplo), como de tipo neuropsiquiátrico (epilepsia). Sin embargo, su aplicación en la terapia de los trastornos afectivos no tendría lugar hasta finales de la década de los cuarenta, gracias a los interesantes experimentos del psiquiatra australiano John Cade (López- Muñoz y cols., 1998). Los resultados de estos estudios fueron publicados en 1949, en un artículo de la revista The Medical Journal of Australia, titulado Lithium Salts in the Treatment of Psychotic Excitement. Aún hoy, casi cincuenta años después, las sales de litio, con las precauciones propias de un fármaco de marcado carácter tóxico (control de la litemia, básicamente), constituyen el tratamiento de primera elección de las fases maníacas de los trastornos afectivos bipolares, así como herramientas profilácticas indispensables en la prevención de episodios cíclicos de la enfermedad maníaco-depresiva.
A pesar de las interesantes perspectivas que apuntaba el trabajo de Cade, las sales de litio no llegaron a ser ampliamente utilizadas por parte de los psiquiatras hasta mediados de la década de los 60. Varios son los motivos que han sido postulados para explicar este fenómeno, destacando, como recogen Noguera y Sáiz (1996), la aparición concomitante y el gran auge de los fármacos neurolépticos, que orilló el interés científico por el litio, y los efectos adversos graves que, posiblemente, tuvieron lugar al utilizar masivamente estas sales, sin el oportuno control analítico. En este sentido, hay que resaltar también el gran número de intoxicaciones mortales ocurridas en EE.UU., a finales de los años 40, cuando se comercializaron las sales de litio como sustituto del sodio en pacientes afectos de cardiopatías. De estos desenlaces fatales se hizo eco la prestigiosa revista Journal of the American Medical Association, que en 1949 dedicó varios artículos, cartas y editoriales a este asunto. El propio Cade recuerda que en marzo de 1949 el litio fue efectivamente excomulgado como herramienta terapéutica, al menos en Estados Unidos (Cade, 1970).
Por su parte, Kline (1973) aduce otra serie de motivos, entre los que se encontrarían la desconfianza de los psiquiatras ante una sustancia tan simple, que se propone para tratar una enfermedad tan compleja como la psicosis maníaco-depresiva, o la incomprensión de que una sola sustancia sea capaz de mostrar eficacia tanto frente a la manía como frente a la depresión. Además, señala la falta de interés comercial por parte de la Industria Farmacéutica ante una sustancia natural, barata de obtener y no patentable. El abandono del interés por el litio fue tal, que incluso en la prestigiosa obra Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, en su edición de 1960, se afirma: El ion litio no tiene aplicaciones terapéuticas
El único interés farmacológico del litio reside en el hecho de que es un ion tóxico.
A mediados de los 60 volvió a renacer el interés por el litio, tanto desde el punto de vista clínico como de investigación básica, gracias, en gran medida al trabajo del psiquiatra danés Mogens Schou, quien durante los 50, en el Hospital Psiquiátrico de la Aarhus University, continuó la labor científica iniciada por Cade, y estableció definitivamente la eficacia de este ion (López-Muñoz y cols., 1998). Este fenómeno fue definido por Cade (1970) como rehabilitación farmacológica del litio. Sin embargo, la aprobación de este fármaco por parte de la Food and Drug Administration (FDA) no tuvo lugar hasta 1970. Entre los trabajos que posibilitaron este retorno científico, merecen destacarse los publicados por el propio M. Schou (1955) y R. Maggs (1963). En ambos ensayos clínicos, controlados con placebo, se demostró la superior eficacia del litio en enfermos maníacos. Johnson y Gershon (1968) encontraron que el 78% de 28 pacientes maníacos tratados con 1,5 2 g / día de litio experimentaron una manifiesta remisión al cabo de 8 días. Posteriores estudios confirmarían también la superioridad de este ion frente a la clorpromazina (Platman, 1970; Spring y cols., 1970; Johnson y cols., 1971), neuroléptico que también había venido utilizándose en el tratamiento de estos pacientes.
Simultáneamente, se comenzó a estudiar los efectos profilácticos del litio en la prevención de recurrencias de episodios maníacos. Así, diversos autores (Hartigan, 1963; Baastrup, 1964; Baastrup y Schou, 1967) comprobaron que las sales de litio eran capaces de disminuir el número de episodios maníacos y la duración de los mismos y aumentaban la duración del periodo comprendido entre los episodios. También pudieron comprobar que la gravedad de los episodios era notoriamente menor, así como el tiempo de hospitalización, en los casos de recaída. Todos estos hechos fueron confirmados por Schou (1968) en un estudio no controlado, en el que se enrolaron 88 pacientes. El promedio de recaídas entre los pacientes a los que se administró un tratamiento prolongado fue de 60 meses, mientras que, previamente al tratamiento, los mismos pacientes recaían alrededor de los 8 meses de promedio. Por otro lado, el tiempo medio anual de las recaídas era de 13 semanas antes de instaurar el litio, pasando a una media de 1,5 semanas tras la imposición del tratamiento. Además, de los 25 pacientes que abandonaron el tratamiento, 22 recayeron en periodos que oscilaron entre unos días y un año.
Sin embargo, a pesar de los numerosos argumentos científicos que avalaron el efecto profiláctico del litio en el trastorno maníaco-depresivo, esta acción fue muy contestada durante la segunda mitad de la década de los 60. Baste recordar los artículos titulados Prophylactic lithium, another therapeutic myth?. An examination of the evidence to date (Blackwell y Shepherd, 1968) y A prophylactic myth (Shepherd, 1970), el primero de ellos publicado en la prestigiosa revista The Lancet, que reavivaron una autentica polémica en torno a esta cuestión. El propio Schou confirmaría definitivamente sus postulados en un trabajo publicado en 1970, realizado con una rigurosa metodología. Se trataba de un estudio controlado con placebo y de diseño randomizado, con una muestra de 84 pacientes diagnosticados de trastorno maníaco-depresivo, bien de tipo bipolar (n=50) o monopolar depresivo (n=34). Los pacientes fueron seguidos durante 5 meses, no observándose ninguna recaída en los pacientes del grupo tratado con litio y un 54% en el grupo placebo (Baastrup y cols., 1970).
La eficacia de las sales de litio en la profilaxis de los trastornos bipolares, se puso de manifiesto definitivamente en un interesante trabajo realizado por Prien y cols. (1984). Estos autores realizaron un estudio comparativo de dos años de duración y una muestra de 117 pacientes con trastorno bipolar, divididos en tres grupos de tratamiento: litio, imipramina, litio + imipramina. Los resultados evidenciaron que el litio era más eficaz en la prevención de la recurrencia de episodios maníacos (26%, frente a un 28% en el grupo litio + imipramina y un 53% en el grupo imipramina), mientras que en la prevención de los episodios depresivos todos los grupos eran equivalentes (28% de recurrencias en el grupo tratado con imipramina, 29% en el grupo de litio y 22% en el grupo imipramina + litio).
En la actualidad, los resultados de la profilaxis de los trastornos afectivos bipolares a largo plazo parecen ser muy positivos, siempre que se garantice la cumplimentación terapéutica y se efectúen los controles precisos de la litemia. Los éxitos, en este sentido, suponen un 85%, aunque, al interrumpir el tratamiento, la mitad de los pacientes sufren una reactivación de su proceso maníaco en el plazo de los seis meses siguientes. El riesgo de recurrencias a partir de este momento es cinco veces menor.
Recientemente, Schou (1997) ha aportado datos interesantes sobre una variación llamativa en los resultados de los estudios de cumplimentación de los tratamientos profilácticos con litio, durante las tres últimas décadas. Así, la frecuencia del incumplimiento terapéutico, principal causa de recurrencia en los tratamientos profilácticos con litio, es marcadamente mayor en la actualidad que en los años 70. Además, los datos extraídos de ensayos clínicos también demuestran una efectividad menor de esta terapia. Schou achaca estos hechos a diferencias en el perfil personal actual de los pacientes maníaco-depresivos, cuya patología sería más severa, más atípica (mayor incidencia de cuadros esquizomaníacos) y con una mayor comorbilidad (abuso de sustancias o alcoholismo, por ejemplo).
Otra de las utilidades clínicas de las sales de litio se centra en su eficacia en los casos de depresión refractaria al tratamiento, como herramienta de potenciación de fármacos antidepresivos. Datos epidemiológicos confirman que un 20% de pacientes no responden al tratamiento antidepresivo. La adición de litio a estos pacientes supone una mejoría que oscila entre el 30 y el 90%. Estos hechos fueron puestos de manifiesto ya en el clásico trabajo de De Montigny y cols. (1981), quienes observaron que ocho pacientes afectos de depresión unipolar que no respondieron a un tratamiento de tres semanas con antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, doxepina), mostraron un efecto terapéutico positivo a las 48 horas de adicionarles litio. Estudios posteriores, más amplios y mejor controlados (Nierenberg y cols., 1990), confirmaron estos resultados. En una muestra de 75 pacientes deprimidos tratados durante 29 meses con fármacos antidepresivos, un 48% de ellos reportó una mejoría adicional cuando se les añadió al tratamiento sales de litio.
El efecto potenciador del litio también ha sido estudiado más recientemente con antidepresivos de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como fluoxetina, con resultados aún superiores a los obtenidos con antidepresivos tricíclicos. Ontiveros y cols. (1991) han constatado que, de un grupo de 60 pacientes diagnosticados de depresión refractaria al tratamiento, un 60% mejoró al cabo de una semana de adicionar carbonato de litio a un régimen con fluoxetina, frente a un 57% en pacientes tratados con desipramina, que, además, fueron respondedores lentos. Aunque el mecanismo de acción de este efecto sinérgico no está aclarado, se ha hipotetizado con un reforzamiento de la neurotransmisión serotoninérgica. En este sentido, el litio causa un incremento presináptico de la función serotoninérgica, debido a un aumento de la recaptación de triptófano para su conversión en serotonina.
Otras aplicaciones terapéuticas de las sales de litio
La incorporación de las sales de litio a la terapéutica tiene lugar a mediados del siglo XIX, en que comienza a utilizarse en el tratamiento de distintas patologías, tanto de tipo orgánico (la gota y el cáncer, por ejemplo), como de tipo neurológico (epilepsia). En estos momentos, tras el descubrimiento de que el ácido úrico era la causa inmediata de los padecimientos gotosos, cobró gran popularidad entre la profesión médica la teoría denominada diátesis del ácido úrico, que pretendió involucrar a esta sustancia en multitud de circunstancias fisiológicas y entidades patológicas. En este marco, una serie de experimentos fisiológicos impulsaron el uso de las sales de litio en el tratamiento de la gota. En 1859, Ure lograba disolver una serie de cálculos vesicales en una solución de carbonato de litio. Casi al mismo tiempo, Sir Alfred Garrod pudo comprobar, en cadáveres de pacientes afectos de gota, que tras la introducción de las falanges que poseían depósitos de ácido úrico en distintas soluciones de carbonato de litio, potasio o sodio, la disolución más rápida de los depósitos ocurría con el carbonato de litio (López-Muñoz y cols., 1998).
A este hecho hay que sumar la gran popularidad que, por aquellos años del cambio de siglo, cobró, sobre todo en EE.UU., la toma de aguas, de forma que se comercializaron, con contundentes reclamos publicitarios, una serie de productos que contenían, supuestamente, agua litiada. Tal es el caso de la Buffalo Lithia Water (el mejor remedio natural para el exceso de ácido úrico en la sangre), la Tedyffrin Water (cura la dispepsia, el reumatismo, la enfermedad de Bright y disuelve las piedras de la vejiga) o la Manadnock Lithia Spring Water (la más maravillosa agua litiada de manantial conocida en el mundo). Incluso se llegó a comercializar, en Wisconsin, una cerveza elaborada con agua litiada (Lithia Beer), muy estimada en aquellas décadas.
También se utilizaron ampliamente las sales de litio (cloruro de litio) como sustituto del cloruro sódico en las dietas hiposódicas de pacientes con afecciones cardiacas, aunque este hecho contribuyó decisivamente a su primer destierro terapéutico. De hecho, el declive del consumo de las aguas litiadas y, por ende, de la popularidad del litio tuvo lugar a finales de la primera década de este siglo, debido al conocimiento público de que estos productos sólo contenían trazas espectroscópicas de litio y, sobre todo, a los primeros casos de intoxicación de pacientes cardiacos, como consecuencia de su uso crónico (Strobusch y Jefferson, 1980). En The Practitioner, de 1907, ya se reportaron varios casos de depresión cardiaca e incluso dilatación, como resultado de un excesivo y continuado consumo de tabletas de litio. Además, el declive de la teoría de la diátesis del ácido úrico contribuyó decisivamente en este sentido, a pesar de que el litio se ha estando utilizando esporádica y extraoficialmente hasta los años 70 en el tratamiento de la gota en el Reino Unido (Moncrieff, 1997).
El interés por el litio se reabrió en 1927, cuando se postula la utilidad del bromuro de litio en el tratamiento de la epilepsia, gracias a las aportaciones de Culbreth, quien observó que el bromuro de litio era el más sedativo e hipnótico de todos los bromuros. No obstante, será a finales de los 40, como se ha comentado, cuando las sales de litio se abran su puerta dentro de la terapéutica de las enfermedades mentales, aunque algunos autores ya habían adelantado, según relata Johnson (1984), alguna información en este sentido. Durante el periodo de auge de la teoría de la diátesis del ácido úrico, se llegó a involucrar a esta sustancia en la etiología de los trastornos afectivos (incluso se hablaba de una manía gotosa), lo que arrastró a las sales de litio en su cobertura terapéutica.
Por último, a finales de la década de los 70, comenzaron a aparecer numerosos artículos, en los se pretendía valorar la eficacia del litio en distintos trastornos mentales, tales como la esquizofrenia, el abuso de sustancias, incluido el alcoholismo, conductas anómalas de tipo agresivo o impulsivo, síndrome premenstrual, etc. De esta forma, independientemente de las indicaciones contrastadas relativas a los trastornos afectivos, señaladas previamente, su marco de aplicación se está ampliando a los trastornos esquizoafectivos, esquizofrenias resistentes al tratamiento neuroléptico, tensión premenstrual, trastornos en el control de impulsos, agresividad episódica, trastorno de pánico, anorexia nerviosa, trastornos obsesivo-compulsivos y abuso episódico de alcohol, aunque los resultados hasta ahora obtenidos no son en modo alguno concluyentes (Peet y Pratt, 1993; McIntyre y cols., 1999). Fuera del marco psiquiátrico (Yung, 1984), se ha preconizado su utilización en la granulocitopenia, en la secreción inapropiada de hormona antidiurética, en el hipertiroidismo, en la migraña, en las discinesias tardías inducidas por neurolépticos, en la enfermedad de Alzheimer, en dermatitis seborreica y eczematosa, en la diabetes mellitus, en el asma, y en tratamiento de ciertas infecciones virales, como el herpes simple o el SIDA, aunque tampoco en estos casos existe un criterio unánime en cuanto a su eficacia. A continuación se comentan los datos más relevantes de estas potenciales indicaciones.
Tradicionalmente, se ha venido especulando sobre la eficacia del litio en algunos tipos de esquizofrenia, aunque su empleo como única herramienta terapéutica no parece aportar beneficios superiores a los de los agentes antipsicóticos, sobre todo cuando no existe un trastorno afectivo concomitante (Johnstone y cols., 1988). Resultados más evidentes se han obtenido como herramienta de potenciación de los antipsicóticos en esquizofrenias resistentes al tratamiento, según algunos estudios controlados con placebo y doble-ciego (Growe y cols., 1979; Carman y cols., 1981), aunque la mejoría era más evidente en ciertos síntomas conductuales, como la excitación, que en los síntomas nucleares del trastorno psicótico. Resultados de estudios más recientes, con mayor rigor metodológico (diseño cruzado, doble-ciego y controlado con placebo), parecen confirmar que la estrategia de adición de litio a un protocolo con antipsicóticos no mejora sustancialmente la sintomatología de los pacientes con esquizofrenia crónica, según se pone de manifiesto con la aplicación de escalas específicas, como la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) o la Scale for the Assessment of Negative Symptom (SANS) (Collins y cols.,1991; Terao y cols., 1995).
También se ha utilizado el litio como herramienta de potenciación en el trastorno obsesivo-compulsivo, adicionándolo a antidepresivos clásicos (clomipramina y doxepina) o a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluvoxamina y fluoxetina) (Ruegg y cols., 1992). No obstante, algunos ensayos controlados han puesto de manifiesto que la adición de litio a los antidepresivos serotoninérgicos no mejora estadísticamente la respuesta terapéutica (McDougle y cols., 1991). Algo similar sucede en el caso del trastorno de pánico (Camara, 1990).
En relación con su utilidad en el alcoholismo, toda una serie de estudios abiertos realizados durante la década de los 80 sugerían un efecto beneficioso de este fármaco. No obstante, a partir del estudio doble-ciego, controlado con placebo y de un año de seguimiento, realizado por Dorus y cols. (1989), se pudo concluir que el litio no aportaba diferencias significativas en este tipo de pacientes, circunstancia confirmada por estudios mucho más recientes (Fawcett y cols., 2000).
Aunque las sales de litio se han propuesto como alternativa en los fracasos de la terapéutica anticonvulsiva en el manejo del paciente epiléptico agresivo (Klingman y Goldberg, 1975), la utilización más contrastada de este fármaco en el marco de las conductas agresivas tiene lugar en pacientes con retraso mental. Varios ensayos controlados han puesto de manifiesto la eficacia de las sales de litio en estos pacientes. Worrall y cols. (1975), mediante un ensayo doble-ciego con 8 mujeres afectas de retraso mental con conductas agresivas, mostró la eficacia del litio, a concentraciones plasmáticas de 0,6-1,4 mEq/l, en el 50% de las mismas. Por su parte, Craft y cols. (1987), en otro ensayo doble-ciego, comparativo con placebo (n=42), encontraron una reducción significativa de la agresividad en el 73% de los pacientes, frente a un 30% en el grupo placebo. Por último, también se ha evidenciado la superioridad del litio (niveles séricos entre 0,6 y 1 mEq/l) sobre placebo en un estudio doble-ciego con reclusos carcelarios afectos de trastorno antisocial de la personalidad (Sheard y cols., 1976). La disminución de la actividad noradrenérgica central por parte del litio, así como el aumento de la actividad serotoninérgica que ejerce este fármaco podría justificar, desde la perspectiva de la racionalidad, su empleo en el tratamiento de pacientes agresivos (Caley, 1996).
Los efectos inmunomoduladores y antivirales del litio han sido demostrados tanto in vitro como in vivo (Rybakowski, 1999), lo que ha permitido su empleo en ciertas infecciones virales, como en el SIDA y, sobre todo, en las infecciones por herpes. De hecho, algunos ensayos controlados han puesto de manifiesto estos efectos positivos. Amsterdam y cols. (1990) analizaron, en un estudio retrospectivo, la actividad antiviral del carbonato de litio (n=177), versus otros agentes antidepresivos (n=59), en una muestra de pacientes con diagnóstico de trastornos afectivos. En el grupo del litio hubo una reducción estadísticamente significativa de la tasa media de infecciones recurrentes por herpes labial frente al periodo pretratamiento, diferencias que no se observaron en el otro grupo comparativo.
Otro uso no establecido del litio, en relación con su efecto inmunomodulador, es el tratamiento de las granulocitopenias inducidas por ciertos neurolépticos (Yassa y Ananth, 1981), como la carbamazepina, y fármacos antitumorales. Así, se sabe que el litio induce un incremento de granulocitos (evidente incluso a los dos días de tratamiento) y, en menor medida, de megacariocitos. Este efecto del litio puede ser también útil en otros trastornos granulocitopoyéticos (Ananth y Johnson, 1993), como la anemia aplásica, el síndrome de Felty, ciertos tipos de leucemias y neutropenias congénitas y crónicas benignas. Sin embargo, los resultados obtenidos proceden del análisis de casos puntuales y son precisos estudios controlados para confirmar, de forma definitiva, estos datos.
En las cefaleas también se ha ensayado la eficacia del carbonato de litio. Los mejores resultados de han obtenido en las cefaleas en ataques (Manzoni y cols., 1980), tanto en su forma episódica como crónica, y con dosis de litio inferiores a las empleadas en el manejo del trastorno bipolar (Damasio y Lyon, 1980). En otros cuadros dolorosos, como en el síndrome premenstrual, también se ha estudiado la eficacia del litio, aunque los resultados son bastante más inciertos. De hecho, en un estudio realizado por Steiner y cols. (1980), sobre una muestra de 15 mujeres con este trastorno, tratadas con 600-900 mg/día de carbonato de litio durante 3 ciclos continuados, no se observó ninguna mejoría en la sintomatología física o psíquica de este cuadro.
Dentro de los trastornos del movimiento, se han publicado una serie de casos puntuales, con resultados contradictorios, sobre la eficacia de las sales de litio en el manejo de la discinesia tardía, sobre todo en la secundaria al uso de neurolépticos (Yassa y Ananth, 1980). Aunque los resultados, en experimentación animal, son alentadores, la escasez de estudios controlados en el humano impide extraer conclusiones definitivas. Unicamente se han aportado resultados satisfactorios en pacientes depresivos con este tipo de trastorno del movimiento, administrando conjuntamente carbonato de litio con antidepresivos tricíclicos, según se concluye del trabajo de Rosenbaum y cols. (1980), que aportan datos de mejoría en el 58% de los pacientes tratados con la combinación, mediante la aplicación de la Abnormal Involuntary Movement Scale.
Un reciente estudio (Muñoz-Montano y cols., 1997) ha puesto de manifiesto el posible papel beneficioso del litio en la prevención de la hiperfosforilización de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer y la subsiguiente degeneración neuronal. De hecho, estos autores confirman que el litio, gracias a su acción inhibidora de ciertas kinasas, causa una defosforilización de la proteína tau, y, por tanto, un efecto profiláctico de la muerte neuronal que acompaña a esta enfermedad degenerativa.
Pautas posológicas
De las diversas sales que es posible utilizar en terapéutica (cloruro, bromuro, citrato, carbonato), solo se emplea el carbonato, por ser menos higroscópico e irritante gastrointestinal, en forma de comprimidos y cápsulas (8 mEq de litio por 300 mg de la sal) y el citrato, en forma de solución para administración por vía oral (8 mEq de litio por cada 5 ml).
Debido a su estrecho margen terapéutico, es necesario el control de la litemia en los pacientes tratados (10 ± 2 horas tras la última administración), procurando no sobrepasar unos niveles de 1,5 mEq/l, para evitar su toxicidad. En general, se considera que para el tratamiento de una fase maníaca se precisan unos niveles plasmáticos de litio que oscilan entre 1 y 1,25 mEq/l, mientras que, en el tratamiento profiláctico, una litemia de 0,75 a 1 mEq/l es suficiente. No obstante, en pacientes ancianos podría ser suficiente con cifras de 0,3-0,5 mEq/l, con objeto de que tolerasen mejor la terapia. Algunos autores han sugerido un control de la litemia en una serie puntual de situaciones: entre una y dos semanas tras instaurar el tratamiento, con el fin de ajustar la dosis; una semana después de cualquier cambio de dosis; cada dos días, durante el tratamiento de episodios maníacos agudos con dosis altas; en situaciones de riesgo y ante sospechas de intoxicación. En líneas generales, las concentraciones recomendadas se alcanzan con dosis de carbonato de litio que oscilan entre 0,8 y 2,4 g al día, repartidos en dos o tres tomas. Estas dosis equivalen a 2 ó 6 comprimidos al día de la única especialidad actualmente comercializada en España. Las pautas posológicas deberán ser menores en pacientes ancianos, ya que el aclaramiento renal de litio se reduce sensiblemente.
En conclusión, es preciso llamar la atención sobre la necesidad de establecer una pauta posológica individualizada en la terapéutica con sales de litio, con objeto de lograr unas cifras de litemia adecuadas y obtener, consecuentemente, una favorable relación beneficio / riesgo. En este sentido, según apuntan algunos autores, sería muy útil efectuar una prueba con pequeñas dosis de carbonato de litio, seguidas de un control de la litemia a las 24 horas. Los resultados de esta prueba podrían ayudar a establecer un régimen posológico individualizado, habida cuenta de que las características farmacocinéticas de cada individuo son relativamente estables.
Efectos adversos y toxicidad
La administración de sales de litio a dosis terapéuticas provoca toda una serie de efectos indeseables relacionados, bien con sus concentraciones plasmáticas estacionarias o con los picos alcanzados tras su administración oral. Por este último motivo, se aconseja la utilización de preparados de acción lenta. No obstante, hay que señalar que estos efectos adversos suelen ser bien tolerados y que raramente se observan abandonos del tratamiento por secundarismos, máxime si ya ha comenzado la mejoría del cuadro maníaco.
Las primeras reacciones adversas suelen aparecer cuando las concentraciones plasmáticas de litio superan 1 mEq/l y se caracterizan por trastornos gastrointestinales y anorexia (Alamo y cols., 1997). Al superar los 1,5 mEq/l se observan los secundarismos más frecuentes, que son los siguientes: sed, poliuria (hasta en un 40% de los pacientes), temblor de oscilaciones finas y regulares, que cede a la administración de b-bloqueantes, debilidad muscular transitoria, sensación de fatiga, diarrea, edemas maleolares y, particularmente en las mujeres, polifagia, que suele ocasionar un sobrepeso importante. Con una menor frecuencia pueden aparecer: erupciones cutáneas, acné, caída del cabello, sensación de fatiga, algias, calambres musculares, sabor metálico, leucocitosis reversible y trastornos visuales. El tratamiento prolongado puede alterar la función renal (disminución de la capacidad de concentración) y/o provocar la aparición de un bocio normo o hipotiroideo (3-5% de pacientes tratados con litio durante más de seis meses y menos de tres años). También se han descrito alteraciones cardiovasculares, reversibles al discontinuar la terapia con litio, como disfunción del nodo sinusal, enlentecimiento de la frecuencia cardiaca, bradicardia sinusal, etc.
La sustitución del citrato de litio por el carbonato de litio parece ocasionar una sensible reducción en el número de efectos adversos de tipo gastrointestinal.
La intoxicación aparece a concentraciones superiores a 2 mEq/l y se caracteriza por diarrea profusa, vómitos, confusión, estupor, convulsiones, poliuria intensa y efectos extrapiramidales (Cuenca y Alamo, 1993).
En líneas generales, los efectos adversos del litio pueden ser englobables en cuatro grandes grupos (Alamo y cols., 1997): secundarismos relacionados con la función renal, problemas dermatológicos, trastornos metabólicos-endocrinos y neurotoxicidad. En relación con los cutáneos, la terapia con litio puede inducir la aparición de erupciones psoriasiformes o de psoriasis propiamente dicha, debido a la inhibición que ejerce este metal sobre la inositol-1-fosfatasa. Como consecuencia de este hecho, se genera una baja cantidad de inositol libre, que dificulta los procesos de síntesis de fosfatidilinositoles en las membranas celulares y, por ende, una disfunción de la actividad de los queratinocitos.
Los efectos adversos neurológicos parten de la acción directa del litio sobre la adenosina monofosfato cíclica, que origina un aumento de los niveles centrales de ADH, así como del efecto del metal sobre la TSH y la retención de glucosa a nivel cerebral. Todos estos mecanismos ocasionan un incremento de la glucosa intracelular y de la retención de agua, que posibilitan el desarrollo de un edema cerebral. Existen una serie de factores de riesgo que favorecen la aparición de neurotoxicidad inducida por litio, dentro de los niveles terapéuticos. Entre ellos, cabe mencionar la instauración de pautas posológicas ascendentes bruscas, la administración concomitante de neurolépticos, la preexistencia de alteraciones electroencefalográficas, una edad avanzada o una especial susceptibilidad genética. La manifestación clínica más evidente de estos efectos es la aparición de temblor de oscilaciones finas, que puede dificultar la realización de ciertas actividades diarias, como beber en un vaso o comer sopa. La administración de fármacos b-bloqueantes, como propranolol (40-160 mg/día) o metoprolol (50-100 mg/día), contribuye positivamente a reducir la intensidad de este tipo de temblor.
Dentro de los secundarismos de tipo endocrino, hay que destacar la afectación tiroidea. El litio posee la capacidad de inhibir la síntesis y liberación de hormonas tiroideas, con lo que la cantidad de tiroxina (T4) circulante se ve notoriamente reducida. A su vez, y debido a las bajas concentraciones plasmáticas de hormonas tiroideas, se produciría un incremento de la estimulación de esta glándula por parte de la hormona hipofisaria correspondiente (TSH), lo que podría ocasionar la aparición de un bocio eutiroideo o hipotiroidea. En este sentido, las mujeres poseen un mayor riesgo de desarrollar un bocio. El hipotiroidismo es otra posible complicación de la terapia prolongada con litio, que puede precisar, en algunos casos, un suplemento adicional de tiroxina.
Alamo C, López-Muñoz F, Cuenca E. Sales de litio y otros reguladores del humor. En: Farmacología de la conducta (G Gómez-Jarabo, ed.). Editorial Síntesis S.A., Madrid, 247-265, 1997.
Alamo C, López-Muñoz F, Cuenca E. Contribución de los antidepresivos y los reguladores del humor al conocimiento de las bases neurobiológicas de los trastornos afectivos. Psiquiatría.Com (revista electrónica) 2(3): citado 22/10/98, Art. 7, 1998.
Amsterdam JD, Maislin G, Rybakowski J. A possible antiviral action of lithium carbonate in herpes simplex virus infections. Biol Psychiatry 27: 447-453, 1990.
Ananth J, Johnson KM. Lithium and granulopoiesis: Practical applications. Lithium 4: 13-23, 1993.
Baastrup PC. The use of lithium in manic depressive psychosis. Comp Psychiatry 5: 396-408, 1964.
Baastrup PC, Schou M. Lithium as a prophylactic agent: its effect against recurring depression and manic depressive psychosis. Arch Gen Psychiatry 16: 162-172, 1967.
Baastrup PC, Poulsen JC, Schou M, et al. Prophylactic lithium: double blind discontinuation in manic-depressive and recurrent-depressive disorders. Lancet 2: 326-330, 1970.
Baldessarini RJ. Drugs and the treatment of psychiatric disorders. Depression and Mania. En: Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman JG, Limbird LE, eds). Ninth Edition.McGraw-Hill, New York; 431-459, 1996.
Belmaker RH, Agam G, Calker D, et al. Behavioral reversal of lithium effects by four inositol isomers correlates perfectly with biochemical effects on the PI cycle: Depletion by chronic lithium of brain inositol is specific to hypothalamus and inositol levels may be abnormal in postmorten brain from bipolar patients. Neuropsychopharmacology 19: 220-232, 1998.
Blackwell B., Shepherd M. Prophylactic lithium: another therapeutic myth? An examination of the evidence to date. Lancet 1: 968-971, 1968.
Cade JFJ. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Austral 2: 349-352, 1949.
Cade JFJ. The story of lithium. En: Discoveries in Biological Psychiatry (FJ Ayd, B Blackwell, eds.). Ayd Medical Communications, Baltimore, pp: 218-229, 1984.
Caley CHF. The pharmacotherapy of human aggression: a review. J Pharm Pract IX: 133-143, 1996.
Camara EG. Lithium potentiation of antidepressant treatment in panic disorder. J Clin Psychopharmacol 10: 225-227, 1990.
Carman JS, Bigelow LB, Wyatt RJ. Lithium combined with neuroleptics in chronic schizophrenic and schizoaffective patients. J Clin Psychiatry 42: 124-128, 1981.
Collins PJ, Larkin EP, Schubsachs APW. Lithium carbonate in chronic schizophrenia - A brief trial of lithium carbonate added to neuroleptics for treatment of resistant schizophrenic patients. Acta Psychiatr Scand 84: 150-154, 1991.
Coppen A, Noguera R, Bailey J. et al. Prophylactic lithium in affective disorders. Lancet 2: 275-279, 1971.
Cowen PJ. Depresión resistente a los antidepresivos tricíclicos. Suele ir bien añadir litio. Br Med J (Ed Esp) 3: 18-19, 1988.
Craft M, Ismail IA, Krishnamurti D, et al. Lithium in the treatment of aggression in mentally handicapped patients: a double-blind trial. Br J Psychiatry 150: 685-689, 1987.
Cuenca E, Alamo C. Antidepresivos y reguladores del humor. En: Velázquez Farmacología (Velasco A, Lorenzo P, Serrano JS, Andrés-Trelles F, eds). McGraw-Hill Interamericana de España, Madrid, 342-359, 1993.
Cuenca E, Alamo C, López-Muñoz F. Mecanismo de acción de las sales de litio. En: Clínica de Litio. Teoría y Práctica (E. Alvarez, J. Pérez y V. Pérez, eds.). Publicaciones Permanyer, Barcelona, 11-30, 2000.
Damasio H, Lyon L. Lithium carbonate in the treatment of cluster headaches. J Neurol 224: 1-8, 1980.
De Montigny C, Grumberg F, Mayer A, Deschenes JF. Lithium induces rapid relief of depression in tricyclic antidepressant drug non-responders. Br J Psychiatry 138: 252-256, 1981.
Dorus W, Ostrow DG, Anton R, et al. Lithium treatment of depressed and nondepressed alcoholics. J Am Med Assoc 262: 1646-1652, 1989.
Emilien G, Maloteaux JM, Seghers A, Charles G. Lithium therapy in the treatment of manic depressive illnes. Arch Int Pharmacodyn 330: 251-278, 1995.
Fawcett J, Kravitz HM, McGuire M, et al. Pharmacological treatments for alcoholism: Revisiting lithium and considering buspirone. Alcohol Clin Exp Res 24: 666-674, 2000.
Forn J, Valdecasas FG. Effects of lithium on brain adenyl cyclase activity. Biochem Pharmacol 20: 2773-2999, 1971.
Growe CA, Crayton JW, Klass DB, et al. Lithium in chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 136: 454-455, 1979.
Hartigan GP. The use of lithium salts in affective disorders. Br J Psychiatry 109: 810-814, 1963.
Jefferson JW. Lithium: a therapeutic magic wand. J Clin Psychiatry 50: 81-86, 1989.
Jefferson JW. Current and potential uses of lithium, J Clin Psychiatry 51: 392-399, 1990.
Jefferson JW. Lithium: the present and the future. J Clin Psychiatry 51(suppl 8): 4-8, 1990.
Jefferson JW, Sen D. Manic depressive disorder and lithium over the decades: the very educational case of Mrs. L. J Clin Psychiatry 55: 340-343, 1994.
Jefferson JW, Greist JH, Ackerman DL: Lithium Encyclopedia for Clinical Practice, American Psychiatric Press, Inc., Washington, 1983.
.
Johnson FN. The history of lithium therapy. MacMillan, Londres, 1984.
Johnson G, Gershon S. Controlled evaluation of lithium and chlorpromazine in the treatment of manic states: an interim report. Compreh Psychiat 9: 563-573, 1968.
Johnson G, Gershon S, Burdock EI, et al. Comparative effects of lithium and chlorpromazine in the treatment of manic states. Br J Psychiatry 119: 267-276, 1971.
Johnstone EC, Frith CD, Crow TJ, Owens DGC. The Northwick Park 'functional' psychosis study: Diagnosis and treatment response. Lancet 2 (8603): 119-125, 1988.
Katona CLE. Refractory depression: a review with particular reference to the use of lithium augmentation. Eur Neuropsychopharmacol (suppl): 109-113, 1995.
Kline NS. A narrative account of lithium usage in psychiatry. En: Lithium, its Role in Psychiatric Research and Treatment (S Gershon, B Shopsin, eds.). Plenum Press, New York, pp: 5-14, 1973.
Klingman D, Goldberg D. Temporal lobe epilepsy and aggression. J Nerv Ment Dis 160: 324-341, 1975.
Lenox RH, McNamara RK, Watterson M, et al. Myristolated alanine rich C kinase substrate (MARCKS): A molecular target for the therapeutic action of mood stabilizers in the brain. J Clin Psychiatry 57: 23-31, 1996.
Lenox RH, McNamara RK, Papke RL, Manji HK. Neurobiology of lithium: An update. J Clin Psychiatry 59 (6): 37-47, 1998.
López-Muñoz F, Alamo C, Cuenca E. Sales de litio y otros reguladores del humor. En: Historia de la Neuropsicofarmacología (F. López-Muñoz, C. Alamo, eds.). Ediciones Eurobook S.L., Madrid, 305-316, 1998.
Maggs R. Treatment of manic illness with lithium carbonate. Br J Psychiatry 109: 56-65, 1963.
Manji HK, Potter WZ, Lenox RH. Signal transduction pathways: molecular targets for lithium`s actions. Arch Gen Psychiatry 52: 531-543, 1995.
Manzoni GC, Terzano MG, Parma M. Condotta terapeutica nel trattamento della cefalea a grappolo con carbonato di litio. Minerva Med 71: 947-952, 1980.
McDougle CJ, Price LH, Goodman WK, et al. A controlled trial of lithium augmentation in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder: Lack of efficacy. J Clin Psychopharmacol 11: 175-184, 1991.
McIntyre RS, Parikh SV, Kennedy SH. Lithium revisited: current status, future prospects. Prim Care Psychiatr 5: 41-48, 1999.
Moncrieff J. Lithium: evidence reconsidered. Br J Psychiatry 171: 113-119, 1997.
Mori S, Tardito D, Dorigo A, et al. Effects of lithium on cAMP dependent protein kinase in rat brain. Neuropsychopharmacology 19: 233-240, 1998.
Muñoz-Montano JR, Moreno FJ, Avila J, Diaz-Nido J. Lithium inhibits Alzheimer's disease-like tau protein phosphorylation in neurons. FEBS Lett 411: 183-188, 1997.
Nierenberg AA, Price LH, Charney DS. After lithium augmentaction: a retrospective follow up of patients with antidepressant, refractory depression. J Affect Disord 18: 167-175, 1990.
Noguera Hosta R, Saiz Ruiz J. Litio: introducción histórica y aspectos prácticos. En: Avances en Trastornos Afectivos (M Gutiérrez, J Ezcurra, P Pichot, eds.). Ediciones en Neurociencias S.L., Barcelona, pp: 525-541, 1996.
Ontiveros A, Fontaine R, Elie R. Refractory depression: the addition of lithium to fluoxetine or desipramine. Acta Psychiat Scand 83: 188-192, 1991.
Peet M, Pratt P. Tithium: current status in psychiatric disorders. Drugs 46:7-17, 1993.
Platman SR. A comparison of lithium carbonate and chlorpromazine in mania. Am J Psychiatry 127: 351-353, 1970.
Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Arch Gen Psychiatry 41: 1096-1104, 1984.
Rosenbaum AH, Maruta T, Duane-DD, et al. Tardive dyskinesia in depressed patients: Successful therapy with antidepressants and lithium. Psychosomatics 21: 715-179, 1980.
Ruegg RG; Evans DL, Comer WS, Golden RN. Lithium augments fluoxetine treatment of obsessive compulsive disorder. Lithium 3: 69-71, 1992.
Rybakowski JK. The effect of lithium on the immune system. Hum Psychopharmacol 14: 345-353, 1999.
Schou M. Lithium in the treatment of manic psychoses. Folia Clin Inst 5: 99, 1955.
Schou M. Lithium in psychiatric therapy and prophilaxis. J. Psychiat Res 6: 67-95, 1968.
Schou M. The combat of non-compliance during prophylactic lithium treatment. Acta Psychiatr Scand 95: 361-363, 1997.
Sheard M, Marini J, Bridges C, et al. The effect of lithium on impulsive aggressive behavior in man. Am J Psychiatry 133: 1409-1413, 1976
Shepherd M. A prophylactic mith. Int J Psychiatry 9: 423-425, 1970.
Smith DF. Strategies in behavioral research on affective disorders: principles, problems and pitfalls. Pharmacol Toxicol 66 (Suppl III): 139-143, 1990.
Spring G, Schweid D, Gray C, et al. A double blind comparison of lithium and chlorpromazine in the treatment of manic states. Am J Psychiatry 126: 1306-1310, 1970.
Steiner M, Haskett RF, Osmun JN, Carroll BJ. Treatment of premenstrual tension with lithium carbonate. A pilot study. Acta Psychiatr Scand 61: 96-102, 1980.
Strobusch AD, Jefferson JW. The checkered history of lithium in medicina. Pharm History 22: 72-76, 1980.
Terao T, Oga T, Nozaki S, et al. Lithium addition to neuroleptic treatment in chronic schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Acta Psychiatr Scand 92: 220-224, 1995.
Waldmeier PE. Mechanisms of action of lithium in afective disorders: a status report. Pharmacol Toxicol; 66 (Suppl III) 121-132, 1990.
Wood AJ, Goodwin GM. A review of the biochemical and neuropharmacological actions of lithium. Psychological Med 17: 579-600, 1987.
Worrall EP, Moody JP, Naylor GJ. Lithium in non-manic depressives: antiaggressive effect and red blood cell lithium values. Br J Psychiatry 126: 464-468, 1975.
Yassa R, Ananth J. Lithium carbonate in the treatment of movement disorders. A critical review. Int Pharmacopsychiatry 15: 301-308, 1980.
Yassa R, Ananth J. Treatment of neuroleptic-induced leukopenia with lithium carbonate. Can J Psychiatr 26: 487-489, 1981.
Yung CY. A review of clinical trials of lithium in medicine. Pharmacol Biochem Behav 21 (suppl 1): 51-55, 1984.
