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Bases moleculares en la regulación del humor.

Autor/autores: C. Imaz , J. Franch, V. J. M. Conde
Fecha Publicación: 12/05/2010
Área temática: .
Tipo de trabajo: 

RESUMEN


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REVISTA ELECTRÓNICA DE PSIQUIATRÍA
Vol. 2, No. 1, Marzo 1998
ISSN 1137-3148

Bases moleculares en la regulación del
humor
C. Imaz*, J. Franch**, V. J. M. Conde***
*MIR Servicio de Psiquiatría del H. Clínico,
Valladolid.
** Jefe de Sección de Psiquiatría del H. Clínico y
Catedrático de Escuela de Enfermería, Valladolid.
*** Jefe de Departamento de Psiquiatría del H.
Clínico y Catedrático de la Facultad de Medicina,
Valladolid.

ARTÍCULO ORIGINAL
Introducción
El litio
Acción de los reguladores del humor en los segundos
mensajeros
A modo de conclusión

Introducción

Los conocimientos actuales sobre la fisiopatología de los trastornos afectivos se
iniciaron tras el descubrimiento e introducción en la clínica de los fármacos
antidepresivos en los años cincuenta. Inicialmente se observó como los antidepresivos
aumentaban la concentración de noradrenalina (NA) (1, 2); poco después se implicó a la
serotonina (3, 4). La hipótesis que se elaboró fue sencilla, la disminución de dichos
neurotransmisores sería la causante de la depresión y su aumento produciría la manía.
Ante el fracaso en la búsqueda de datos que confirmaran la hipo e hiperfunción de los
sistemas de neurotransmisores como única causa de los trastornos afectivos se
propusieron las hipótesis de la disregulación (5) y de la modificación de la sensibilidad
de los receptores. Ambas podrían plantearse como complementarias puesto que dada la
heterogeneidad de los trastornos afectivos, se cuestionó el que una sola alteración pueda
justificar todos los procesos. Yudofsky (1996) refleja claramente esta postura: "Las
explicaciones unidimensionales cada vez son menos válidas dada la observación de
interelaciones entre los sistemas neurotransmisores, los sistemas mensajeros secundarios
y los factores de transcripción" (6a)
En este contexto es donde toman una posición prominente las teorías relativas a los
mensajeros intracelulares (segundos y terceros mensajeros) (6b) que representan un
atractivo mecanismo de acción para explicar la eficacia de los agentes estabilizadores
del humor.
Estas teorías son el objetivo de esta revisión, por dos razones; en primer lugar por lo
novedosas que son, ya que en la actualidad los conocimientos científicos se limitan al
proceso de comunicación entre las células, pero se desconocen las acciones
intracelulares; y, en segundo lugar, por las posibilidades que tienen para implicar e
integrar los distintos factores relacionados y, de esa manera, reflejar la complejidad del
tema.

La búsqueda de tratamientos más eficaces, mejor tolerados y más seguros en el control
de la sintomatología depresiva, maníaca, la prevención de trastornos afectivos (mono o
bipolares), e incluso en el tratamiento de los trastornos esquizoafectivos motiva la
aparición de nuevos fármacos que superen los clásicos. Así aparecen los nuevos
antidepresivos (los ISRS, RIMA, velanfaxina, mirtazapina, nefazodona,...) y al litio
como único exponente en la regulación del humor se le añaden otros como:
carbamazepina (CBZ), valproato (VPA), benzodiacepinas de alta afinidad por receptores
(fundamentalmente loracepam y clonazepam), nuevos neurolépticos (clozapina,
risperidona olanzapina, seroquet, sertindol,...), bloqueantes de canales de calcio
(verapamilo, nifedipino, nimodipino), nuevos antiepilépticos (gabapentina, lamotrigina,
felbamato, vigabatrina, topiramato, zonisamida, tiagabina),..., e incluso tratamiento
hormonal.
La terapéutica clínica ha ido por delante de los conocimientos sobre las bases
fisiopatológicas de los trastornos afectivos y ha sido la que ha dado pie a las posibles
hipótesis explicativas. Sin embargo, el carbonato de litio no ha sido superado y es, sin
duda, el agente más importante y, por consiguiente, el más investigado para desentrañar
los mecanismos subyacentes del humor. Así, centraremos las explicaciones en su
mecanismo de acción y luego presentaremos una tabla resumen los efectos producidos
por el Litio, la CBZ y el VPA en los segundos mensajeros.

El litio
Lejos de entender su mecanismo de acción por su "acción directa" sobre los sistemas de
neurotransmisores, sobre los receptores,... hoy en día se piensa que algunos de los
factores implicados en su mecanismo de acción son: las proteínas G (la enzima
adenilciclasa (AC) / AMPc/ Protein kinasa A y la enzima fosfolipasa C (PLC) / inositol
trifosfato/ diacilglicerol) y la regulación de la expresión genética.(ver figura 1)

Fig. 1 - Esquema general de las diferentes acciones del Litio en los segundos mensajeros y en la
modulación genética.
1.- Las proteínas G
Las proteínas G sirven de enlace o conexión con los receptores de membrana
dopaminérgicos, adrenérgicos, colinérgicos y serotoninérgicos, transmitiendo la señal a
nivel intracelular (7, 8, 15, 17)

Se describen 4 subfamilias de proteínas G (Gs, Gi, Gq y G11): a) las formas Gs se
asocian a estimulación de la adenilciclasa (AC) y la forma Gi a la inhibición, y b) las
formas Gq y G11 están acopladas a la enzima fosfolipasa C (PLC) de membrana
modulando el ciclo del fosfoinositol. Pero además estás proteínas pueden regular otros
efectores como: canales de Ca, de K, GMPc, fosfodiesterasa,...
La proteína G está formada por tres subunidades que conforman dicha proteína: , y
. En su forma activa se encuentra disociada y defosforilada mientras que la forma
inactiva se encuentran acopladas y fosforilada (9, 10)
El litio actúa en este sistema estabilizando a la proteína Gi en su forma inactiva (18),
cuestión que puede realizar de una forma directa inhibiendo la enzima fosfatasa 1 y 2A
o indirecta mediado por segundos mensajeros. Puede postularse que los efectos en la
proteína G representan el mecanismo base por el que la administración crónica de litio
bloquea el desarrollo de hipersensibilidad de receptores dopaminírgicos (7),
adrenérgicos y colinérgicos. Produciendo dicho efecto a nivel postreceptor (10).
1.a) Enzima adenilciclasa/ AMPc/ protein kinasa A
El enzima cataliza la producción de AMPc a partir de ATP aumentando los niveles
citosólicos de este 2º mensajero (17b, 19)
La función del AMPc es la de activar a una protein kinasa específica, que es AMPc
dependiente (PKA), que al ser activada transfiere radicales fosfato a un grupo de
proteínas, unas de carácter enzimático y otras de carácter estructural, provocando
activación o inhibición en el primer caso, o bien, modificaciones funcionales en el
segundo. (ver Fig 2). Las consecuencias serían: modificaciones en los canales iónicos
que originan fenómenos de despolarización o hiperpolarización; activación o
desactivación de enzimas reguladores del metabolismo de principios inmediatos;
cambios en el estado físico-químico de proteínas que, en cooperación con el movimiento
de Ca++ van a configurar su estado de contracción; alteraciones en la síntesis de
neurotransmisores; modificaciones en los movimientos del Ca++ celular con su
repercusión sobre muchos otros procesos celulares de exocitosis, transmisión y
contracción; y, modificación en la expresión de los genes (13)
El
litio
a
concentraciones
terapéuticas, inhibe la
actividad adenilciclasa
(AC) estimulada por
varios
neurotransmisores y
hormonas,
efecto
demostrado tanto en
vivo como in vitro (10,
37, 38). Se postula que
la
administración
crónica de litio puede
ocasionar
una
desensibilización
crónica del sistema
generador del AMPc
produciendo
un

incremento
de
la
enzima AC ( tipo I y
II) aumentando el
riesgo de episodios
maníacos
tras
la
interrupción de la
terapia con litio (10).
Estudios realizados en
seres humanos han
demostrado que el
tratamiento con sales
de litio a niveles
terapéuticos produce
una atenuación del
incremento de los
niveles de plasma de
AMPc en respuesta a
la epinefrina, donde es
además evidente, por
una desensibilización
Fig. 2 - Tomada de Lehninger AI, Nelson DL, Cox MM (19) del receptor acoplado
a la adenilciclasa en
células periféricas. De hecho, el litio inhibe adenilciclasa sensible a la vasopresina o
tirotropina, dos de los efectos secundarios más comunes, diabetes insípida e
hipotiroidismo (39).
En efecto, los efectos secundarios observados comúnmente de poliuria e hipotiroidismo
subclínico sugieren que el efecto del litio en el sistema generador de AMPc tiene lugar
en humanos, pero es importante dirigir nuestra atención a las manifestaciones
demostrables en el sistema nervioso central.
Al parecer el litio es capaz de inhibir directamente la unión catalítica de la adenilciclasa,
efecto que puede ser contrarrestado por Mg (que tiene un radio iónico similar), por
calcio-calmodulina o por análogo de GTP, que compiten, al parecer, por un sitio ligado
a la unión catalítica de la enzima. Pero dicho efecto se observa in vitro o en
preparaciones cerebrales pero no en cerebro de rata, en donde solamente altas
concentraciones de GTP son capaces de revertir el cuadro. Estos resultados sugieren que
el efecto en el sistema de AMPc puede ser mediado por el nivel de la señal de
transducción de la proteína G (7, 10).
Considerable precaución se requiere obviamente para llegar a correlacionar cambios
bioquímicos en roedores con los síntomas complejos observado en la psicosis maníaco
depresiva.
1.b) La enzima fosfolipasa C/ inositol trifosfato/ diacilglicerol
La enzima PLC hidroliza al fosfatidilinositol bifosfato dando lugar a diacilglicerol e
inositol trifosfato. Ambos productos son biológicamente activos (15, 17b), (fig.3) .
Diferentes estudios informan que los niveles de inositol modularían la fosfolipasa C (12,
26, 30, 31) de forma compleja; y en otros nos hablan de como el litio interfiere el
sistema de recirculación de fosfoinositol y como resultado se observa una acumulación
del diacilglicerol (DAG), un activador endógeno de la protein kinasa C (PKC) (10, 25,

27) y de Ins 1,4,5 trifosfato que facilita la liberación del calcio acumulado a nivel
intracelular (10, 14, 15).
1.b.1.- El inositol trifosfato, actúa de forma efectiva liberando Ca de los depósitos
intracelulares, aparentemente por unión a un receptor situado en la membrana del
retículo endoplasmático, aumentando la concentración libre de Ca de 10 a 100 veces. El
incremento del Ca libre inicia muchos sucesos, como la contracción, la secreción, la
activación de enzimas y la hiperpolarización de membrana.

Fig. 3 - Tomada de Manji HK, Potter WZ, Lenox RH. (1) R= receptor; Gq/G11= proteína G
acoplada a la fosfolipasa; PLC= fosfolipasa; Ins 1,4,5 P3= inositol 1,4,5 trifosfato; PIP2=
fosfatidilinositol 4,5 bifosfato; PIP= fosfatidilinositol 4 monofosfato; PI= fosfatidilinositol;
PA= ácido fosfatídico; DAG= diacilglicerol; PKCc= proteinquinasa C citosólica.

El litio inhibe, a concentraciones terapéuticas, la actividad de mioinositolmonofosfatasa
(IMPasa) (10, 16, 23, 24, 25, 26, 27), resultando de dicha acción una deplección del
mioinositol celular. Esto produciría que diferentes subtipos de receptores adrenérgicos,
colinérgicos y serotoninérgicos acoplados a la hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5
bifosfato (PIP2) en el SNC se afectarían, ofreciendo dicha hipótesis una explicación
plausible sobre la eficacia del litio en múltiples aspectos del trastorno bipolar (10, 20,
27, 28).
En modelos animales se observa como el inositol previene pero no revierte los efectos
del litio en el sistema IP, sugiriendo que el litio puede producir cambios a largo plazo
más allá de la simple deplección (10).
Se requiere un nivel constante de inositol para el mantenimiento de la función celular.
Este puede conseguirse por tres vías: a) reciclaje desde el inositol trifosfato (IP3); b)
síntesis de novo desde la glucosa 6-fosfato y c) adquisición de inositol del plasma. El
litio bloquearía las dos primeras fuentes, mediante modulación de enzimas
fundamentales de forma no competitiva. Dada la impermeabilidad de la barrera
hematoencefálica, que limita el acceso del inositol exógeno, se produciría el descenso
del inositol celular, siendo este descenso una de las hipótesis más importantes (39).
Los niveles de actividad basal de IMPasa, medidos en los modelos animales, varían
según las regiones cerebrales, y la disminución de la actividad es mayor en regiones

específicas, siendo mayor en el hipocampo (29, 30).
Kofman y Belmaker (16) recogen datos sobre los niveles de inositol cortical postmorten
que estaban significativamente reducidos en pacientes bipolares y suicidas en
comparación con los controles y otros estudios en que se demuestra como la adición de
altas concentraciones de inositol exógeno (25, 26) pueden atenuar algunos efectos del
litio en el ciclo fosfoinositol. Hay estudios en los que se observan que inositol exógeno
tiene efectos terapéuticos significativos en depresión, pánico y trastorno obsesivo
compulsivo en ensayos doble ciego (16, 31). Sin embargo el epiinositol ( un isómero no
usado para la síntesis de fosfoinositol) parece que puede antagonizar los efectos
conductuales del litio.
En efecto el debate está abierto. Los niveles de fosfoinositol (PI) en cerebro permanecen
reducidos pero se desconoce si esto es consecuencia de una reducción en la resíntesis de
fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2), pudiendo ocurrir por otro conjunto de reacciones
de fosfolípidos como fosfatidilcolina. Siendo esta cuestión, de difícil demostración (10).
1.b.2.- El diacilglicerol afecta directamente a la actividad de una protein kinasa unida
a la membrana PKC controlando la fosforilación de proteínas intracelulares. El DAG es
altamente lipofílico y permanece en el interior de la membrana uniéndose a un lugar
específico de la molécula de la protein kinasa, la cual parece migrar del citosol a la
membrana celular en presencia de DAG, produciéndose la activación de dicha enzima.
Pero si la estimulación se mantiene puede llegar a aumentar la proteolisis de la PKC
(19).
Se sabe de la existencia de al menos 6 tipo de PKC, que están distribuidos de forma
desigual en células diferentes y es posible que presenten diferentes especifidades de
sustrato según la proteína que fosforilen, realizando así diferentes funciones, pero quizás
las más importantes parecen que son la regulación de la neurotransmisión tanto a nivel
pre como postsináptico (15).
Así el litio inicialmente puede producir una mejora de la liberación de 5-HT, efecto que
ya ha sido demostrado clínicamente (10, 33). Con la administración crónica de Li se
produce un descenso de la PKC (una isoenzima especialmente implicada en la
facilitación de la liberación de neurotransmisores) y un descenso de la proteína
MARCKS ( myristoylated alanine-rich C kinase substrate) (10, 18, 27, 34) (una proteína
implicada en la neurotransmisión sináptica, en la regulación del calcio y en cambios en
el citoesqueleto) pudiendo disminuir la liberación de catecolaminas y, junto a los efectos
producidos en el receptor acoplado a la proteína G, llegar a producir una protección
frente a los episodios maníacos, sean estos espontáneos, inducidos por estrés o por
drogas (10).
2.- La regulación de la expresión genética
Las PK pueden modificar los factores responsables de la transcripción nuclear regulando
los constituyentes proteicos de la célula y el modo en que las neuronas procesan la
información. El cerebro no es un simple sistema eléctrico donde la información se
transmite a través de potenciales excitatorios o inhibitorios. El cerebro está modificado
constantemente la forma en que sus neuronas puedan procesar la información. Esta
plasticidad del funcionamiento interneuronal es fundamental en procesos como el
aprendizaje y la memoria y probablemente esté implicado en el origen de estados
psicopatológicos.

Fig. 4 - Tomado de Hyman SE, Netsler EJ (21) Señales mediadas por receptores,
transducidas al núcleo. La fijación de los neurotransmisores a sus receptores podría activar
sistemas de segundos mensajeros que estimulan las proteína cinasas. La fosforilación de
factores de transcripción promueve la transcripción de los genes tempranos inmediatos (GTI)
y otros. Los productos proteicos de los GTI pueden activar o reprimir otros genes
Puede ayudar a desenredar el proceso por el que un simple catión monovalente puede
producir una estabilización mantenida del humor en individuos vulnerables a la
enfermedad bipolar (8, 10, 27, 36).
La expresión genética puede modificarse con el Li, efectos que parecen ser mediados
por la PKC (8, 10, 27, 36) y la PKA
Se han descrito los cambios producidos por la administración mantenida de Li en
modelos experimentales sobre la expresión de hormonas peptídicas neuromoduladoras
(prodinorfina, preprotaquinina y neuropéptido Y), de receptores hormonales
( glucocorticoide tipo II) y cambios de la expresión de varios componentes del sistema
de segundos mensajeros, incluyendo RNAm de diferentes subtipos de G alfa40 y RNAm
de adenilciclasa tipo I y II (10) y MARCKS (27).
Esto provoca el establecimiento de un sistema interrelacionado de gran interés y sobre el
que habrá que seguir investigando. La relación entre 2º mensajeros y expresión genética
supera los modelos simplistas y donde los conceptos de modulación y plasticidad
neuronal, modelos mucho más complejos, toman un papel preponderante (8, 10, 14).

Acción de los reguladores del humor en los segundos mensajeros
Una de las líneas de investigación para el estudio de las bases neurobiológicas de la

regulación del humor es el estudio comparativo de los diferentes fármacos utilizados en
el trastorno bipolar (38, 43, 44). Desde la bibliografía encontrada os exponemos el
resumen que viene reflejado en la siguiente tabla I.
Tabla I. Efectos de los fármacos reguladores del humor en los segundos
mensajeros
Litio

Carbamazepina

Valproato

Inositol fosfatasa
(10, 20, 23, 24, 25,
26, 27, 38)

disminuye la
actividad

aumenta

no varía

Recambio de PI
(20, 33)

los efectos agudos y
crónicos del Li
desciende en
general todos los
parámetros

muchos son
desconocidos pero
dentro de los
conocidos los
desciende

descenso

MARCKS
(10, 18, 27, 34)

- cuando se mide el
efecto agudo, no
hay variación de los tanto en la forma
aguda como en la
niveles
crónica sin cambios
- en la
administración
crónica desciende

PKC alfa y épsilon
descenso de nivel
(10, 18, 27, 34, 35)

Proteína G
(10)

disminuye la
actividad

- el efecto agudo,
sin cambios
- en la
administración
crónica, descenso
muy marcado
descenso

disminuye la
disociación de la
proteína (o forma
activa) favoreciendo
la estabilidad en su
forma inactiva

disminuye la
Adenilciclasa (AC)
actividad cuando es
(10, 37, 38)
estimulada

disminuye los
niveles de AMPc
cuando se estimula

Influjo de Na
(38, 41, 42)

disminuye

disminuye

Eflujo de K
(7, 41, 42)

aumenta

aumenta

inhibe el aumento
inducido por los
aminoácidos
excitadores

antagoniza el Ca

Ca intracelular
(12, 38, 44, 45)

aumenta o
disminuye según el
estudio

A modo de conclusión
Se ha insistido en la explicación del mecanismo de acción del litio al ser éste el fármaco
principal en la regulación del humor, profundizando en los mecanismos intracelulares,
como una hipótesis explicativa de las acciones farmacológicas y como base para el

estudio etiopatogénico de los trastornos del humor.
Se acepta también el uso de la CBZ y del VPA para este tipo de indicaciones, y se sigue
investigando en nuevos fármacos que tengan ésta acción. Entre ellos podemos destacar a
la lamotrigina (en la actualidad está en marcha un ensayo clínico con esta molécula
como estabilizador) (46, 47, 48, 49, 50, 51) y a la risperidona que se propone, en varios
estudios, con valor terapeútico en diversos cuadros afectivos (manía, depresión
psicótica, esquizoafectivos, bipolares cicladores rápidos) (52, 53, 54, 55).
Los nuevos fármacos tendrán que demostrar la superioridad terapeútica en la clínica
frente al litio y ofrecer nuevas perspectivas a la explicación de su acción farmacológica,
así como, de la etiopatogenia de los trastornos del humor, para poder ocupar su sitio.
No tenemos dudas que las teorías que impliquen los mensajeros intracelulares y la
regulación genética tendrán mayor peso, por lo que será importante que nuestros
conocimientos no se queden anticuados, de tal manera que podamos aproximarnos a las
bases neurobiológicas donde se insertan dichas afecciones
Agradecimientos
Al Dr José-Luis González y la Dra Teresa Pascual por su colaboración desinteresada en
la revisión de este trabajo.
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Referencia a este artículo según el estilo Vancouver:
Imaz C, Franch J, Conde VJM. Bases moleculares en la regulación del humor. Psiquiatría.COM [revista electrónica]
1998 Marzo [citado 1 Abr 1998];2(1):[25 pantallas]. Disponible en: URL:
http://www.psiquiatria.com/psiquiatria/vol2num1/art_2.htm
NOTA: la fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este artículo.

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