El futuro de la psicofarmacología.

EL FUTURO DE LA PSICOFARMACOLOGÍA
Autor:
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J. Gibert Rahola
Catedrático de Psicofarmacología. Dpto de Neurociencias. Universidad de Cádiz.
FUENTE: PSIQUIATRIA.COM 2000; 4(2)

Cuando buscamos el futuro de la psicofarmacología siempre pensamos en la utopía de la
prevención de las enfermedades mentales aunque sabemos que este futuro está muy lejano. Si no
es la prevención, el deseo está en encontrar medicamentos que sean curativos pero, si ponemos los
pies en el suelo, por lo menos que nos ayuden a controlar los síntomas con los mínimos efectos
secundarios. Sin embargo, cuando hablamos de enfermedades mentales ¿De que estamos
hablando? ¿Hablamos de eje I? ¿De eje II? ¿Toxicomanías como enfermedades mentales? Antes de
entrar en posibles caminos hacia donde se encamina la psicofarmacología debemos meditar sobre
algunas cuestiones.
El primer tema a meditar es el que se refiere a las enfermedades mentales. ¿El enfermo mental es
aquel que se aparta de la normalidad, el que no se integra en la sociedad, el que no piensa como los
demás, el que hace (piensa o dice) cosas raras, el que molesta a los demás, el que es infeliz?
¿Cómo agrupamos y delimitamos las enfermedades mentales? ¿Deben ser tratados los trastornos
de personalidad, si no molestan socialmente y no hacen infeliz al "paciente"?
No crean que estas consideraciones son fruto de una noche de insomnio, pero si vamos a
administrar unos medicamentos que van a modificar el funcionalismo cerebral será, por lo menos
teóricamente, con el fin de normalizar unas funciones que están alteradas. Si están alteradas, es que
se corresponden con una enfermedad. Pero volvamos a lo mismo, ¿A que enfermedad? ¿A las que
hemos definido por consenso? ¿A las conductas socialmente inaceptables?. A los ojos de un
neurobiólogo es difícil que busquemos las bases bioquímicas de algo que no sabemos si es
patológico o no. Sin embargo hay patologías que están claras , independientemente de las
clasificaciones nosológicas de consenso. Entre estas patologías están las esquizofrenias, las
depresiones, los trastornos por ansiedad o las demencias seniles y analizaremos los avances que
podemos esperar en su tratamiento.
El primer punto a tener en cuenta es que nos quedan muchos neurotransmisores por explorar, pero,
lo que es más importante ser conscientes que los conocimientos actuales sobre la neurotransmisión
solo aportan explicaciones parciales y no podemos quedarnos con la idea que los procesos de
comunicación celular en el SNC se reducen a la neurotransmisión. Existen otros procesos que están
siendo estudiados y que aportarán datos que ayudarán a esclarecer las bases biológicas de la
psiquiatría. Entre ellos destacan las interacciones neuronas-glía, regulación de la función neuronal
mediante factores neurotróficos o la difusión de segundos mensajeros neuronales como las
prostaglandinas o el NO y que promueven respuestas neuronales no-sinápticas, gliales y vasculares
así como la participación de pro-oncogenes como el c-Fos.

Los neurotransmisores (NT) deben ser considerados de forma individual. El conocimiento de la
coexistencia de varios NT (p.ej. dopamina y CCK), en un mismo sistema neuronal (coneurotrasmisores) tiene una repercusión funcional, lo que conducirá a una repercusión
fisiopatológica en diferentes trastornos mentales y es posible que déficits diferentes de cada uno de
ellos sean responsables de subtipos de enfermedades.
Otro aspecto a tener en cuenta, y que se ha plasmado en la actualidad con nuevos antidepresivos y
antipsicóticos introducidos recientemente en el mercado, es que un neurotransmisor tiene una
familia de receptores específicos de manera que una misma sustancia ejerce efectos diferentes
(incluso antagónicos) dependiendo del receptor sobre el que actúa. Por otra parte, cada día
sabemos más de la estructura molecular de los receptores y de sus subunidades proteicas, lo que va
a permitir sintetizar moléculas con acciones más específicas.

Por otra parte el conocimiento de nuevos neurotransmisores y el de nuevos segundos mensajeros
de vida muy corta como el óxido nítrico (NO) que sirven de paso intermedio para formar otros de
vida larga como el GMPc o el establecimiento de las vías metabólicas intracelulares relacionadas
con los segundos mensajeros (cascadas de eventos intracelulares), incluyendo modificaciones a
largo plazo de la función nuclear que originan cambios en la expresión genética y de la síntesis de
proteínas, como pueden ser los que afectan los procesos de aprendizaje y memoria, también son
una nueva vía por el que se va a desarrollar la investigación en psicofarmacología.
Si empezamos por la esquizofrenia, los avances que se han hecho en sus aspectos neurobiológicos
son muy importantes, pero ante que ellos, es una de las enfermedades en las que ha avanzado de
forma importante en su conocimiento clínico. La identificación y agrupación de sus síntomas ha
sido el paso previo a que los hallazgos neurobiológicos pudieran derivarse en mejores tratamientos.
Dentro de la neurobiología de la esquizofrenia, determinar que esta enfermedad debe relacionarse
primariamente con el neurodesarrollo y que la neurodegeneración sería secundaria puede
considerarse como el primer hallazgo importante. Su posible identificación como enfermedad
poligénica puede abrirnos nuevos caminos terapéuticos que pueden modificar la evolución de la
enfermedad.
En la esquizofrenia se han implicado diversos genes como el 6p21, 3p24, 9q34.3 y 22q12-q13.
Estos genes estarían relacionados con la migración anormal y con alteraciones de la plasticidad
neuronal en la que estarían involucradas proteínas presinápticas como la sinaptofisina, sintaxina y
SNAP-25 que son las que regulan el almacenamiento y la liberación de los neurotransmisores.
Antes de llegar a la terapia génica, es posible que, en edades tempranas de la vida, podamos actuar
sobre estas proteínas presinápticas y evitar, por lo menos en parte las alteraciones citoestructurales.
En lo que se refiere a la neuroquímica de la esquizofrenia, la agrupación de los síntomas en dos
grandes entidades permite suponer que los mecanismos subyacentes a cada una de ellas sean
distintos. Los síntomas negativos se deberían una hipofunción dopaminérgica primaria a nivel de
córtex prefrontal dorsolateral que podría determinar una posterior hiperactivación compensatoria
de los mecanismos dopaminérgicos mesotelencefálicos (sistemas nigroestriatal, mesolímbico y
mesopiriforme) y, cuando esto ocurre, entonces la hiperfunción compensatoria subcortical sería la
responsable de la sintomatología positiva.
Esta hipoactividad DA en c. prefrontal podrá ser la responsable de los s. prodrómicos previos al
primer episodio agudo, así como de los s. negativos. La participación de otros receptores DA no
está muy clara y quizás exista un incremento de los receptores D1, pero su papel no está claro
aunque los antagonistas D1 producen déficit en tareas que requieren memoria de trabajo. Por su

parte, el receptor D3 abunda en s. límbico y alteraciones de este receptor podrían participar los
trastornos del humor y cognitivos. Los efectos comportamentales de la estimulación de D2 y D3
son antagónicos, de manera que la de los D3 postsinápticos inhibe los comportamientos motores,
mientras que la de los D2 los estimula. Finalmente, el receptor D4 está presente en áreas con
funciones cognitivas y de asociación, pero no en el estriado como los D2 y el bloqueo D4 tendría
un valor marginal en la eficacia de la clozapina y otros APS atípicos.
La serotonina es otro de los neurotransmisores implicados y se han encontrado aumento de sus
niveles en putamen, g. basales, globus pallidus y n. accumbens y disminución en hipotálamo,
hipocampo y médula oblongata . Se han encontrado diferencias en los receptores de la 5-HT en
diferentes áreas cerebrales.

Los párrafos anteriores justificarían la eficacia de los nuevos antipsicóticos. Sin embargo, y en
referencia a estos fármacos, hay varios aspectos que todavía no están claros y forman parte del
futuro inmediato. El primero es conocer el papel que desempeñan otros neurotransmisores como la
noradrenalina, histamina o acetilcolina en la esquizofrenia (los aminoácidos y péptidos los veremos
posteriormente) y cual es el significado terapéutico de las acciones de los nuevos antipsicóticos
sobre estos neurotransmisores. Por ahora conocemos algunos datos, como puede ser que el
antagonismo de los receptores 5-HT6 por la clozapina y la olanzapina produce liberación de
acetilcolina que contrarrestaría su efecto antimuscarínico M!. Sin embargo, todavía no podemos
afirmar, aunque hay datos que lo sugieren, que el antagonismo D1/D5 o el D4 contribuyan al
efecto antipsicótico, el agonismo/agonismo parcial 5-HT1A, el 5-HT7, el alfa 2 contribuyan a la
eficacia en pacientes resistentes o a la eficacia en síntomas o que, finalmente, la relación D2/alfa2
sea una referencia para determinar la potencia del efecto antipsicótico.
Otro aspecto que debemos investigar y que también forma parte del futuro próximo de la
farmacología es si los nuevos antipsicóticos, administrados para el tratamiento de los primeros
episodios, modifican la evolución de la enfermedad disminuyendo el deterioro. Hay datos que lo
indican así y, teóricamente, por el mero hecho de disminuir las recaídas y no producir liberación de
glutámico, debería confirmarse, pero es evidente que necesitamos de varios años para
comprobarlo. El otro desafía para un próximo futuro es poder identificar a los síntomas
premórbidos y determinar si la administración de los nuevos antipsicóticos es capaz de evitar la
aparición de los episodios psicóticos.

Dentro de los que antes se consideraban síntomas negativos, están los síntomas cognitivos y su
tratamiento es uno de los desafíos que tiene la terapéutica de la esquizofrenia en la actualidad. El
deterioro cognitivo es frecuente en la esquizofrenia y predice una pobre respuesta al tratamiento y,
en parte, precede al inicio de la psicosis. Es uno de los déficits más importantes en la esquizofrenia
y está relacionado con la disfunción del córtex prefrontal dorsolateral (CPDL) y refleja
anormalidades de las conexiones entre las neuronas del CPDL. Se deben a cambios en los circuitos
que tienen un cierto grado de plasticidad y afecta a componentes de los circuitos que son regulados
por DA y 5-HT. Puede estar relacionado con una disminución del substrato anatómico necesario
para las conexiones entre neuronas (ligera disminución del volumen de materia gris y menor grosor
cortical, aumento de la densidad celular sin variación del nº de células, menos terminales axónicos
y disminución de la sinaptofisina). Disminución de las conexiones neuronales de la capa 3 de
neuronas piramidales y los conos axónicos de las neuronas en racimo GABAérgicas está
disminuido. Estas neuronas regulan los inputs inhibidores de las neuronas piramidales. Los
esquizofrénicos con déficits cognitivos muestran alteraciones noradrenérgicas y serotonérgicas más
que colinérgicas lo que los diferenciaría de las demencias. Los nuevos antipsicóticos, incluso la
clozapina y la olanzapina que aparentemente son anticolinérgicos, parecen mejorar estos síntomas

cognitivos al contrario de los que hacían la mayoría de los neurolépticos.
Todos los APS que mejoran las funciones cognitivas son antagonistas. 5-HT2A. Los antagonistas
5-HT2A se fijan a las dendritas apicales de las neuronas piramidales corticales y regulan su
actividad. Las otras acciones que diferencian a estos APS (antimuscarínicas, antagonistas. 5HT1A) pueden contribuir a sus efectos selectivos sobre la cognición. Por otra parte, a pesar de que
la clozapina y olanzapina tienen acción antihistamínica H1, producen un marcado incremento de la
actividad de las neuronas histaminérgicas centrales y la histamina está muy involucrada en los
procesos cognitivos.
Es posible que la acetilcolina desempeñe algún papel en la esquizofrenia y el bloqueo colinérgico
podría participar en los efectos terapéuticos e indeseables de la clozapina ya que en la
esquizofrenia puede existir una hipofunción de la vía nigroestriatal (acatasia sin neurolépticos), es
posible que dicha acción anticolinérgica de la clozapina pueda ser beneficiosa sobre algunos de los
síntomas. Si solo analizamos el efecto sobre los M1, los efectos esperados serían: visión borrosa,
sequedad de boca, estreñimiento, taquicardia sinusal, retención urinaria, alteraciones cognitivas,
fatiga, disminución de REM y disminución de la capacidad de ensoñación y alteraciones cognitivas
efectos que no son frecuentes con la clozapina. La explicación reside en que la clozapina es
agonista de los receptores M4 y además, al antagonizar los receptores 5-HT6 produciría un
aumento de la liberación de acetilcolina que contrarrestaría la acción M1. Estas consideraciones
son aplicables a la olanzapina.
La posible explicación de las eficacia de los nuevos antipsicóticos sobre las funciones cognitivas
ha estimulado la investigación de fármacos que pudieran tener una mayor eficacia y que, además,
pudieran ser de utilidad en otros procesos en los que están alteradas estas funciones.

Aunque de forma simple se ha considerado que en la esquizofrenia habría un déficit de glutámico
de manera que en los síntomas positivos habría un fallo de la vía inhibidora córtico-estriatal, (los
antagonistas NMDA producen síntomas psicóticos y agravan los de la esquizofrenia) y en los
negativos un fallo de la vía excitadora, (eficacia de la D-cicloserina, agonista indirecto NMDA a
través del lugar de fijación de la glicina en los síntomas negativos y en los procesos cognitivos).
Sin embargo, las cosas no están tan claras ya que se considera que podría existir mecanismos
excitotóxico glutamatérgico en las fases de neurodesarrollo, posiblemente debido a un estrés
oxidativo, con una interrupción de la potenciación a largo término así como de la plasticidad
sináptica regulada por el glutámico. Estos procesos están muy relacionados con el aprendizaje y
memoria, aspectos que están muy afectados en la esquizofrenia. En el cerebro inmaduro hay un
mecanismos de autorregulación llamado apoptosis (muerte celular o suicidio celular) para eliminar
las neuronas no necesarias. Es posible que en la esquizofrenia, debido a una alteración genética,
esta apoptosis se produjera en las células equivocadas, lo que daría lugar a alteraciones
citoarquitéctónicas que podrían ser responsables del déficit. En este proceso intervendría el
glutámico y la actividad de este neurotransmisor (también para la DA, NA, GABA y serotonina)
depende de los genes anteriormente mencionados que a su vez parecen estar regulados por
receptores de los retinoides.
En estriado y accumbens la liberación de DA regulada por interneuronas colinérgicas que a su vez
están reguladas por fibras glutamatérgicas. La disminución de la actividad del glutámico induce un
antagonismo de la inhibición colinérgica y aumenta la liberación de DA. El glutámico podría se un
antagonista del sistema DA nigroestriatal ya que el glutámico estimula la liberación de GABA y
este disminuye la de DA. También existen interrelaciones entre glutámico y serotonina ya que en
las dendritas de las células glutamatérgicas piramidales hay receptores 5-HT1 y se encuentran
aumentados en pacientes esquizofrénicos. Estos receptores se encuentran lo que indicaría un
incremento de sinapsis glutamatérgicas. Todas estas nuevas aportaciones nos abren el camino de la

investigación de fármacos que actúen a nivel de los receptores del glutámico o de los receptores de
los retinoides

Otros caminos en la investigación psicofarmacológica están relacionados con otros
neurotransmisores. En la esquizofrenia también se ha implicado a la neurotensina, a la CCK que
está en algunas neuronas DA, a la histamina y al GABA. Los déficits globales de neuropéptidos
pueden representar lesiones del neurodesarrollo en la esquizofrenia: SS, NPY, VIP, CCK, CRH
(localizada en las interneuronas GABAérgicas corticales). El desarrollo de fármaco que actúen a
través de estos mecanismos es otro de los retos de futuro que tenemos.

La segunda patología en la que pueden haber avances significativos es en la depresión. En la
neurobiología de la depresión se ha implicado a muchos neurotransmisores como la serotonina,
noradrenalina, dopamina, acetilcolina, opioides, etc. Sin embargo, de acuerdo con las posibilidades
terapéuticas, la serotonina y la noradrenalina son las que destacan. Tras una época de lo que
podríamos llamar predominio serotonérgico, parece que se redescubre la noradrenalina. Cada uno
de estos dos neurotransmisores parece que está involucrado en aspectos diferentes de la depresión.
Así, la serotonina está relacionada con estado de ánimo, las ideas de suicido, aprendizaje, las
modificaciones del sueño, hormonales, alimentarias y dolor, mientras que la noradrenalina estaría
implicada en el estado de ánimo, particularmente instinto y motivación, atención, aprendizaje y
memoria, sueño, alteraciones hormonales y vegetativas, enlentecimiento psicomotor, cansancio y
apatía. Es evidente que la importancia de ambos neurotransmisores es equiparable, tanto más
cuando al manipular farmacológicamente uno de ellos, también modificamos indirectamente la
función del otro. Sin embargo, la sintomatología propia de cada paciente nos puede dar una
aproximación de cual es el neurotransmisor que está afectado en mayor proporción, especialmente
en casos de comorbilidad como pueden ser trastornos de la alimentación, TOC o pánico. La
respuesta al título es ambas dos y otros más (opioides, etc.) Sin embargo, somos conscientes que la
neurobiología de la depresión va mucho más allá a pesar de que lo avances realizados son mucho
menores que en el campo de la esquizofrenia.
De los avances en el conocimiento de la depresión, los péptidos opioides: parecen que son la vía de
futuro más importante en lo que se refiere al futuro de la psicofarmacología. Los datos que
poseemos sugieren que están implicados en la patología de los estados de ánimo, en el dolor o en el
síndrome de abstinencia a los opiáceos, aspectos de una gran importancia social. Se están
desarrollando moléculas con acciones específicas como son ligandos específicos de los receptores
o inhibidores de las encefalinasas, sustancias estás últimas de las que hemos demostrado su
eficacia en modelos experimentales de depresión.
El último punto que queremos abordar es el tratamiento de las demencias. Es evidente que la única
posibilidad terapéutica que tenemos es frenar el avance de la enfermedad. De acuerdo con las
diferentes hipótesis neuroquímicas, en este momento los fármacos que poseemos son inhibidores
de la colinoesterasa. El fundamento de su acción se relacionan con la hipótesis colinérgica. En esta
enfermedad hay unas estructuras neurodegenerativas consistentes en placas neuríticas con
depósitos amiloides y ovillos neurofibrilares. Las placas neuríticas son lesiones extracelulares
formadas por beta-amiloide mientras que los ovillos neurofibrilares están formados principalmente
por proteínas tau que han sufrido una fosforilación anormal.

Partiendo de estos hallazgos, se ha propuesto una hipótesis para explicarlos la cual se ha

denominado cascada amiloide de manera que una alteración del ADN que codifica una proteína
precusora del amiloide (APP) produciría un exceso de formación de beta amiloide produciría los
depósitos llegan a destruir a las neuronas lo que asimilado a una cascada letal.
Otra posibilidad es que la proteína que elimina el amiloide, apolipoproteina E (APO-E), esté
alterada. Normalmente, esta lipoproteina se une al amiloide y lo elimina, pero en el Alzheimer una
alteración genética de esta proteína determinaría que no se uniera de una forma efectiva y se
produciría el depósito.

Es una consecuencia funcional de lo anterior y se basa en el déficit colinérgico debido a la
disminución del funcionamiento de las neuronas colinérgicas debido a que los depósitos amiloides
se producirían en estas neuronas y las destruirían.
Sin embargo, el futuro apunta hacia otras direcciones como las basadas en la hipótesis
excitotóxica. En esta hipótesis implica al complejo del receptor NMDA del glutámico que es el que
media tanto la neurotransmisión excitadora como la excitación neurodegenerativa El complejo
NMDA-calcio tiene múltiples receptores que rodean al canal de calcio y que actúan como
moduladores alostéricos (glicina, poliaminas, zinc, magnesio o PCP). La hiperactividad
glutamatérgica haría que entrara demasiado calcio intracelular que produce radicales libres los
cuales tienen acción tóxica sobre la membrana y demás estructuras intracelulares hasta que se
produce la muerte de la célula.

De acuerdo con la hipótesis excitotóxica, en las demencias tenemos varias posibilidades
terapéuticas: antagonistas de los receptores NMDA, antagonistas de la glicina, antagonistas de las
poliaminas, antagonistas del zinc, agonistas del magnesio o agonistas de la PCP (tienen muchos
efectos secundarios).De todos ellos, se han concretado los agonistas del magnesio y en España
pronto dispondremos de la memantina: que tiene un efecto similar al magnesio por lo que es un
antagonista no competitivo de los receptores NMDA y además potencia los efectos debidos a los
receptores AMPA.
Pero teniendo en cuenta que la hiperactividad glutamatérgica incrementa los radicales libres,
tenemos otras posibilidades terapéuticas: vitamina E y otros antioxidantes que eliminen los
radicales libres (lazaroides, l-deprenilo), antagonistas del los canales del calcio (nimodipina) o
fármacos que incrementen el transporte axonal como el salebuzol.
El futuro de la psicofarmacología se podría extender a otras patologías, pero si en las referidas ya
hay una parte importante de especulación, en las otras podríamos caer directamente en el mero
deseo sin que existan datos que nos indiquen un futuro real a corto o medio plazo.
De todo lo dicho es evidente que la farmacología continua viva, pero no corramos el peligro de
olvidar otras aproximaciones terapéuticas como la cirugía o técnicas físicas la TEC, estimulación
eléctrica transcraneal (TES), TMS (estimulación por campos magnéticos., VNS (estimulación del
vago) o la estimulación profunda cerebral (DBS). Sin embargo, en esta sociedad cada día más
deshumanizada no existe futuro para el tratamiento de las enfermedades mentales si nos olvidamos
de la dimensión humana o de la psicopatología y solo nos centramos en los aspectos biológicos.