El desarrollo de la clozapina y su papel en la conceptualización de la atipicidad antipsicótica.

EL DESARROLLO DE LA CLOZAPINA Y SU PAPEL EN
LA CONCEPTUALIZACIÓN DE LA ATIPICIDAD
ANTIPSICÓTICA.
Autores:
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Cecilio Alamo

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Francisco López-Muñoz

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Eduardo Cuenca
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá, Madrid.

FUENTE: PSIQUIATRIA.COM. 2000; 4(3)

INTRODUCCIÓN

Los primeros tratamientos específicos de los trastornos psicóticos datan de principios del siglo XX,
con la utilización de las terapias biológicas, bien las denominadas estimulantes (las técnicas de
piretoterapia, mediante paludización, aplicación de tuberculina o inducción de abcesos con
trementina) o las de choque (duchas heladas, comas insulínicos o cardiazólicos y, sobre todo, el
electroshock). Los tratamientos farmacológicos fueron mucho menos específicos y resolutivos,
siendo, la mayor parte de ellos, utilizados desde la segunda mitad del siglo XIX. Así, se emplearon
el opio, la morfina, la cocaína, el hashish, la codeína, la tintura de digital, el hidrato de cloral y,
fundamentalmente, los bromuros.

Durante la década de los 50 del siglo XX tiene lugar una auténtica revolución en
psicofarmacología, que tiene su expresión principal en el campo de los fármacos antipsicóticos.
Podemos afirmar que existen tres grandes hitos históricos, que van a marcar significativos avances
en el tratamiento de la esquizofrenia; la introducción clínica de la clorpromazina, la síntesis y
posterior utilización del haloperidol y, por fin, el descubrimiento de las características atípicas de
la clozapina. La introducción de los dos primeros supuso un avance farmacológico de enormes
consecuencias y, no solamente introdujo un abordaje selectivo y eficaz para los pacientes
esquizofrénicos, sino que dio origen a la denominada era psicofarmacológica. El descubrimiento
de las propiedades atípicas de la clozapina permitió, por su parte, el desarrollo de nuevos agentes
antipsicóticos, más eficaces y seguros.

LIMITACIONES CLÍNICAS DE LOS NEUROLÉPTICOS CLÁSICOS

Los clásicos neurolépticos (fenotiazinas, tioxantenos, butirofenonas, difenilbutilpiperidinas o
benzamidas sustituidas) evidenciaron una inequívoca eficacia antipsicótica, según se puso de
manifiesto en numerosos ensayos clínicos. En estos estudios se confirmó que los síntomas que
mejor respondían al tratamiento eran la desorganización y la confusión (habla incoherente, higiene
personal, atención a los requerimientos, etc.), en oposición a los trastornos del razonamiento, que
respondían peor. De hecho, a pesar del gran número de agentes antipsicóticos clásicos introducidos
en clínica, la eficacia antipsicótica de la clorpromazina apenas fue superada, como recogen
McKenna y Bailey (1993). Es evidente, pues, que los antipsicóticos clásicos resultaban eficaces
frente a la sintomatología psicótica aguda, a la vez que prevenían las recaídas.

El efecto antipsicótico de los neurolépticos se caracteriza por una reducción de la sintomatología
psicótica que define a la esquizofrenia y que es común a otros cuadros psiquiátricos. En este
sentido, los neurolépticos mejoran las ideas delirantes y paranoides, disminuyen las alucinaciones,
las alteraciones de la lógica y mejoran la coherencia y organización del pensamiento. Así mismo,
con la administración de neurolépticos se produce una disminución de la conducta catatónica y de
las conductas desorganizadas; los pacientes se vuelven menos agitados, más reactivos y
comunicativos. Además, los agentes antipsicóticos también reducen las consecuencias de estos
trastornos: el decaimiento, el deterioro del cuidado personal, etc. Igualmente, se produce una
disminución de la hostilidad y de la conducta impulsiva y agresiva, así como de la falta de
cooperación (Alamo y cols., 1997).

A pesar de la reconocida eficacia de los neurolépticos clásicos en el control de la sintomatología
psicótica, hemos de reconocer que estos fármacos no son agentes curativos y que la terapéutica
farmacológica convencional deja mucho que desear. Entre las limitaciones de los antipsicóticos
clásicos (Tabla I), debemos destacar que no todos los pacientes esquizofrénicos responden al
tratamiento antipsicótico. Se calcula que, aproximadamente, uno de cada tres pacientes no
responden, o lo hacen inadecuadamente, al tratamiento con agentes clásicos (Kane, 1989).
Además, los agentes clásicos son escasamente eficaces en el control de la sintomatología negativa
primaria de la esquizofrenia, caracterizada por un aplanamiento afectivo, con pobreza del
contenido en el lenguaje y falta de motivación, así como frente al trastorno cognitivo de la
enfermedad, lo que imposibilita una integración social adecuada del paciente (Fleischhacker,
1995). Por otra parte, el 35% de los pacientes tratados con antipsicóticos clásicos recae cada año,
pese a no abandonar la medicación.

Tabla I: Limitaciones clínicas de los antipsicóticos clásicos.
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Ausencia de alivio de los síntomas positivos (15-30% pacientes). Esquizofrenia
resistente.
Falta de control de los síntomas negativos.
No previenen el desarrollo, ni revierten el trastorno cognitivo de la
esquizofrenia.
Insuficiente nivel de calidad de vida (social, laboral, sexual).
Desarrollo frecuente de parkinsonismo y acatisia, no controlables
farmacológicamente.
Aparición frecuente de discinesia tardía (20-30% en jóvenes y 80% en ancianos).
Incumplimiento terapéutico frecuente.

Modificada de Meltzer y cols. (1994).
Otro importante inconveniente de los neurolépticos clásicos (fenotiazinas, butirofenonas,
reserpina) es su alta capacidad de provocar efectos adversos motores de tipo extrapiramidal. Ya en
1952, Delay y Deniker describieron un síndrome de indiferencia psicomotora similar al síndrome
aquinético descrito por Lhermitte en pacientes con encefalitis letárgica. Labhardt, en 1954,
describió un síndrome extrapiramidal en pacientes tratados con clorpromazina y ese mismo año,
Thiebaux y cols. también los pudieron observar en pacientes a los que se administró reserpina.
Estos cuadros extrapiramidales de carácter reversible eran, según pudo apreciar Steck en 1954,
similares a los procesos irreversibles de la encefalitis letárgica, descritos después de la Primera
Guerra Mundial (Amat y Cuenca, 1971). En la actualidad, se sabe que ciertos efectos
extrapiramidales, como el parkinsonismo y la acatisia, en ocasiones no controlables
farmacológicamente, constituyen una de las causas más frecuentes de abandono del tratamiento
(Fleischhacker, 1995). La discinesia tardía, que aparece en un 20-30% de pacientes jóvenes y hasta
en un 80% de pacientes ancianos, es otro sustancial inconveniente de los neurolépticos clásicos
(Meltzer y cols., 1994)

Estos efectos fueron conocidos desde el primer momento en que se utilizaron estos fármacos y fue
tal su imbricación que se impuso la convicción de que el efecto terapéutico del neuroléptico
dependía del efecto motor extrapiramidal. De hecho, pruebas experimentales sobre potencia clínica
de posibles agentes neurolépticos eran mensuradas en función de la dosis precisa para la inducción
de extrapiramidalismos. En este sentido, se puede afirmar que la mayoría de los agentes
antipsicóticos clásicos se caracterizan por producir efectos de este tipo.

Entre los efectos adversos de los agentes neurolépticos cabe destacar otro trastorno poco frecuente,
aunque tremendamente grave y potencialmente mortal, que incluye, entre su denominación, el
calificativo de estos fármacos. Se trata del Síndrome Neuroléptico Maligno, descrito por primera
vez en la literatura científica francesa a principios de la década de los 60 por el grupo de Delay
(Delay y cols., 1962). No obstante, a pesar de su estrecha relación con los agentes antipsicóticos
clásicos y sus típicas características clínicas (aumento de la temperatura corporal, alteración
vegetativa, rigidez muscular y afectación neurológica de tipo extrapiramidal), no fue
definitivamente reconocido en el ámbito anglosajón hasta la publicación de la clásica revisión de
Caroff, en 1980.

En definitiva, podríamos apuntar que los agentes tradicionales impiden al paciente esquizofrénico
llevar un nivel de vida social, laboral y sexual normal, incluso en aquellos pacientes en los que
procuran un alivio de síntomas positivos. En este sentido, la calidad de vida de estos pacientes se
caracteriza por una gran pobreza (Meltzer y cols., 1994). Estos hechos, han llevado al
convencimiento de que los neurolépticos clásicos se comportan como aceptables agentes
antipsicóticos, pero no son unos buenos agentes antiesquizofrénicos.

Con estas premisas, no es de extrañar que múltiples investigadores de instituciones públicas y
privadas, y especialmente la Industria Farmacéutica, realizaran considerables esfuerzos para
conseguir antiesquizofrénicos con un margen terapéutico más aceptable. Entre los más importantes
avances diferenciales conseguidos está, sin lugar a dudas, el desarrollo de la clozapina en la década

de los 60. Su empleo fue restringido en múltiples países por provocar agranulocitosis, pero en la
actualidad ha recobrado un gran interés, ya que, bajo controles hemáticos protocolizados, las
ventajas terapéuticas sobre los antipsicóticos clásicos son incuestionables (Kane y cols., 1988). La
introducción de la clozapina es, probablemente, el evento más importante, después del
descubrimiento de la clorpromazina, dentro del campo de psicofarmacología antipsicótica. Además,
este fármaco presenta unas características farmacológicas diferenciales, que permitieron acuñar el
término de "antipsicótico atípico" (Alamo y cols., 1995).

EL DESARROLLO CLINICO DE LA CLOZAPINA: UNA HISTORIA INACABADA
La clozapina fue el primer agente de un nuevo grupo de fármacos antipsicóticos, las
dibenzoxazepinas, sintetizado a finales de la década de los 50. Este nuevo fármaco neuroléptico
pasaría a la historia, además de por su contrastada eficacia antipsicótica, por abrir la puerta de los
denominados antipsicóticos atípicos (López-Muñoz y cols., 1998).

La historia de la clozapina es una historia, cuando menos, peculiar. Como describe Hippius (1989),
en el desarrollo histórico de este fármaco, se dan cuatro grandes paradojas: "es al mismo tiempo un
fármaco clásico y también uno de los más novedosos y modernos"; es una droga pionera, que acabó
con la hipótesis de la estrecha conexión entre la eficacia antipsicótica y los efectos
extrapiramidales; desde el punto de vista químico, debería ser un agente antidepresivo, en vez de
antipsicótico; durante un gran periodo de tiempo, sus fabricantes y comercializadores han estado
más interesados en frenar su utilización que en potenciar su uso. Según destaca Hippius (1999), en
la historia de la clozapina existen dos periodos bien diferenciados; uno primero que va desde su
síntesis química en 1959 hasta 1988, fecha de publicación del U.S. Clozaril Multicenter Trial, y un
segundo periodo que arranca desde ese año, hasta la actualidad. A continuación se relata esta
controvertida historia.

La síntesis de la clozapina (N-metil-piperacinil-dibenzodiazepina, HF-1854), que tuvo lugar en
1958, se enmarcó dentro de la campaña de investigación desarrollada por la firma Wander
Laboratories (Berna, Suiza), al hilo de las nuevas moléculas dotadas de actividad
psicofarmacológica. De esta forma, la clozapina fue una de las, aproximadamente, 1900 moléculas
de la familia de las dibenzoxacepinas sintetizadas por el grupo del doctor F. Hünziker, gracias a su
semejanza con la recientemente introducida imipramina. En las pruebas de experimentación animal,
la clozapina exhibía una intensa acción anticolinérgica y antiadrenérgica y mostraba un potente
efecto inhibidor de la actividad motora, además de un cierto potencial analgésico. Estos hechos
hicieron pensar a los investigadores que su perfil farmacológico podría estar más próximo al de la
clorpromazina que al de la imipramina, por lo que se decidió ensayar en pacientes psicóticos.

Tras ser patentada en 1960, el primer ensayo clínico con clozapina se inició en 1961 en la
University Psychiatric Clinic de Berna (Suiza). En él se enrolaron 19 pacientes, 12 de ellos
diagnosticados de esquizofrenia y todos tratados con neurolépticos clásicos, tratamiento que fue
paulatinamente sustituido por dosis bajas de clozapina (inferiores a 240 mg /día). Tal vez estas
dosis tan bajas fueron las responsables del fracaso del estudio, ya que 9 pacientes empeoraron
ostensiblemente de su cuadro patológico. A pesar de estos resultados, el año siguiente se inició un
nuevo estudio en Austria (Gross y Langner, 1966), empleando dosis mucho mayores (superiores a

700 mg / día). En este nuevo intento de evaluar la eficacia de la clozapina se incluyeron 34
pacientes, la mayor parte de ellos esquizofrénicos, que fueron tratados durante, al menos, seis
meses. Los resultados de este segundo ensayo fueron definitivos, ya que 24 pacientes obtuvieron
una respuesta buena o muy buena e incluso 7 de ellos pudieron reintegrarse a sus actividades
laborales.

Consecuencia directa de los resultados comentados fue la autorización para su comercialización,
inicialmente en Suiza en 1962 y más tarde en otros 34 países. Diez años más tarde, 2900 pacientes
habían sido tratados con clozapina. Un hecho que no deja de ser curioso es que durante estos diez
años únicamente se reportaron 4 casos de agranulocitosis, con una sola muerte, incidencia similar a
la de otros neurolépticos. Sin embargo, tres años después, en 1975, y al poco tiempo de su
introducción en Finlandia, se reportaron en este país 16 casos de agranulocitosis, con 8 muertes
(Amsler y cols., 1977). Este hecho motivó la retirada del producto en muchos países o su
utilización restringida en otros.

A pesar de los severos efectos adversos observados a mitad de los años 70 y de su retirada de la
terapéutica, entre los clínicos fue creándose una especie de "mito farmacológico" alrededor de la
clozapina. McKenna y Bailey (1993) justifican este hecho en base a tres razones: la impresión
clínica favorable, puesta de manifiesto en los ensayos clínicos abiertos desarrollados durante la
década de los 60; la mayor eficacia clínica demostrada por la clozapina versus otros neurolépticos
(clorpromazina y haloperidol, básicamente), en más de 20 ensayos controlados, realizados a
principios de los 70; las propiedades farmacológicas atípicas de la clozapina (ausencia de actividad
cataleptogénica o aumento transitorio de los niveles plasmáticos de prolactina en el animal de
investigación y escasa o nula incidencia de parkinsonismo, distonía aguda o acatisia en los ensayos
clínicos), que hicieron de ella una herramienta de investigación sumamente interesante. Además, a
principios de los 70, Stille e Hippius (1971), precisamente con la utilización de la clozapina,
derrocaron el dogma neuroléptico imperante en la comunidad científica, que establecía que los
extrapiramidalismos eran necesarios para el desarrollo de una correcta actividad antipsicótica.

En 1988, el grupo del Prof. John M. Kane, del Hillside Hospital (Glen Oaks, New York), publicó,
en la prestigiosa revista Archives of General Psychiatry, un estudio (U.S. Clozaril Multicenter
Trial) que puede considerarse ya como histórico y que posibilitó la reintroducción de la clozapina
en EE.UU. (febrero de 1990) y en el Reino Unido (enero de 1990). En este ensayo multicéntrico,
doble-ciego, se enrolaron pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento convencional con
dosis elevadas de haloperidol. En total fueron incluidos 268 pacientes, procedentes de 16 centros.
Los resultados evidenciaron que la clozapina era más eficaz que la clorpromazina, no solo en el
alivio de la sintomatología positiva, sino también de la negativa (trastornos afectivos, retracción
emocional, retraso psicomotor), con un porcentaje de mejoría, al cabo de seis semanas, del 30%,
frente, únicamente, a un 4% de los pacientes tratados con la fenotiazina.

Aproximadamente un año después de la publicación de este estudio, las Autoridades Sanitarias del
Reino Unido concedieron a Sandoz Pharmaceutical (propietario de Wander Laboratories desde
1972) la autorización para el tratamiento de pacientes esquizofrénicos resistentes con clozapina,
siempre que estos fuesen registrados en un programa especial de seguimiento, denominado
"Clozaril Patient Monitoring Service", que suponía el ingreso de los pacientes y un estricto control

hematológico (recuento de neutrófilos), con el objetivo de detectar precozmente la posible
aparición de discrasias sanguíneas. El proceso de monitorización hematológica aplicado suponía un
análisis previo a la instauración del tratamiento, semanal durante las primeras 18 semanas y
quincenal posteriormente. Solamente después del preceptivo informe positivo del servicio de
monitorización podía volverse a prescribir la clozapina. Tan solo dos años después de reintroducida
la clozapina, 2337 pacientes británicos recibieron el fármaco, de los que únicamente el 3,2%
desarrollaron neutropenia, reportándose un solo fallecimiento por agranulocitosis. Sin embargo, las
molestias ocasionadas por el control hematológico y la trascendencia de los escasos efectos
adversos han motivado unos índices de incumplimiento terapéutico muy elevados, que puedan
ascender al 50% de los pacientes, por lo que, como muy bien apuntan Hirsch y Puri (1994), la
cuidadosa selección de los pacientes es un factor importantísimo en el futuro éxito del tratamiento.

En la actualidad, después de 10 años de vida del programa de control hematológico del tratamiento
con clozapina, se ha puesto de manifiesto que la frecuencia de casos de neutropenia durante
períodos de cinco años de tratamiento en pacientes sometidos a este control es del 0,38%, cifras
menores a las inicialmente descritas bajo tratamiento no controlado. Por otro lado, la clozapina
aportó una serie de beneficios de gran importancia versus los clásicos neurolépticos; muchos menos
efectos extrapiramidales agudos (una incidencia muy pequeña de casos de acatisia y discinesia
tardía), mejoría del funcionalismo cognitivo y de los síntomas desorganizativos, ausencia de efectos
sobre los niveles de prolactina sérica, mejor cumplimentación de la terapéutica, reducción de la
agresividad, disminución del riesgo de suicidio, eficacia constante a largo plazo, y una mejoría
evidente de la calidad de vida de los pacientes psicóticos (Hippius, 1999).

Partiendo de estos interesantes resultados, la importancia histórica de la reintroducción de la
clozapina puede resumirse en la cuestión que plantea Hippius (1989): "Si el número de accidentes
(ocurridos con el uso de clozapina) puede ser reducido a un mínimo, es muy importante
preguntarse: ¿podemos justificar una incidencia del 10-20% de casos de discinesia tardía en
pacientes tratados con los denominados neurolépticos clásicos?". El propio Hippius se responde
con un rotundo ¡no!.

Por otro lado, como muy bien apuntan McKenna y Bailey (1993), la reintroducción de la clozapina
supuso, no solamente el segundo mayor avance histórico en el tratamiento de la esquizofrenia, tras
la introducción de la clorpromazina, sino un punto de partida imprescindible en el conocimiento de
la etiopatogenia de este trastorno y una nueva línea de investigación de agentes antipsicóticos,
denominados por algunos autores como "los hijos de la clozapina", y entre los que se encuentran,
ya comercializados, la risperidona o la olanzapina; un auténtico "gold standard", en palabras de
Hippius (1999).

DESARROLLO DEL CONCEPTO DE ATIPICIDAD ANTIPSICÓTICA
La incorporación del término "atípico" para designar a ciertos fármacos con actividad antipsicótica,
no tiene lugar hasta mediada la década de los 80. De hecho, prestigiosas publicaciones, como
Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, edición de 1985, o Discoveries
in pharmacology (1983), no hacen ningún tipo de referencia a "antipsicóticos atípicos".
Inicialmente, tal como recoge Meltzer (1995), el concepto de atipicidad se basaba únicamente en la

capacidad de ciertos agentes farmacológicos de "producir una acción antipsicótica en una gran
cantidad de pacientes, a dosis que no causan efectos adversos extrapiramidales agudos o
subagudos significativos". No obstante, parece que la utilización en exclusiva del criterio de la
inducción de extrapiramidalismos no justifica la aplicación del adjetivo "atípico". Por este motivo,
durante la década de los 90 han proliferado los intentos para establecer unos criterios definitivos
que permitan clasificar, desde el punto de vista funcional, a los nuevos agentes antipsicóticos que
aparecen en el mercado.

La definición de atipicidad de un antipsicótico se basa fundamentalmente en una descripción
farmacodinámica preclínica y clínica de los efectos de la clozapina. Puesto que no es fácil encontrar
fármacos con un perfil idéntico a este agente, este criterio, lógicamente, resulta difícil de aplicar a
otros presuntos antipsicóticos atípicos. No obstante, existen criterios preclínicos y clínicos de
atipicidad que son sistemáticamente aceptados (Tabla II).
Tabla II: Criterios de atipicidad de los agentes antipsicóticos.
Experimentales
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Eficacia en métodos de evaluación de
fármacos antipsicóticos

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No inducción de catalepsia

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No inducción al alza de receptores D2
en tratamiento crónico
No tolerancia al incremento del
recambio dopaminérgico en
tratamiento crónico

Clínicos

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Eficacia antipsicótica

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Eficacia en síntomas negativos

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Eficacia en pacientes resistentes

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Ausencia de extrapiramidalismos

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No elevación de los niveles de
prolactina

Los criterios clínicos de atipicidad incluyen una eficacia antipsicótica al menos similar a la de los
agentes clásicos, acompañada de una menor incidencia de efectos extrapiramidales. Con este
criterio pueden incluirse agentes como clozapina, tioridazina, loxapina, remoxipride, risperidona
(Kerwin, 1994), pero puede considerarse demasiado amplio (Lieberman, 1993). Por ello, la
atipicidad debe, además, englobar agentes con actividad en pacientes resistentes, y frente a la
sintomatología negativa primaria, sin que tengan el perfil de extrapiramidalismos y discinesia tardía
inducidos por haloperidol (Jackson y cols., 1994). Asimismo, una menor incidencia de acatisia e
hiperprolactinemia son criterios deseables (Kerwin, 1994). En la actualidad, se ha creado un punto
adicional de controversia, debido al coste de estos nuevos medicamentos (Alamo y López-Muñoz,
1995).

Recientemente, Waddington y O'Callaghan (1997) han propuesto unos criterios clínicos para
definir la actividad antipsicótica atípica de ciertos fármacos:
A. Característica principal:

Reducida capacidad para inducir efectos adversos extrapiramidales.
B. Propiedades añadidas:
Mayor eficacia sobre la sintomatología positiva y/o negativa, o bien,
Eficacia en pacientes resistentes, o bien,
C. Propiedades añadidas (al menos dos):
Ausencia de disforia subjetiva.
Reducción de efectos sedativos.
Reducción de efectos cardiacos y/o vegetativos.
Ausencia de incremento de los niveles de prolactina u otros efectos
endocrinos.
Ausencia de disfunción sexual.
Ausencia de ganancia de peso.
Todos los criterios clínicos comentados no solo permiten clasificar los fármacos dentro del grupo
de antipsicóticos atípicos, sino que además muestran las diferencias existentes en el perfil de
atipicidad e identifican la naturaleza de estas diferencias.

Categorización de la atipicidad de los antipsicóticos según su perfil receptorial
A pesar de la relevancia de los criterios mencionados, algunos autores, como Kane (1997),
cuestionan todos estos intentos clasificatorios, aduciendo que solo son criterios clínicos
cualitativos y que el término "atípico" no poseerá fundamento científico hasta que no se conozcan
perfectamente los mecanismos farmacológicos a los que achacar tanto la actividad antipsicótica de
los nuevos agentes, como la génesis de sus efectos adversos. Por este motivo, otros autores han
propuesto el término "antipsicóticos de amplio espectro" (Alvarez, 1996), debido a su capacidad de
antagonizar la mayor parte de los receptores de neurotransmisores, a diferencia de los
antipsicóticos "clásicos".

Como se ha apuntado previamente, la definición de atipicidad de un antipsicótico se basa,
fundamentalmente, en una descripción farmacodinámica preclínica y clínica de los efectos de la
clozapina.

Además de los criterios clínicos definidos con anterioridad, existen otros criterios preclínicos que
permiten catalogar a un agente antipsicótico como atípico (Tabla II). Así, desde un punto de vista
experimental, la administración de un neuroléptico clásico a roedores provoca un estado de
inmovilidad denominado catalepsia. Este fenómeno es achacado a un bloqueo de receptores

dopaminérgicos, fundamentalmente D2, a nivel nigroestriatal, y se considera predictor de la
producción de efectos extrapiramidales en clínica. Por el contrario, el bloqueo dopaminérgico a
nivel del sistema límbico es considerado como predictor de efecto antipsicótico y, por ello, la
estimulación motora provocada por anfetamina, mediante liberación de dopamina a nivel del
núcleo accumbens, debe ser antagonizada por un agente antipsicótico. Ambos fenómenos,
catalepsia y antagonismo de anfetamina, son producidos en paralelo por los neurolépticos clásicos,
mientras que agentes atípicos, como la clozapina, antagonizan el efecto anfetamínico sin provocar
catalepsia.

Otro mecanismo estudiado para explicar las acciones extrapiramidales de los agentes antipsicóticos
es la valoración de sus efectos sobre la actividad eléctrica de neuronas dopaminérgicas. En este
sentido, es conocido que el grupo de neuronas denominado A9, que se encuentra en la zona
compacta de la sustancia nigra, está implicado en los efectos extrapiramidales de los neurolépticos,
mientras que el grupo de neuronas dopaminérgicas denominado A10, localizado en el área
tegmental ventral, está relacionado con los efectos terapéuticos de estos agentes (Alamo y cols.,
1997). Además, se sabe que algunos neurolépticos atípicos, en contra de lo que sucede con los
clásicos, afectan sólo a las neuronas A10, exhibiendo actividad antipsicótica sin provocar efectos
extrapiramidales. Pese a que recientemente algunos autores han hablado de la posibilidad de que
este hecho sea un artefacto consecuente al uso de anestésicos generales para la realización de este
experimento, diversos estudios electrofisiológicos experimentales han demostrado que los
neurolépticos clásicos, como el haloperidol, la clorpromazina o el sulpiride, disminuyen el número
de neuronas dopaminérgicas que descargan espontáneamente a nivel mesolímbico y nigroestriatal.
Por el contrario, la clozapina y la olanzapina ejercen este efecto a nivel mesolímbico
exclusivamente. De igual modo, se puede comprobar que la clozapina y la olanzapina disminuyen
la liberación mesolímbica de dopamina, pero respetan la estriatal, hecho que las diferencia de los
neurolépticos clásicos, que actúan a ambos niveles.

Otros criterios experimentales que avalan la posible atipicidad de un neuroléptico incluyen la
capacidad de no regular al alza a receptores D2 (aumento del número o sensibilidad de los
mismos). Asimismo, no deben provocar tolerancia al incremento del recambio de dopamina en
neuronas límbicas tratadas crónicamente con neurolépticos (Lieberman, 1993).

Una interesante cuestión planteada, tanto por clínicos como por investigadores básicos, es si la
atipicidad de un neuroléptico viene avalada por un perfil receptorial determinado. La respuesta
parece ser negativa, ya que hay agentes atípicos muy selectivos, como el remoxipride por el
receptor D2, y otros, carentes por completo de selectividad, como la propia clozapina, que se une a
una amplísima variedad de receptores de neurotransmisores, o la risperidona, con una afinidad por
un número intermedio de ellos (Jackson y cols., 1994). Por tanto, la atipicidad de un neuroléptico
no puede ser achacada a una acción selectiva sobre un determinado tipo de receptor (Alamo y
cols., 1996).

En 1957, el farmacólogo Arvid Carlsson y sus colaboradores de la Universidad de Lund (Suecia)
descubrieron que la dopamina era un neurotransmisor cerebral (Carlsson, 1978). Unos años más
tarde, en 1963, el propio Carlsson, ahora en la Universidad de Göteborg, y Margit Lindqvist

demostraron que los niveles cerebrales de dopamina, en el animal de experimentación, variaban al
administrar neurolépticos. Además, se sabía que las anfetaminas, que potenciaban la acción de la
dopamina, empeoraban considerablemente la sintomatología psicótica. Posteriormente, Solomon
H. Snyder, de la John Hopkins University, pudo confirmar que los neurolépticos, como la
clorpromazina, eran capaces de bloquear los receptores dopaminérgicos. Estos hechos, junto con la
observación de que los agentes eficaces como antagonistas del receptor del D2 tenían una magnitud
de efecto proporcional a la potencia clínica, se desarrolló la hipótesis, por otro lado simplista, de
que el bloqueo dopaminérgico D2 era el responsable del efecto antipsicótico de los neurolépticos.
Por otra parte, la distribución de las vías dopaminérgicas a nivel del SNC hizo pensar que los
efectos neurológicos extrapiramidales y endocrinológicos de los agentes antipsicóticos estarían
mediados por el bloqueo D2 en las zonas citadas (Snyder, 1976).

Esencialmente, todos los antipsicóticos exhiben afinidad por el receptor D2, existiendo además una
estrecha correlación entre la dosis antipsicótica diaria y la capacidad de unirse al citado receptor
dopaminérgico (Sunahara y cols., 1993), con la excepción de clozapina. Este hecho, hizo pensar en
un papel preponderante en la etipatogenia de la esquizofrenia para este receptor. Sin embargo, pese
a que algunos autores han encontrado un número elevado de receptores D2 en pacientes
esquizofrénicos, ello parece ser secundario al bloqueo de estos receptores provocado por el
tratamiento prolongado con neurolépticos. De hecho, mediante técnicas de tomografía de emisión
de positrones (PET), se ha podido observar que no existen diferencias en la densidad de estos
receptores entre sujetos normales y pacientes esquizofrénicos no tratados con neurolépticos
(Scherer y cols., 1994). Además, es destacable la escasa presencia de receptores D2 en la corteza
frontal y la región mesolímbica, zonas implicadas en la sintomatología de la esquizofrenia. Por otra
parte, no existen pruebas de un incremento de la función dopaminérgica en cerebros de
esquizofrénicos, sino que, más bien, la situación parece deficitaria (Robert, 1990). De hecho, la
sintomatología negativa de la esquizofrenia se atribuye a un déficit de función dopaminérgica en la
corteza prefrontal (hipofrontalidad). Además, mientras que el efecto antipsicótico se manifiesta tras
varias semanas de tratamiento, el bloqueo de receptores D2 ocurre a las pocas horas.

Otra cuestión adicional que se plantea, es la magnitud de ocupación receptorial D2, como
responsable del efecto antipsicótico (Alamo y cols., 1995), ya que no se han detectado diferencias
de ocupación en pacientes con o sin respuesta a la clozapina o al haloperidol. Pese a ello, los
neurolépticos habitualmente empleados en clínica exhiben afinidad por el receptor D2 (Tabla III),
si bien ésta es alta para el haloperidol, la clorpromazina, e incluso la risperidona y baja para la
clozapina o el remoxipride.

La observación de que el efecto antipsicótico de la clozapina no se correlaciona con su capacidad
bloqueante D2, ha sido recientemente puesta en cuestión por Seeman y Tallerico (1998). Según
estos autores, la dosis antipsicótica de clozapina ocuparía entre un 0 y un 50% de receptores D2.
Sin embargo, basándose en recientes datos que ponen de manifiesto que la ocupación del receptor
depende de la constante de disociación del radioligando empleado, los autores concluyen que la
clozapina ocuparía, en ausencia de ligandos, entre un 70 a un 90% de receptores D2 en núcleo
estriado, y posiblemente cifras superiores en el sistema límbico, donde la dopamina endógena es
menor. En este sentido, podría afirmarse que todos los antipsicóticos, incluida la clozapina,

bloquearían de forma parecida los receptores D2.

El bloqueo de receptores dopaminérgicos del tipo D2 en los ganglios basales, propiedad común a la
mayoría de los neurolépticos, adquiere un papel primordial en la génesis de los efectos
extrapiramidales. Una reducción de la función dopaminérgica a nivel de los núcleos grises de la
base es el mecanismo más frecuentemente propuesto como responsable de los
extrapiramidalismos. De hecho, se acepta que existe un riesgo sustancial de efectos
extrapiramidales, cuando más del 80% de los receptores del tipo D2 del núcleo estriado se
encuentran bloqueados (Farde y cols., 1992). Hemos de recordar que la mayoría de los
antipsicóticos clásicos, a las dosis que habitualmente se utilizan para conseguir su efecto
terapéutico, producen una ocupación receptorial superior al 70%, muy próxima al nivel crítico de
extrapiramidalismos. Sin embargo, un hecho que da idea de la complejidad de los mecanismos por
los que los antipsicóticos actúan, es la hipótesis alternativa, por la cual la distonía aguda sería
consecuencia de un estado hiperdopaminérgico, producido al comienzo del tratamiento
antipsicótico, y que es el resultado de una liberación compensatoria de dopamina, en respuesta al
bloqueo de receptores dopaminérgicos.

Las diferencias en la evolución de cada efecto extrapiramidal y el bloqueo del receptor
dopaminérgico es otra área de discrepancia en la hipótesis dopaminérgica sobre el origen de los
efectos extrapiramidales. Así, se sabe que, tras cuatro a seis horas de iniciado el tratamiento
antipsicótico, más del 80% de los receptores dopaminérgicos D2 pueden ser bloqueados, sin que en
todos los casos se produzcan efectos extrapiramidales.

Sin embargo, los trabajos de Seeman y Tallerico (1998) parecen confirmar que no solamente hay
que considerar el porcentaje de receptores dopaminérgicos D2 bloqueados, sino la intensidad de
esta unión. De acuerdo con las constantes de disociación, aquellos antipsicóticos con un alto
potencial de inducción de parkinsonismo, como los clásicos clorpromazina y haloperidol, se
unirían de manera más intensa al receptor D2. Por el contrario, aquellos fármacos con una fijación
más débil al citado receptor, como la propia clozapina o la olanzapina, provocarían menos
extrapiramidalismos, ya que, debido a su débil unión, serían desplazados por la dopamina
endógena. Se ha pasado, por tanto, de considerar los efectos extrapiramidales como la
consecuencia de un porcentaje de receptores bloqueados (habitualmente superior al 80%), al
concepto de intensidad, alta o débil, de unión del antipsicótico al receptor, ya que, dependiendo de
ella, el agente será desplazado con menor o mayor facilidad del mismo.

En la actualidad, el papel de otros receptores dopaminérgicos, al igual que la participación de otros
sistemas aminérgicos y no aminérgicos de neurotransmisión, se postulan en el complejo
mecanismo de acción de los agentes antipsicóticos.

La observación de que la clozapina no guarda relación en su efecto antipsicótico con su capacidad
bloqueante D2, junto con el descubrimiento de nuevos receptores dopaminérgicos, D3 y D4,

pertenecientes a esta familia receptorial, ha abierto la posibilidad de que algunos agentes
antipsicóticos con baja afinidad D2 actúen a través de los receptores emparentados. En este sentido,
es de destacar que la clozapina exhibe una mayor afinidad D4, que sobre el receptor D2. Además,
las concentraciones a las que bloquea el receptor D4 son las alcanzadas en el líquido
cefalorraquídeo de pacientes medicados con este antipsicótico atípico. Ello ha motivado que al
receptor D4 se le denomine también "receptor clozapínico" (Jackson y cols., 1994). Sin embargo,
diversos neurolépticos clásicos y modernos, sin capacidad de bloquear este receptor D4, presentan
actividad antipsicótica. Para más contrariedad, el diseño específico de antagonistas del receptor D4,
como el L-745870, mostró ineficacia antipsicótica.

Se ha podido comprobar que algunos neurolépticos con un perfil preclínico de atipicidad parecido
al de la clozapina muestran una afinidad D1 entre 3 y 16 veces superior a la exhibida por el
receptor D2, hecho no apreciable con los neurolépticos clásicos. Esta observación podría explicar
algunos rasgos del perfil farmacológico de la clozapina, como su actividad en esquizofrénicos
resistentes o el menor índice de extrapiramidalismos (Coward, 1993).

La acetilcolina también juega un papel importante en la mediación de los efectos extrapiramidales
de los antipsicóticos, existiendo un balance entre dopamina y acetilcolina a nivel de los núcleos
basales. Desde el punto de vista clínico, existe una base justificativa importante, como es la alta
eficacia que tienen los agentes anticolinérgicos para revertir o mitigar los efectos extrapiramidales
de los antipsicóticos. Además, sustancias que tienen un alto poder anticolinérgico, como puede ser
la tioridazina, la clorpromazina o la clozapina producen, incluso a dosis mucho más elevadas,
menos efectos extrapiramidales que otros agentes, como el haloperidol, que carecen de efectos
anticolinérgicos (Tabla III). En el caso de la clozapina, la afinidad es incluso superior a la mostrada
por receptores dopaminérgicos. Si bien es conocida la implicación del bloqueo colinérgico en
múltiples efectos indeseables, poco se conoce sobre el papel que el mismo juega en el efecto
antipsicótico. Se ha postulado, por tanto, que el efecto anticolinérgico podría disminuir los efectos
extrapiramidales de los antipsicóticos, hecho que podría contribuir a la mejor tolerancia motora de
la clozapina.

De igual modo, los neurolépticos son también capaces de bloquear receptores 2-adrenérgicos
(Tabla III). La risperidona es el bloqueante 2 más potente, seguido de la clozapina. Por el

contrario, el haloperidol carece prácticamente de bloqueo de receptores 2-adrenérgicos. La
capacidad de bloquear receptores 2-adrenérgicos ha llevado a postular la posibilidad de que éste
sea un mecanismo implicado en algunos de los efectos observados con los antipsicóticos atípicos.
El hecho de que el bloqueo 2 facilite la liberación de dopamina en el núcleo estriado podría
contrarrestar los efectos adversos secundarios del bloqueo D2 en esta zona.

En resumen, y tal como se comentó, los estudios bioquímicos y farmacológicos realizados en los
últimos años, parecen confirmar que los antipsicóticos de uso habitual en clínica no gozan de la
suficiente selectividad receptorial como para poder implicar las características de atipicidad a un

receptor especifico. Sin embargo, cobra cada vez más prestigio la teoría que achaca la atipicidad a
la capacidad de los antipsicóticos de bloquear de forma paralela a receptores 5HT2 y D2 (Alamo y
cols., 1996). Así, entre los múltiples receptores que bloquea el antipsicótico atípico por excelencia,
la clozapina, se encuentra el 5HT2 y en menor medida el D2 (Tabla III). De igual manera, la
risperidona, nuevo antipsicótico dotado de algunas características de atipicidad, bloquea
igualmente el citado receptor serotoninérgico, así como el D2, aunque en este caso con mayor
intensidad que la clozapina (Jackson y cols., 1994). La olanzapina, antipsicótico atípico de reciente
introducción en terapéutica, presenta un perfil experimental y receptorial muy parecido al de la
clozapina (Tabla III).

Existen, además, diversos estudios en los que se pone de manifiesto que una característica común
de distintos neurolépticos atípicos utilizados en clínica, o aún a nivel experimental, es que exhiben
una mayor afinidad por el receptor 5HT2 que por los receptores D2 (Stockmeier y cols., 1993)
(Tabla III). En este sentido, son de destacar los trabajos de Farde y cols. (1988, 1989, 1992) en los
que se evidencia, con técnicas de TEP en pacientes esquizofrénicos bajo tratamiento prolongado,
que la ocupación receptorial con la risperidona (6 mg / día/ 4 semanas) alcanza aproximadamente
al 80% de receptores D2 del estriado y entre el 86 y 93% de receptores 5HT2 de la corteza cerebral.
En condiciones similares, la ocupación receptorial detectada con la clozapina fue superior al 80%
de receptores serotoninérgicos de la corteza y entre un 20 a 60% de receptores dopaminérgicos del
estriado. Por el contrario, la administración de neurolépticos clásicos bloquea entre un 70 y 90% de
receptores estriatales, sin alterar de forma significativa a receptores serotoninérgicos. Obviamente,
estos resultados confirman otros obtenidos in vitro con técnicas de radioligandos marcados.

Tabla III: Afinidad receptorial de distintos antipsicóticos (10-7 x 1/Kd).

D2

5HT2A 1

2

25

2,8

16

0,026 0,02

0,053

Clorpromazina 5,3

71

38

0,13

4

11

cis-Tiotixeno

222

0,77

9,1

0,5

0,039 17

Flufenazina

125

5,3

11

0,065

Tioridazina

3,8

4,5

20

0,12

37

6,2

Loxapina

1,4

59

3,6

0,042 1,6

20

Molindona

0,8

0,02

0,04 0,16

0.00081

Sertindol

220

260

130

0,06

0,2

Quetiapina

0,625 0,34

1,6

0,04

0,83

9,1

Clozapina

0,56

63

11

0,62

32

36

Risperidona

33

170

50

1,8

0,009 1,7

Haloperidol

M1

H1

4,8

Olanzapina

9,1

25

2,1

0,21

55

14

Modificada de Richelson (1996).

En la actualidad, la hipótesis más prometedora postula que el bloqueo de receptores 5HT2, junto
con el de receptores D2 en menor intensidad, es el responsable del efecto de los antipsicóticos
atípicos frente a la sintomatología negativa de la enfermedad y de la menor incidencia de efectos
extrapiramidales que exhiben estos agentes (Meltzer y cols., 1994), aunque autores del prestigio de
Gerlach y Casey (1994) señalan que esta "teoría no ha sido nunca probada y puede llegar a ser uno
de los grandes mitos de esta década". Ciertamente, como afirman Jackson y cols., (1994),
sustanciar esta hipótesis con fármacos tan carentes de selectividad como la clozapina, que, además
de bloquear los receptores comentados, actúan también sobre los de otros neurotransmisores, es
notoriamente dificultoso. No obstante, hoy en día casi nadie duda que el dueto 5HT2/D2 es un
componente muy deseable en la orquesta de los antipsicóticos atípicos.

Donde el dueto 5HT2/D2 parece ser evidente es en el desarrollo de efectos extrapiramidales. De
hecho, cuando mayor es la relación entre el bloqueo 5-HT2 versus D2, menos efectos adversos de
tipo extrapiramidal tienen lugar (Alamo y cols., 1996). En este sentido, la clozapina, que posee un
efecto bloqueante de receptores 5-HT2 muy manifiesto, produce menos efectos extrapiramidales
que los neurolépticos convencionales. Además, parece ser que la capacidad que tienen algunos
antipsicóticos de bloquear receptores serotoninérgicos tipo 5-HT2A (Tabla III) puede mitigar los
efectos extrapiramidales inducidos por los neurolépticos. Se ha podido demostrar que el bloqueo de
receptores 5-HT2 modera la disminución en el funcionalismo dopaminérgico consecuente al
bloqueo del receptor dopaminérgico D2, lo que razonablemente puede establecer una menor
potencialidad de efectos extrapiramidales.

En relación con toda la polémica comentada, autores con un prestigio científico en este campo,
como Kapur (1998), llegan a las siguientes conclusiones, después de una década de análisis de la
fijación de los antipsicóticos a estructuras cerebrales, mediante técnicas de neuroimagen: Todos los
antipsicóticos atípicos que disponemos en clínica exhiben mayor capacidad para bloquear
receptores 5HT2 que D2. Sin embargo, las diferencias entre ellos se centran en la capacidad de
bloqueo de receptores D2. Así, mientras que la risperidona se encuentra en el rango de bloqueo D2
parecido al de los agentes típicos (>60%), la clozapina lo hace en menor medida (<60%). Además,
aquellos antipsicóticos con capacidad de bloqueo 5HT2 y D2 pierden parte de su atipicidad si son
empleados a dosis en las que los receptores D2 se ocupan en un porcentaje superior al 80%. Este
puede ser el caso de la risperidona cuando se emplea a dosis superiores a los 6 mg/día. Basándose
en estas premisas, los agentes antipsicóticos pueden considerarse como típicos cuando exhiben una
alta capacidad de bloqueo D2 y escasa afinidad 5HT2. La risperidona sería considerada con alta
capacidad D2 y 5HT2, perteneciendo al grupo de atípicos a dosis bajas, mientras que la clozapina,
con baja capacidad D2 y alta 5HT2, sería considerada como prototipo de agentes atípicos.

A pesar del interés de estos postulados, la hipótesis de Kapur tiene sus limitaciones. La mayor
limitación viene dada porque las técnicas de neuroimagen solo permiten el estudio de determinados
receptores y estamos refiriéndonos a fármacos poco limpios receptorialmente. Además, con estas
técnicas nos quedamos en la superficie de la célula y desconocemos los cambios intracelulares que
suceden, en definitiva responsables de los efectos a medio-largo plazo, consecuentes a la actuación
sobre diferentes receptores. Posiblemente, la psicofarmacología intracelular pueda, en un futuro
próximo, aclarar definitivamente en qué se fundamenta la atipicidad de la clozapina y, por ende, de
los nuevos antipsicóticos.

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Como citar esta conferencia:
Alamo, C. López-Muñoz, F. Cuenca, E. EL DESARROLLO DE LA CLOZAPINA Y SU PAPEL EN LA
CONCEPTUALIZACIÓN DE LA ATIPICIDAD ANTIPSICÓTICA. Congreso Virtual de Psiquiatría 1 de Febrero
- 15 de Marzo 2000 [citado: *]; Conferencia 34-CI-D: [38 pantallas]. Disponible en:
http://www.psiquiatria.com/congreso/mesas/mesa34/conferencias/34_ci_d.htm
* La fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este artículo.