Introducción
Los investigadores han estudiado los gemelos en un intento por separar la influencia de factores genéticos de los ambientales tanto en el período fetal como durante el desarrollo post-parto. Los estudios de gemelos monocigóticos discordantes de esquizofrenia de la década del 60 partieron de la hipótesis que el fenotipo de la esquizofrenia era una expresión de la vulnerabilidad genotípica interactuando con experiencias ambientales prenatales o perinatales. A pesar de que ambos gemelos comparten las mismas características genéticas la proporción de concordancia para la enfermedad en gemelos monocigóticos es solo aproximadamente del 45%. Sólo un agresor ambiental intrauterino puede selectivamente afectar a uno de los gemelos independientemente de los factores genéticos. El segundo trimestre de embarazo se ha considerado un período crítico para la posible afectación del feto por la acción de diferentes agresores, entre ellos se destacan las infecciones virales. Una afectación durante este período por un virus puede ser responsable de la aparición de diferentes anomalías que se expresan en alteraciones dermatoglíficas así como en defectos de la cabeza, pelos, ojos, boca, manos y pies. También el segundo trimestre es un período crítico de masiva migración neuronal desde la matriz germinal periventricular a la corteza. Un virus, por lo tanto, puede también afectar esta migración normal. Ambas estructuras, la piel y el sistema nervioso, tienen un origen común: el ectodermo. Las discrepancias en la morfología entre dos gemelos idénticos monocigóticos [MC] pueden ser marcadores temporales, o sea, evidencias fosilizadas de varios insultos no genéticos que puede haber afectado un feto más que otro durante el comienzo del segundo trimestre de vida fetal. Los estudios de resonancia magnética nuclear [RMN] de gemelos monocigóticos discordantes reportan en el caso del gemelo esquizofrénico un aumento del diámetro ventricular y reducción del hipocampo en el 87 al 93% del esquizofrénico comparado con el no esquizofrénico. Un estudio longitudinal de adolescentes con riesgos distintos para la esquizofrenia mostró que el aumento de los ventrículos del cerebro en la edad adulta se correlacionaba en forma significativa y positiva con el riesgo genético para la esquizofrenia sumado a complicaciones perinatales y en forma negativa con el peso al nacer. En forma significativa el mayor grado de trastorno dismorfológico en los signos de la piel de las manos entre el gemelo monocigótico esquizofrénico cuando se comparan con el gemelo no esquizofrénico sugiere una anormalidad en el desarrollo fetal que ocurre en el segundo trimestre para el sujeto esquizofrénico [1,2]. En otros estudios de gemelos discordantes de esquizofrenia se ha observado que los gemelos discordantes con esquizofrenia tenían en forma también significativa un grado mayor de diferencias en el conteo total de crestas dactilares con un porcentaje absoluto significativamente mayor entre ellos y en relación a la población normal de gemelos, por ejemplo, sus huellas dactilares eran menos gemelares. Este estudio sugirió que varios trastornos prenatales del segundo trimestre que se relacionan con el desarrollo de uno de los gemelos discordante con esquizofrenia puede estar relacionado con el hecho que sólo uno de los gemelos expresa su predisposición genética hacia la esquizofrenia. Esto es consistente con dos agresiones etiológicas de la esquizofrenia: una diátesis génica más un agresor ambiental en el segundo trimestre [3]. En otros trabajos se obtuvieron los marcadores dermatoglíficos del desarrollo prenatal de 26 pares de gemelos monocigóticos discordantes de esquizofrenia, 13 pares de gemelos monocigóticos concordantes de esquizofrenia y varios gemelos monocigóticos normales. El conteo de líneas en la distancia A-B mostró menor cantidad de líneas en el paciente que en el gemelo no esquizofrénico en gemelos discordantes y fue mayor que la diferencia encontrada para gemelos monocigóticos concordantes y normales. En forma contrastante no se encontró diferencia significativa entre el gemelo afectado y su pareja en marcadores asociados con el desarrollo fetal antes de las 13 o después de las 15 semanas de tiempo de gestación estimada. Los autores llegaron a la siguiente conclusión: Debido al conocimiento de que las líneas del espacio A-B completan su desarrollo entre las 13 y 15 semanas de gestación, los resultados obtenidos proporcionan evidencia física que sugiere que solo el gemelo monocigótico afectado con la enfermedad experimentó una disgenesia en un período de tiempo limitado y específico [4]. Los estudios del dermatoglifo han sido analizados en la esquizofrenia como marcadores de insultos prenatales del cerebro debido a su ontogénesis fetal temprana y susceptibilidad a los mismos factores ambientales que pueden también afectar el desarrollo del cerebro.
En nuestra investigación con microscopía electrónica en el cerebro de esquizofrénicos adultos fallecidos encontramos en estructuras del sistema límbico partículas virales dentro del núcleo de neuronas, especialmente en el núcleo amigdalino. Como hipotéticamente se plantea en la posible causa viral de la enfermedad una transmisión vertical de la misma a la descendencia, decidimos estudiar con las mismas técnicas utilizadas en el adulto partes representativas del sistema límbico en fetos de madres esquizofrénicas [punta del lóbulo temporal] en el segundo trimestre de embarazo a las que se les había practicado el aborto por razones médicas. Las alteraciones encontradas fueron compatibles con nuestros hallazgos anteriores en adultos esquizofrénicos y con estudios posteriores en animales de experimentación a los que se les había inoculado líquido céfalo-raquídeo de pacientes esquizofrénicos.
En la investigación de la esquizofrenia la mayoría de los trabajos realizados sobre la teoría del neurodesarrollo confirman la agresión durante el período fetal correspondiente al segundo trimestre de embarazo por métodos indirectos y estudios post-natales. En nuestro trabajo hemos visto directamente al posible agresor [método directo] en un estudio pre-natal.
Los resultados obtenidos en esta investigación son presentados en el siguiente trabajo.
Material y método
Previo consentimiento informado y con la aprobación del Comité de Ética de la Institución se obtuvieron muestras del cerebro [punta del lóbulo temporal] de 3 fetos procedentes de 2 madres esquizofrénicas y 3 fetos de madres normales sin antecedentes de patología psiquiátrica las que por razones médicas fue necesario interrumpir sus embarazos. Una de las pacientes con esquizofrenia hebefrénica y otra con esquizofrenia paranoide. Ninguna de las dos pacientes y los controles presentaba fiebre u otro signo de infección o patología asociada en el momento de la interrupción. La edad de los fetos era de 16 semanas. Dos de los fetos, de madre esquizofrénica paranoide eran gemelos masculinos monocigóticos, monocoriónicos y biamnióticos. La madre y abuela de estos gemelos padecían ambas de esquizofrenia. Uno presentaba criptorquidismo. No había signos externos de infección en ninguno de los fetos. Una vez obtenidas las muestras se fijaron inmediatamente en glutaraldehído paraformaldehído al 1% durante 1 hora siendo transportadas a los laboratorios de microscopía electrónica para realizarles técnicas generales e inmuno-electromicroscopía. Después de la fijación se realizó un lavado en buffer fosfato en 3 ocasiones de 5 minutos en cada lavado procediéndose posteriormente al bloqueo de la peroxidasa endógena con metanol más peróxido de hidrógeno durante treinta minutos a temperatura ambiente lavándose posteriormente con PBS durante 15 minutos y con TRIS tres volúmenes por cinco minutos en cada ocasión. Se utilizó suero normal de carnero diluido en 1:5. Posteriormente las muestras se trataron con antisuero anti HSV1 durante 24 horas unido a peroxidasa, siendo lavadas después con TRIS, tres volúmenes de 5 minutos cada uno, DAB, ocho minutos a temperatura ambiente y lavadas con TRIS. Se realizó la post-fijación con tetróxido de osmio al 1% durante 30 minutos, lavándose posteriormente con buffer fosfato [3x15 minutos], etanol al 30% por cinco minutos, al 50% por cinco minutos, al 70% durante 10 minutos y absoluto [3x20 minutos]. Se utilizó óxido de propileno [3x15 minutos] realizándose la inclusión en Epon 1 durante 1 hora, Epon 2 durante toda la noche e inclusión definitiva en bloques. Las diluciones del antisuero fueron al 1/10, 1/20, con bloques controles de cada dilución, bloques de los controles y control de los bloques controles a cada dilución más técnica general para todos los bloques.
Resultados
En uno de los dos fetos monocigóticos, el de madre esquizofrénica paranoide [el portador de criptorquidismo] se observó la presencia de partículas esféricas dentro del núcleo en la mayoría de las neuronas. Éstas aparecieron como partículas vacías de 100 nanómetros de diámetro ocupando el centro de un área electro lúcida también de forma redondeada. Las partículas aparecieron en número de 2 a 8 por núcleo, con una gran incidencia en su aparición, prácticamente en todas las neuronas observadas [Fig.1]. El tamaño y la forma de las partículas estaban en el rango de medida y forma de las partículas observadas en adultos esquizofrénicos [Fig.2A,2B]. Con las técnicas inmuno-electromicroscópicas se observó la presencia de antígeno HSV1 en los adultos esquizofrénicos, en embriones de pollo inoculados con líquido céfalo-raquídeo procedente de pacientes esquizofrénicos y en el otro feto estudiado de madre esquizofrénica hebefrénica [Fig.3,3A,3B]. Está pendiente el estudio inmuno-electromicroscópico en los fetos monocigóticos. En todas las muestras estudiadas se usaron las mismas técnicas de microscopía electrónica incluyendo los controles. No se observó alteración en el estudio de los controles.
PUBLICIDAD
La hipótesis del trastorno del neurodesarrollo que da lugar a la esquizofrenia ha sido propuesta por muchos investigadores por más de dos décadas. Fue formulada inicialmente por Clouston en 1891 que notó un paladar arqueado elevado en muchos de los pacientes que padecían insanidad mental del adolescente [5]. Esta hipótesis posteriormente se ha enriquecido con diversas evidencias relacionadas con complicaciones del embarazo, especialmente durante el segundo trimestre, particularmente aquellas con un impacto en el desarrollo del sistema nervioso fetal que resulta en un riesgo mayor de padecer el trastorno esquizofrénico. Todos estos elementos y nuestros primeros hallazgos en el microscopio electrónico en el estudio de cerebros de esquizofrénicos adultos fallecidos que comenzamos en 1977 nos permitió considerar la posibilidad de que factores medioambientales que ejercen su acción en el período prenatal estuvieran relacionados con las alteraciones morfológicas y secundariamente funcionales tanto en pacientes como en sus familiares más cercanos. Posibles candidatos etiológicos incluían las infecciones virales dado nuestros hallazgos de partículas y antígeno del HSV1 observado en nuestros observaciones en nuestros primeros trabajos. Por esta razón dada la hipótesis viral de la etiología de la esquizofrenia y la posible transmisión vertical de la enfermedad planteada teóricamente consideramos el uso de técnicas de microscopía electrónica en el estudio de los fetos de madres esquizofrénicas. Esta técnica por su más alto poder de resolución para la observación directa del sistema nervioso a nivel celular junto a la posibilidad de estudiar el sistema nervioso de fetos de madres esquizofrénicas durante el segundo trimestre de embarazo nos permitiría llegar en el período prenatal a áreas seleccionadas [sistema límbico] relacionadas con las alteraciones neuropatológicas puestas en evidencias con otras técnicas de menor poder de resolución como la RMN en el período post-natal. No existen prácticamente estudios de fetos con técnicas de microscopía electrónica en la esquizofrenia. Es de hecho el lapso de tiempo que media entre el desarrollo embrionario y el período post-natal donde se ha considerado teóricamente que es este período de tiempo, especialmente el segundo trimestre del desarrollo fetal el momento crítico donde uno pudiera encontrar elementos que pudieran explicar la etiología y la fisiopatología de la enfermedad. Si buscamos en Index Medicus y PubMed- usando las palabras claves: esquizofrenia, microscopía electrónica y fetos solamente aparece publicado un trabajo, el nuestro [Rev. Neurol 2001; 33: 619-623], a pesar de las evidencias que apuntan hacia una relación entre el ya mencionado segundo trimestre de embarazo [período fetal] y un agente agresor en la teoría del neurodesarrollo en la esquizofrenia. En el presente estudio nosotros observamos una evidencia directa de virus dentro del núcleo de neuronas en uno de dos fetos MC y monocoriónicos de una madre esquizofrenia paranoide y en un feto de una madre esquizofrénica hebefrénica. No se observaron alteraciones en los 3 fetos procedentes de madres sin antecedentes de enfermedad psiquiátrica.
En el estudio de los fetos MC las muestras se obtuvieron a las 16 semanas de tiempo de gestación. La posibilidad de que factores ambientales tuvieran la misma incidencia en ambos gemelos para sufrir la misma enfermedad se sostiene entre otros elementos en que ambos tienen el mismo código genético y comparten la misma circulación placentaria. Este aspecto es importante si consideramos la etiología infecciosa y la heredabilidad. En un estudio de gemelos usando las impresiones dactilares para estimar retrospectivamente el estatus placentario en gemelos MC concordantes y discordantes de esquizofrenia, se observó que las parejas de MC concordantes tenían mayor probabilidad de haber sido monocoriónicos y haber compartido la misma placenta mientras que los MC discordantes tenían más probabilidad de ser dicoriónicos con placentas separadas. Mientras que la concordancia en gemelos para la esquizofrenia se ha usado para estimar el grado de heredabilidad y desarrollar modelos genéticos, las concordancias en subtipos de MC pueden también ser usada para investigar la influencia medioambiental del desarrollo prenatal en la etiología de las enfermedades mentales.
La concordancia de esquizofrenia en MC sin antecedentes monocoriónicos tiene una media de 10.7%. En contraste, la concordancia para gemelos MC con antecedentes monocoriónicos es de un 60&. Esto sugiere que en la sencilla concordancia de MC puede ser sobreestimada la heredabilidad y que factores prenatales pueden también ser importantes en la etiología de la esquizofrenia. Ya que los MC concordantes generalmente comparten la circulación fetal y pueden compartir infecciones, estos resultados son consistentes con la hipótesis que las infecciones fetales pueden ser un factor etiológico importante en la esquizofrenia. Sin embargo no está claro como no lleva un ambiente compartido en el útero a una probabilidad de esquizofrenia en ambos gemelos MC de un 100%. Una explicación posible son los resultados obtenidos en medidas por ultrasonido en el segundo trimestre de embarazo en 41 parejas de fetos MC y 103 dicigóticos. Se obtuvieron medidas del cerebro [diámetro biparietal, circunferencia de la cabeza, ancho ventricular] y tamaño del cuerpo [longitud del fémur, circunferencia del abdomen]. En las parejas de MC hubo una diferencia significativa en las medidas del diámetro biparietal, la circunferencia de la cabeza y ancho de los ventrículos cerebrales, así como en la longitud del fémur y la circunferencia abdominal, entre los dos gemelos. Hubo una diferencia similar en las parejas de gemelos dicigóticos. Estos resultados indican que en los gemelos MC el desarrollo cerebral no es idéntico. Esto significa que aunque los gemelos MC tienen el mismo genoma, factores del desarrollo que actúan al azar en el medio ambiente uterino puede dar lugar a diferentes fenotipos. Esta diferencia en el desarrollo del cerebro puede explicar la frecuencia de concordancia de esquizofrenia en gemelos MC de solo un 45% y pudiera al mismo tiempo explicar una mayor predisposición de ese sistema nervioso central de ser afectado por un virus a pesar de que ambos fetos comparten el mismo medio ambiente uterino. Otra posibilidad es que el virus afectó solamente un cerebro fetal causando diferentes cambios morfológicos y funcionales. En lo que concierne a las interrogantes de Galton de heredabilidad versus influencia medio ambiental, uno debe estar conciente que genomas cigóticos idénticos no dirigen un desarrollo idéntico. Diferencias intrauterinas en la circulación placentaria, aneuplodia [un conjunto de cromosomas incompleto], la inactivación X y cambios nucleares que comprenden la impresión cromosómica dan lugar a que los gemelos MC recién nacidos sean ya diferentes. Además como los cambios experimentados alteran las vías neuronales, es difícil separar lo puramente natural de lo puramente nutricional teniendo en cuenta que un virus puede afectar ambos [6-8]. Hay otro aspecto a ser considerado: las anormalidades neurológicas encontradas en sujetos esquizofrénicos y en sus familiares supuestamente sanos lo que ha llevado a interrogantes en relación a la etiología. En que medida las alteraciones morfológicas observadas en miembros no enfermos, familiares de pacientes, es el resultado de un factor medio ambiental común que no está presente en controles normales, no genéticamente relacionados. Los familiares no afectados también tienden a tener volúmenes de ventrículos laterales dilatados. Una diferencia morfológica significativa en los ventrículos laterales se ha observado entre familiares no afectados de la enfermedad y un grupo control. Estas observaciones demuestran que no solo los ventrículos de los esquizofrénicos presentan alteraciones en comparación a los sujetos normales sino que también sus familiares no afectados o gemelos no afectados. La contribución de las complicaciones obstétricas en la aparición de trastornos neurológicos en gemelos discordantes sugiere que el espectro de neuro-anormalidad que va desde signos neurológicos a la esquizofrenia puede ser el resultado de diferencias sutiles de interacciones entre los genes y el medio ambiente.
En nuestros estudios de muestras del sistema límbico procedentes de adultos esquizofrénicos fallecidos, fetos de madres esquizofrénicas y embriones de pollo inoculados con líquido céfalo-raquídeo de pacientes esquizofrénicos observamos la presencia de partículas y antígeno del virus herpes simples hominis tipo I en estas tres experiencias. Estos resultados pudieran explicar que un factor medio ambiental común pudo estar presente no relacionado con la herencia genética [9-11], lo que puede corresponderse además con nuestras observaciones en los embriones de pollo inoculados en relación a la aparición de anomalías congénitas y disfunciones neurológicas más la presencia de partículas virales y antígeno del HSV1 en el núcleo de las neuronas.
En que medida los factores medio ambientales o los genéticos son responsables del desarrollo de la esquizofrenia, es en este momento motivo de diferentes líneas de investigación. Entre estas investigaciones se destacan los estudios neurofisiológicos e imaginológicos. Los resultados de algunos de estos estudios sugieren que el detrimento en el volumen de la sustancia blanca cerebral refleja un riesgo genético incrementado, mientras que el detrimento en el volumen de la sustancia gris está relacionado con factores de riesgo medioambientales. Hay diversas patologías del sistema nervioso donde las alteraciones de la sustancia blanca son debidas a una afectación primaria o secundaria no asociada a factores hereditarios. En algunos trabajos la alteración reportada de la sustancia blanca en pacientes esquizofrénicos es atribuida a factores puramente hereditarios. Tanto en una afectación de la sustancia blanca o de la gris una de las mayores cuestiones en la teoría del neurodesarrollo es el comienzo tardío del trastorno esquizofrénico. La posibilidad de que factores medioambientales actúen en etapas tardías del desarrollo [pubertad, adultez] explicaría el carácter progresivo de la atrofia que sufre el cerebro de los pacientes esquizofrénicos principalmente después de la aparición de los síntomas psicóticos. La propiedad de latencia del virus herpes en relación a otros virus [influenza, retrovirus] y su reactivación por factores de diferente naturaleza pudiera explicar la aparición de los síntomas en estadios tardíos después de una agresión inicial en la etapa intrauterina [12,13].
Los virus, entre otros factores medioambientales, tienen una acción selectiva por la sustancia gris del cerebro y en menor grado por la sustancia blanca también. En nuestros trabajos observamos la presencia de partículas virales dentro del núcleo en las neuronas en uno de los fetos MC lo que coincide con las alteraciones encontradas en la sustancia gris en los fetos discordantes de esquizofrenia con técnicas macroscópicas. Un caso es descrito en gemelos MC discordantes de esquizofrenia que ilustra los eventos causales posibles de trastornos del desarrollo pre-natales. Se observaron cambios morfológicos en el cerebro, defecto funcional pre-mórbido y desarrollo de esquizofrenia en el gemelo enfermo el que nació con un peso de 1620 g, mientras que el gemelo no afectado pesó 2300 g al nacimiento. Diferencias marcadas en la sociabilidad e inteligencia se observó entre los gemelos en edades tempranas. La RMN del cerebro reveló signos de alta intensidad en la sustancia blanca y ventrículos dilatados en el gemelo con la enfermedad, mientras que ninguna de estas anormalidades se observó en el gemelo sin la enfermedad. En nuestros estudios el gemelo con partículas virales en las neuronas tenía criptorquidia lo que puede ser una expresión de cambios asociados más que una malformación aislada pudiendo ser también el resultado de una infección viral active [14,15]. Una disminución de la sustancia gris se ha observado en numerosos estudios en las llamadas regiones de interés [RDIs] y ha sido correlacionado con trastornos funcionales. En un estudio en gemelos discordantes con RMN funcional se observó que el gemelo afectado mostró un detrimento en la concentración de N-acetylaspartato/creatina en el hipocampo anterior comparado con el gemelo sano. Los autores concluyeron este hallazgo como una evidencia de alteración no genética en el MC con esquizofrenia [16].
En otros estudios se utilizó la técnica de alta resolución de RMN. Se estudio el cerebro de 15 parejas de gemelos MC, 14 parejas de gemelos discordantes del mismo sexo y 29 parejas de gemelos saludables apareados por cigoticidad, sexo, edad y orden en el nacimiento. Los volúmenes del lóbulo frontal corregido con el espacio intracraneal fue menor [4.6% y 2.7% respectivamente] en los gemelos MC discordantes en relación a los gemelos MC saludables. Independientemente de la cigoticidad, los gemelos discordantes tenían menor volumen total del cerebro [2%] del para-hipocampo [9%] y del hipocampo [8%] que los gemelos saludables. Además, los pacientes tenían menor volumen total del cerebro [2.2%] que su pareja no esquizofrénica, que de hecho tenían cerebros más pequeños [1%] que los gemelos saludables. Los ventrículos laterales y el tercer ventrículo estaba incrementado en los dicigóticos discordantes cuando fueron comparados con los gemelos dicigóticos sanos [60.6% y 56.6% respectivamente].
Finalmente dentro de los gemelos discordantes, los ventrículos laterales eran mayores [14.4%] en los pacientes comparados con su pareja gemelar no esquizofrénica.
Los autores concluyen que los volúmenes intracraneales menores en los pacientes MC y su pareja MC sugiere un riesgo genético incrementado de desarrollar esquizofrenia lo que se relaciona con un temprano reducido crecimiento del cerebro en la vida del individuo. La reducción adicional del volumen total del cerebro encontrado en los pacientes sugiere que la manifestación del trastorno se relaciona con procesos neurodegenerativos que probablemente son más de origen no genético [17]. Sin embargo en nuestra opinión la posibilidad de que ambos gemelos hayan sido afectados en grado diferente por un agente agresor común [virus] debería ser tenido en mente.
Otros estudios han encontrado variaciones en los volúmenes ventriculares y del hipocampo entre parejas de gemelos MC y relacionan estos hallazgos con la herencia [18]. En nuestra opinión debería considerarse la posibilidad de que factores medioambientales [virus] ejercieran un mayor impacto en el cerebro de aquellos gemelos que posteriormente sufren la enfermedad lo que coincidiría con las observaciones de otros autores los que consideran que los resultados cuantitativos de disminución del volumen y longitud hemisférica en los gemelos discordantes con esquizofrenia se deben a un fenómeno bilateral, debido al menos en parte por factores medioambientales [19-21].
La presunta evidencia de una etiología viral requiere de la demostración del virus, del antígeno o del anticuerpo viral. En trabajos anteriores hemos obtenido resultados que constituyen una evidencia directa en dos de tres de estos requerimientos, virus y antígeno [22]. Hasta nuestro reciente reporte alguna evidencia que fundamentara el concepto de interacción virus-célula en la hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia había sido indirecta.
Las partículas virales, a pesar de considerarse los virus entre los principales candidatos de agresores ambientales en el feto en esta teoría, éstas nunca habían sido demostradas. Este trabajo es la primera evidencia directa que muestra la presencia de partículas virales o de su antígeno en el sistema nervioso central en fetos de madres esquizofrénicas en el período crítico del segundo trimestre de embarazo. Aunque eran fetos a gran riesgo de padecer la enfermedad no podemos demostrar que los fetos estudiados iban a padecer esquizofrenia. En este sentido compartimos la opinión de un distinguido colega que lleva también muchos años trabajando en este campo de la investigación: El principal problema, del cual eres consciente, es conocer si las partículas virales están etiológicamente relacionadas con el desarrollo de la esquizofrenia. Sin embargo, es un excelente comienzo [23]. A nuestro entender debemos tener en cuenta además de estos resultados todos los elementos aportados por la teoría del neurodesarrollo más todos los datos aportados a favor de la hipótesis viral de la esquizofrenia. La importancia de estos hallazgos mirados en conjunto puede tener aplicaciones prácticas entre otros aspectos en la prevención de la enfermedad teniendo en mente su posible relación directa con la etiología y la fisiopatología de la esquizofrenia. Puede contribuir además en orientar las futuras investigaciones en la replicación de estos resultados y concentrar los estudios en el período pre-natal en fetos a riesgo de padecer la enfermedad, si es posible, con la utilización de técnicas de mayor resolución a nivel celular.
Fig. 1. Este hallazgo es una evidencia directa obtenida con una técnica de alto poder de resolución a nivel celular en un estadio del desarrollo fetal no explorado previamente y teóricamente señalado como vulnerable y explicativo de los eventos biológicos posteriores en la esquizofrenia relacionada con una agresión de la célula por factores medioambientales. Una infección viral activa del sistema nervioso central en este estadio del desarrollo humano se demuestra por la presencia de partículas virales inmaduras [flechas] similares en tamaño a las observadas en el cerebro de adultos esquizofrénicos [flechas Fig.2A y 2 B]. Barra 200 nm. Usando técnicas inmuno-electromicroscópicas se observó la presencia de antígeno del virus HSV1 [Fig.3] en las partículas [flecha] en el núcleo de las neuronas del lóbulo temporal izquierdo en esquizofrénicos adultos jóvenes fallecidos y en neuronas de embriones de pollo inoculados con líquido céfalo-raquídeo de pacientes esquizofrénicos [Fig.3A]. Partículas virales maduras se observaron en ambas experiencias marcadas con anticuerpo anti HSV1 conjugado a peroxidasa. La reactivación y expresión de la forma latente del HSV1 en medios de cultivo es una característica de este virus. En la figura 3B se observa un núcleo de neurona del feto de madre hebefrénica con partículas marcadas con anticuerpo anti-herpes unido a peroxidasa. Un análisis digital en los puntos de reacción antígeno-anticuerpo muestra un núcleo central y varias capas externas características de los virus esféricos.
Bibliografía
1. Stabenau JR, Pollin W. Hereditary and environment in schizophrenia, revisited. The contribution of twin and high-risk studies. J Nerv Ment Dis 1993; 181: 209-7.
2. Gourion D, Gourevitch R, Leprovost JB, Olie H loo JP, Krebs MO. Neurodevelopmental hypothesis in schizophrenia. Encephale. 2004; 30: 109-18.
3. Bracha HS, Torrey EF, Gottesman II, Bigelow LB, Cunniff C. Second-trimester markers of fetal size in schizophrenia: a study of monozygotic twins. Am J Psychiatry 1992; 149: 1355-61.
4. Davis JO, Bracha HS. Prenatal growth markers in schizophrenia: a monozygotic co-twin control study. Am J Psychiatry 1996; 153: 1166-72.
5. Clouston, T.S., 1891. The Neuroses of Development. Oliver and Boyd, Edinburgh.
6. Galton F. The history of twins, as a criterion of the relative powers of nature and nurture. J Anthropol Inst 1875; 12: 566-576.
7. Gilmore JH, Perkins DO, Kliewer MA, Hage ML, Silva SG, Chescheir NC, Hertzberg BS, Sears CA. Fetal brain development of twins assessed in utero by ultrasound: implications for schizophrenia. Schizophr Res 1996; 19: 141-9.
8. Davis JO, Phelps JA, Bracha HS. Prenatal development of monozygotic twins and concordance for schizophrenia. Schizophr Bull 1995; 21: 357-66.
9. Mesa-Castillo S. An ultrastructural study of the temporal lobe and peripheral blood in schizophrenic patients. Rev Neurol 2001; 33: 619-23.
10. Dickerson FB, Boronow JJ, Stallings C, Origoni AE, Ruslanova I, Yolken RH. Association of serum antibodies to herpes simplex virus 1 with cognitive deficits in individuals with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 466-72.
11. Styner M, Lieberman JA, McClure RK, Weinberger DR, Jones DW, Gerig G. Morphometric analysis of lateral ventricles in schizophrenia and healthy controls regarding genetic and disease-specific factors. Neuroscience 2005; 102: 4872-77.
12. Hulshoff Pol HE, Brans RG, van Haren NE, Schnack HG, Langen M, Baare WF, van Oel CJ, Kahn RS. Gray and white matter volume abnormalities in monozygotic and same-gender dizygotic twins discordant for schizophrenia. Biol Psychiatry 2004; 55: 126-30.
13. Tamagaki Ch, Sedvall GC, Jönsson EG, Okugawa G, Hall H, Pauli S, Agartz I. Altered white matter/gray matter proportions in the striatum of patients with schizophrenia: a volumetric MRI study. American Journal of Psychiatry 2005; 162: 2315-21.
14. Kolon TF. Cryptorchidism. Availabe at http://www.emedicine.com/med/topic2707.htm
15. Kunugi H, Urushibara T, Murray RM, Nanko S, Hirose T. Prenatal underdevelopment and schizophrenia: a case report of monozygotic twins. Psychiatry Clin Neurosci 2003; 57: 271-4.
16. Spaniel F, Hajek T, Tintera J, Harantova P, Dezortova M, Hajek M. Differences in fMRI and MRS in a monozygotic twin pair discordant for schizophrenia (case report). Acta Psychiatr Scand 2003; 107: 155-8.
17. Baare WF, van Oel CJ, Hulshoff Pol HE, Schnack HG, Durston S, Sitskoorn MM, Kahn RS. Volumes of brain structures in twins discordant for schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 33-40.
18. van Haren NE, Picchioni NM, McDonald C, Marshall N, Davis N, Ribchester T, Hulshoff Pol HE, Sharma T, Sham P, Kahn RS, Murray R..A controlled study of brain structure in monozygotic twins concordant and discordant for schizophrenia. Biol Psychiatry 2004; 56: 454-61.
19. Noga JT, Bartley AJ, Jones DW, Torrey EF, Weinberger DR. Cortical gyral anatomy and gross brain dimensions in monozygotic twins discordant for schizophrenia. Schizophr Res 1996; 22: 27-40.
20. van Erp TG, Saleh PA, Huttunen M, Lonnqvist J, Kaprio J, Salonen O, Valanne L, Poutanen VP, Standertskjold-Nordenstam CG, Cannon TD. Hippocampal volumes in schizophrenic twins. Arch Gen Psychiatry 2004; 61: 346-53.
21. Cantor-Graae E, McNeil TF, Rickler KC, Sjostrom K, Rawlings R, Higgins ES, Hyde TM. Are neurological abnormalities in well discordant monozygotic co-twins of schizophrenic subjects the result of perinatal trauma? Am J Psychiatry 1994; 151: 1194-9.
22. Mesa-Castillo S. The Human Brain & Schizophrenia [II]. Available at http://www.wpanet.org/education/wpaeln3.html, July 2006.
23. Torrey EF. Comunicación personal. Oct. 2006.
