Nuevos antiepilépticos: ¿Nuevos eutimizantes?

REVISTA ELECTRÓNICA DE PSIQUIATRÍA
Vol. 2, No. 1, Marzo 1998
ISSN 1137-3148

Nuevos antiepilépticos: ¿Nuevos
eutimizantes?
E. Vieta, A. Martínez-Arán, F. Colom, A.
Benabarre, C. Gastó

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Programa de Trastornos Bipolares
Subdivisión de Psiquiatría y Psicología Clínica
Hospital Clínica i Provincial
Universidad de Barcelona

Introducción
Gabapentina
Lamotrigina
Felbamato
Vigabatrina
Zonisamida
Oxcarbacepina
Tiagabina
Topiramato
Conclusiones

Correspondencia:
Dr. E. Vieta
S. Psiquiatría. Hospital Clínic
Villarroel, 170
08036 Barcelona
Fax: +34 932275454

[Resumen] [Abstract]

Introducción

Los

trastornos afectivos recurrentes, y especialmente las formas refractarias de
trastorno bipolar, incluyendo formas mixtas, cicladores rápidos, esquizoafectivos y
bipolares II con tendencia a la cronicidad en fase depresiva, muchas veces no encuentran
el suficiente alivio sintomático con los tratamientos disponibles en la actualidad. Otros
pacientes, por otro lado, presentan formas subsindrómicas que podrían responder bien a
litio, carbamacepina o valproato, pero sufren las consecuencias de los notables efectos
secundarios de estos fármacos y la necesidad de una monitorización frecuente por el
riesgo de toxicidad. Los casos refractarios parecen ir en aumento en los últimos años, y
la detección de los casos más leves ha mejorado, de modo que cada vez es más habitual
que el clínico se enfrente al dilema de cómo tratar a estos pacientes. Afortunadamente,
el progreso de la psicofarmacología ha permitido el descubrimiento de nuevas sustancias
que han demostrado su eficacia en el tratamiento de formas refractarias de epilepsia, y
que, a tenor de los resultados preliminares de diversos estudios, podrían constituir una
alternativa de primer orden a los reguladores del humor actualmente disponibles.
Se han sugerido diversas explicaciones al fenómeno del sensible aumento de formas
resistentes de trastornos bipolares. La tabla 1 los resume de forma sucinta.
Tabla 1 - Posibles mecanismos que explican la proliferación de formas
refractarias de trastorno bipolar
1) Anticipación genética -McInnis et al, 1993 (46)

2) Proliferación del uso de antidepresivos -Wehr et al, 1988 (47)
3) Sesgo muestral de las publicaciones -Goodwin y Jamison, 1990 (48)
4) Resistencia a los eutimizantes -Post et al 1992; Maj et al, 1995 (49, 50)
6) Cambio en los criterios diagnósticos -Andreasen, 1994 (51)
7) Incremento de expectativas de pacientes y médicos -Vieta et al, en
prensa-b (27)
Afortunadamente, todavía existe un volumen notable de pacientes que presenta una
respuesta excelente al litio, tanto bipolares (1) como unipolares (1, 1) a pesar de cierta
tendencia reciente de la psiquiatría norteamericana a cuestionarla, y también al valproato
y a la carbamacepina (3). Para otros, con formas graves y esquizoafectivas, pueden ser
útiles los antipsicóticos atípicos (4). Pero tanto para los de buen pronóstico como para
los más difíciles puede ser positiva la aparición de alternativas terapéuticas con un mejor
cociente entre beneficio y riesgo. Se han propuesto el nimodipino, el verapamilo, la
tiroxina y la fototerapia, entre otros (5), pero ninguno de ellos parece una opción sólida.
Los nuevos antiepilépticos sí podrían responder a estas expectativas, si se confirma su
eficacia, puesto que su perfil de efectos secundarios (ver tabla 2) y de interacciones
farmacológicas (ver tabla 3) es, salvo excepciones, claramente superior.
Tabla 2 - Efectos secundarios de los nuevos fármacos antiepilépticos con
potencial acción eutimizante (basado en Dichter y Brodie, 1996) (14)
FÁRMACO

EFECTOS SECUNDARIOS

EFECTOS
SECUNDARIOS
GRAVES PERO
INFRECUENTES

Gabapentina

Somnolencia, fatiga, ataxia,
inestabilidad, dispepsia.

Lamotrigina

Exantema, inestabilidad,
temblor, ataxia, diplopia,
cefaleas, dispepsia.

Felbamato

Irritabilidad, insomnio, anorexia, Fracaso hepático, anemia
aplástica
náuseas, cefaleas.

Vigabatrina

Cambios comportamentales,
depresión, sedación, fatiga,
aumento de peso, dispepsia.

Oxcarbacepina Inestabilidad, diplopia, ataxia,
cefaleas, debilidad, exantema,
hiponatremia.
Zonisamida

Somnolencia, cefaleas,
inestabilidad, ataxia, cálculos
renales.

Tiagabina

Confusión, inestabilidad,
dispepsia, anorexia, fatiga.

Topiramato

Dificultades cognitivas, temblor,

Síndrome de StevensJohnson

Psicosis

inestabilidad, ataxia, cefaleas,
fatiga, dispepsia, cálculos
renales.

Tabla 3 - Interacciones medicamentosas entre los nuevos antiepilépticos
con potencial acción eutimizante y los antiepilépticos clásicos (basado en
Dichter y Brodie, 1996) (14)
FÁRMACO

EFECTOS DE LOS
FARMACOS
CONVENCIONALES
SOBRE LOS NUEVOS

EFECTOS DE LOS NUEVOS
SOBRE LOS
CONVENCIONALES

Gabapentina

Inaparentes

Inaparentes

Lamotrigina

Fenobarbital, fenitoina, y
carbamazepina, aumentan
su metabolismo en un 50%
Ácido valproico disminuye
metabolismo en un 50 %

No induce citocromo P-450
Añadido a carbamazepina, puede
inducir neurotoxicidad debido a
las interacciones
famacodinámicas

Felbamato

Ácido valproico disminuye Disminuye el metabolismo de
aclaramiento
fenitoina y ácido valproico
(aumenta niveles séricos de
fenitoina en, aproximadamente,
un 20% y aumenta los niveles
séricos de ácido valproico entre
un 18-31%)
Disminuye los niveles séricos de
carbamazepina pero aumenta los
niveles séricos de carbamazepina
epóxito

Oxcarbacepina No afecta por inductores
enzimáticos

Induce citocromo P-450, forma
isomérica 3-A (pero menos que la
carbamazepina)
Puede aumentar los niveles
séricos de fenitoina y ácido
valproico en un 20-30 % si la
oxacarbacepina se sustituye por
carbamazepina
Aumenta el metabolismo de
anyiconceptivos orales

Tiagabina

Fenobarbital, fenitoina y
carbamazepina aumentan
claridad

No induce citocromo P-450
No afecta los niveles séricos de
fenitoina, carbamazepina y ácido
valproico

Topiramato

Fenitoina y carbamazepina
aumentan el aclaramiento
El ácido valproico no tiene
un efecto marcado

Inductor débil de citocromo P450
Puede incrementar los niveles
séricos de fenitoina en algunos
pacientes (por mecanismos de
acción desconocidos)

Vigabatrina

Inaparentes

Puede disminuir los niveles
séricos de fenitoina en un 20 %
(por mecanismo de acción
desconocido)

Zonisamida

Fenobarbital aumenta
aclaramiento

Puede disminuir los niveles
séricos de fenitoina y
carbamazepina (no hay
concordancia entre todos los
estudios)

Gabapentina
La gabapentina tiene un perfil farmacocinético claramente más favorable que los
antiepilépticos clásicos, por lo que su potencial de interacciones es prácticamente nulo
(6). Los primeros ensayos abiertos parecen indicar que la gabapentina podrían tener
propiedades estabilizadoras del estado de ánimo, particularmente en pacientes con
preponderancia de clínica depresiva (7, 8). La gabapentina está comercializada en
España con el nombre de Neurontin, en forma de cápsulas de 100, 300 y 400 mg.
La gabapentina es un aminoácido que fue sintetizado en su origen como un análogo
estructural del GABA. Sin embargo, aunque su estructura es similar al GABA, su
mecanismo de acción no parece equivalente, por lo menos de forma directa (9). De
hecho, su afinidad por los receptores clásicamente relacionados con la epilepsia, como
los del GABA, los benzodiacepínicos, los del glutamato, u otros de tipo serotoninérgico
o muscarínico, es escasa o nula (10). En cambio, podría tener propiedades calcioantagonistas (11). Parece tener especial tropismo por el neocórtex y el hipocampo, según
se desprende de los estudios realizados in vitro con gabapentina marcada
radiactivamente y membranas sinápticas purificadas de cerebro de rata (12). La
gabapentina pasa la barrera hematoencefálica y se ha demostrado eficaz en el
tratamiento de la epilepsia, especialmente en las crisis parciales y en las
secundariamente generalizadas (13). Su vida media es de unas seis horas, lo que implica
la necesidad de fraccionar las dosis (11). Generalmente se recomiendan entre 1200 y
2400 mg/día para el tratamiento de la epilepsia, aunque su baja toxicidad permite
alcanzar dosis muy superiores. La gabapentina se absorbe bien, no se metaboliza o fija a
proteínas plasmáticas, y se excreta inalterada por los riñones, por lo que su dosis debería
reducirse en pacientes con alteraciones de la función renal. Hasta el momento no se han
publicado rangos terapéuticos objetivos para las concentraciones séricas de gabapentina,
pero una concentración tan baja como 2 ug/ml puede resultar efectiva y concentraciones
tan altas como 20 ug/ml no son tóxicas (14), por lo que el interés de monitorizar los
niveles plasmáticos es muy relativo (15). Sus características farmacocinéticas, que
comportan escasas interacciones, y su baja toxicidad, la hacen especialmente útil en
pacientes tratados con otros fármacos y en ancianos (6). Sus efectos adversos son
escasos, e incluyen somnolencia, fatiga, ataxia, vértigo y molestias gastrointestinales.
Sus efectos sobre el peso corporal no son significativos.
Aunque todavía no se dispone de estudios controlados de gabapentina en el tratamiento
de trastornos bipolares, sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas lo
convierten en un buen candidato para su utilización como regulador del humor (16). La
tabla 4 resume las evidencias preclínicas y clínicas de la posible acción timoléptica de la
gabapentina. Se han comunicado casos anecdóticos de respuesta favorable en pacientes
bipolares refractarios a litio, carbamacepina y valproato (7), y en síndromes
clínicamente relacionados con la manía, como los trastornos de conducta (17). Su perfil
terapéutico podría ser equiparable al de la carbamacepina (18, 19), aunque su

mecanismo de acción es diferente. Como para la mayor parte de los fármacos con acción
timoléptica, se ha descrito la emergencia de hipomanía durante el tratamiento con
gabapentina (20), a la que se han atribuído explicaciones alternativas (21).
Recientemente, Stanton et al en 1997 (22) han tratado un caso de manía con gabapentina
en monoterapia (a dosis de 3600 mg/día, comenzando con 900 mg/día y aumentando
diariamente en la misma proporción durante 4 días) con resultados muy satisfactorios.
La indicación se realizó al desestimarse el valproato y la carbamacepina porque el
paciente presentaba una hepatopatía concomitante, y porque no aceptó el tratamiento
con litio. En 10 días, la puntuación en la escala de manía de Young (23) se redujo en un
50%, y no se produjeron efectos indeseables significativos. Posteriormente, McElroy et
al en1997 (24) observaron una mejoría muy significativa en 8 de 9 pacientes en fase
maníaca, hipomaníaca o mixta, tras añadir gabapentina a otros eutimizantes. Por otra
parte, Young et al en 1997 (25) han observado una respuesta favorable a este fármaco en
8 de 15 pacientes con depresión bipolar. Sin embargo, la evidencia más firme hasta la
fecha del interés de la gabapentina como posible regulador del humor, es el estudio
naturalístico de Schaffer y Schaffer de 1997 (26), que administraron gabapentina a dosis
muy variables (entre 33 y 2700 mg/día, con una media de sólo 539 mg/día) a pacientes
bipolares con mala respuesta a litio, valproato y carbamacepina. Diez padecían un
trastorno bipolar tipo I, otros 10 el tipo II, 7 ciclotimia y uno un trastorno bipolar atípico
(no especificado). Los investigadores observaron una respuesta favorable en 18 de los
28 pacientes a los que se añadió gabapentina a su tratamiento habitual. Dos pacientes no
mostraron ninguna respuesta, y en otros dos hubo que retirar el tratamiento por
incremento de la ciclación rápida. Los 6 restantes abandonaron el tratamiento por referir
excesiva sedación o, a la inversa, sobreestimulación. En nuestra experiencia, la adición
de gabapentina al tratamiento habitual del paciente, especialmente en bipolares II, puede
ser una opción excelente en casos refractarios (27). Los resultados de este trabajo
sugieren que la gabapentina podría tener una acción eutimizante similar a la de los
fármacos disponibles en la actualidad, pero con un perfil terapéutico algo distinto, que
permitiría ensayarla en pacientes refractarios a la terapia convencional. Además,
implican la conveniencia de realizar ensayos clínicos controlados con el producto para
estas indicaciones.
Tabla 4. Datos que apoyan el potencial terapéutico de la gabapentina en
los trastornos bipolares
Eficacia antimaníaca y profiláctica de otros antiepilépticos, como la
carbamacepina y el ácido valproico (30, 37, 52)
Probable implicación del GABA en la fisiopatología del trastorno bipolar (48,
53, 54)
Inhibición del fenómeno de incendiamiento ("kindling"), que se ha
relacionado con la fisiopatología de las recurrencias en los trastornos
afectivos, mediante gabapentina (19)
Modificaciones del humor en pacientes epilépticos tratados con gabapentina
(18, 55,20)
Referencias de buena respuesta a gabapentina en pacientes con trastornos de
conducta (17)
Referencias de buena respuesta a gabapentina en la manía (22, 24)
Referencias de buena respuesta a gabapentina en la depresión bipolar (25)

Referencias de buena respuesta a gabapentina en pacientes esquizoafectivos
(55)
Referencias de buena respuesta a la adición de gabapentina al tratamiento
previo en pacientes bipolares resistentes (7, 26, 56, 27)

Lamotrigina
La lamotrigina está disponible en España bajo la denominación internacional de
Lamictal y la de Labileno, y cuenta con cuatro presentaciones (comprimidos de 25, 50,
100 y 200 mg). Su indicación es la epilepsia del adulto. Los primeros ensayos abiertos
parecen indicar que la lamotrigina podría tener propiedades reguladoras del estado de
ánimo, especialmente en pacientes con preponderancia de clínica depresiva (28, 7). La
lamotrigina parece actuar a través de la inhibición de la liberación presináptica de
glutamato, aunque también bloquea los canales del sodio y los receptores
serotoninérgicos 5HT3 (29). Existen ya comunicaciones preliminares de su posible
utilidad en cicladores rápidos, añadiéndola al tratamiento habitual del paciente (30, 31).
También se ha ensayado con éxito de forma abierta como monoterapia en pacientes
bipolares (32), y unipolares (33), y en combinación en pacientes refractarios (34). La
incidencia de aumento de peso es inferior a la de los reguladores del humor ya
establecidos, y su perfil de efectos secundarios es, generalmente, más favorable, pero
existe una incidencia no despreciable de Síndrome de Stevens-Johnson potencialmente
letal. El exantema, como síntoma aislado, es de características máculo-papulares y se
presenta en cerca de un 10% de los casos. Las dosis habituales para trastornos afectivos
oscilan entre los 150 y los 225 mg/día (31), aunque pueden alcanzarse los 500 mg/día
(14), pero para reducir la incidencia y los riesgos inherentes a la aparición de la reacción
exantemática es fundamental el escalonamiento de la dosis al iniciar el tratamiento (35),
sin superar los 25 mg por semana de incremento, y retirar el fármaco al primer indicio
de reacción cutánea. La combinación de litio y lamotrigina parece segura y podría ser
útil en depresiones bipolares refractarias (36), pero la combinación con valproato o
carbamacepina tiene más riesgos (1435). En conjunto, los datos preliminares sobre la
eficacia de la lamotrigina en los trastornos afectivos son muy alentadores, con el único
inconveniente del riesgo de reacciones exantemáticas de cierta gravedad.

Felbamato
El felbamato (Taloxa), tras la aparición de efectos idiosincráticos graves en pacientes
epilépticos (anemia aplásica y hepatotoxicidad), no parece un buen candidato para los
ensayos en pacientes afectivos (37). De hecho, salvo en el síndrome de Lennox-Gastaut,
su prescripción en España debe realizarse a través del uso compasivo. Por consiguiente,
no es previsible que se introduzca como eutimizante.

Vigabatrina
La vigabatrina fue el primero de los nuevos anticomiciales en ser comercializado en
nuestro país bajo el nombre de Sabrilex, que se dispensa en forma de comprimidos y
sobres de 500 mg. No existen referencias significativas de su utilización en los
trastornos afectivos. Por contra, se ha publicado la aparición de psicosis en relación con
el consumo de este fármaco en un 7% de pacientes epilépticos (38).

Zonisamida
La zonisamida, desarrollada en Japón, está siendo estudiada en pacientes afctivos con
resultados prometedores (39). Por ahora no se ha comercializado en España. Existen
dudas acerca de la linealidad de su farmacocinética y se han dado casos de aparición de
urolitiasis (14).

Oxcarbacepina
Variaciones de la molécula de la carbamacepina, como su precursor oxcarbacepina, o
una forma galénica de liberación retardada, están en vías de comercialización en algunos
paises (40). La oxcarbacepina fue ensayada en pacientes maníaco-depresivos en algunos
estudios abiertos randomizados, y mostró una eficacia del 50% (41, 42, 43). Su principal
interés podría estar en su posible analogía con la carbamacepina respecto al perfil
terapéutico, mejorando el perfil de efectos secundarios e interacciones.

Tiagabina
La tiagabina tiene una acción inhibidora de la recaptación del GABA, y podría ser
comercializada para el tratamiento de algunas formas de epilepsia resistente. No hay
referencias respecto a su acción sobre trastornos psiquiátricos.

Topiramato
El topiramato, todavía no disponible en España a la hora de publicar este artículo,
aunque no ha sido ensayado en pacientes bipolares, podría tener efecto antimaníaco,
dado que se asocia con cierta frecuencia a disminución del estado de ánimo (20% de los
casos) en pacientes epilépticos (44). Se han comunicado claros descensos del peso
corporal con este fármaco (45). Su perfil terapéutico podría ser similar al de la
carbamacepina, lo que sin duda supone cierto atractivo para ensayarlo en pacientes
bipolares. Su principal inconveniente parece ser, como en el caso de la zonisamida, la
eventual incidencia de cálculos renales (14).

Conclusiones
La mejor detección de formas atenuadas o atípicas de trastorno bipolar y la aparición, en
el otro extremo de la gravedad, de mayor número de casos refractarios, ha conducido en
los últimos años a modificar las estrategias terapéuticas para estos trastornos. Sin negar
la efectividad de los tratamientos vigentes, es evidente que la aparición de fármacos con
menor toxicidad, menos interacciones, menor riesgo de teratogenia, y sin necesidad de
monitorizaciones periódicas, es necesaria. Además, los fármacos disponibles hasta ahora
parecen tener mejor perfil antimaníaco que antidepresivo, por lo menos en el caso de los
anticonvulsivantes clásicos. Por este motivo, la aparición de nuevos antiepilépticos que
podrían acercarse a este perfil idóneo de regulador del humor ha estimulado la iniciativa
de muchos clínicos, que han acumulado evidencias empíricas de su eficacia. Bien pronto
conoceremos los resultados de los ensayos clínicos controlados que nos indicarán si la
gabapentina, la lamotrigina, el topiramato, la zonisamida y la oxcarbacepina, entre otros,
tienen un lugar en el arsenal terapéutico de los trastornos afectivos.

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Referencia a este artículo según el estilo Vancouver:
Vieta E, Martínez-Arán A, Colom F, Benabarre A, Gastó C. Nuevos antiepilépticos: ¿Nuevos eutimizantes?
Psiquiatría.COM [revista electrónica] 1998 Marzo [citado 1 Abr 1998];2(1):[22 pantallas]. Disponible en: URL:
http://www.psiquiatria.com/psiquiatria/vol2num1/art_6.htm
NOTA: la fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este artículo.

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