Bases farmacológicas y clínicas de la combinación venlafaxina + mirtazapina en depresión melancólica: la artillería pesada.

Ruiz Doblado S. Psiquiatria.com. 2010; 14:1.
http://hdl.handle.net/10401/1528

Artículo original
Bases farmacológicas y clínicas de la combinación
venlafaxina + mirtazapina en depresión melancólica: la
artillería pesada
Pharmachological and clinical basis of the combination venlafaxine plus mirtazapine in melancholic depression: the
hard-artillery

Sergio Ruiz Doblado1*, Teresa Rueda-Villar1, Pilar Zurita-Gotor1, Sebastián Sanz
Cortés1
Resumen
La depresión melancólica resistente supone, en la actualidad, un importante problema de salud
pública, laboral y económico. En los últimos años se han desarrollado diversas estrategias de
potenciación (con fármacos no antidepresivos) y de combinación (dos antidepresivos de
diferente perfil neuroquímico). Se han diseñado también diversos estudios de respuesta a
tratamiento (ej. Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression- STAR*D) y
algoritmos terapéuticos (ej. algoritmo del Grupo para el Estudio de las Asociaciones de
Antidepresivos-GEAA, algoritmo turco) para dar respuesta a esta cuestión. La combinación de
antidepresivos ha pasado así de ser una práctica heterodoxa y casi marginal a ser considerada en
la actualidad como una opción viable ya desde el segundo escalón de tratamiento. Algunos
autores la indican, incluso, como primera elección en depresiones melancólicas severas o
delirantes, ya que el objetivo no es la respuesta, sino la remisión total. Las bases farmacológicas
y clínicas de la combinación de antidepresivos se fundamentan en la complementariedad
neuroquímica, las sinergias (1 + 1 = 10), la mejora de la tolerabilidad y la creciente experiencia
clínica en condiciones naturalísticas o de práctica real. Revisamos aquí las características de la
combinación venlafaxina + mirtazapina (que denominamos "artillería pesada"), la cual consigue
una triple potenciación serotoninérgica y una doble noradrenérgica, combinando una alta
eficacia con un aceptable perfil de tolerabilidad y seguridad. Se recogen, finalmente, los escasos
estudios existentes a día de hoy con esta combinación.
Palabras claves: Depresión-melancólica, tratamiento, resistencia, combinación, venlafaxina,
mirtazapina.
Abstract
Currently, resistant-melancholic depression is an important public health, economic and
working problem. In the last years, different strategies of augmentation (with nonantidepressants drugs) and combination (antidepressants with different neurochemical profiles)
have been developed. Also, several studies of treatment-response have been played (ex.
Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression- STAR*D), and treatment algorithms
for the management of nonresponders patients have been developed (ex. Grupo para el Estudio
de las Asociaciones de Antidepresivos-GEAA, turkish algorithm). The combination of
antidepressants has turned from an heterodoxal, marginal practice, to be consider nowadays as
a valid practice in the first or second step of treatment algorithms. Some authors include
combination strategies in the first step of treatment for resistant-melancholia and delusional
depression: The goal of treatment is to reach complete remission, not response. The
pharmacological and clinical basis of the combination strategies are layed on neurochemical
Psiquiatria.com ­ ISSN: 1137-3148
© 2010 Ruiz Doblado S, Rueda-Villar T, Zurita-Gotor P, Sanz Cortés S.

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complementarity; sinergystic effect (1 + 1 = 10); improvement of tolerability and security; and
clinical daily-setting, naturalistic practice experiences. We review in this article some features of
the combination venlafaxine plus mirtazapine (that we call "hard-artillery"). This combination
obtains a triple serotoninergic boost and a double noradrenergic boost, with high rates of
efficacy and reasonable margins of tolerability and security. Finally, several studies concerning
this combination are collected and discussed.
Keywords:
mirtazapine.

Melancholic-depression,

treatment,

resistance,

combination,

venlafaxine,

Recibido: 17/06/2010 ­ Aceptado: 09/07/2010 ­ Publicado: 29/11/2010

* Correspondencia: sergioruiz@ozu.es
Dirección postal: Dr. Sergio Ruiz-Doblado. Servicio de Psiquiatria. Hospital de la Merced. Avda.
Constitución, 2. 41640 Osuna (Sevilla). España.
1 Servicio de Psiquiatria. Hospital de la Merced, Osuna (Sevilla). España.
Declaración de intereses: Sergio Ruiz-Doblado ha actuado como consultor ocasional para HealthCare
Advisory Board (Montreal, Canadá) y LeadPhysician (Londres, RU), ha actuado como speaker para
Janssen-Cylag, Lilly y Otsuka Pharmaceuticals, ha percibido derechos de autor de Doyma-Elsevier, y ha
participado como revisor de la Revista Española de Salud Pública, BioMed Central y Clinical Drugs
Investigation. Teresa Rueda-Villar, Pilar Zurita-Gotor y Sebastián Sanz-Cortés declaran no tener conflictos
de intereses.

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1.- De la ortodoxia teórica de la monoterapia a la heterodoxia clínica. Respuesta,
remisión y resistencia. Fundamentos de las estrategias de potenciación y
asociación en depresiones resistentes
Hasta los inicios de la década de los noventa del pasado siglo, el psiquiatra clínico disponía de
dos grandes grupos de antidepresivos: Antidepresivos Heterocíclicos (ADHC) e Inhibidores de
la Monoaminooxidasa (IMAO). Las alternativas terapeúticas solían basarse en la monoterapia
con alguna de estas opciones disponibles. En esas fechas aparecen en el mercado los nuevos
Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Seronina (ISRS), que presentan un potencial de
tolerabilidad ventajoso y una mayor facilidad de uso. Este hecho permite, entre otras cosas, la
generalización del tratamiento de la depresión al ámbito de la atención primaria. Los psiquiatras
utilizan predominantemente los nuevos ISRS en las denominadas depresiones no melancólicas
(distimia, depresión neurótica), y continúan reservando, en buena medida, los ADHC para las
depresiones melancólicas. El lanzamiento, en la segunda mitad de los noventa, de dos nuevos
antidepresivos duales (venlafaxina y mirtazapina), comienza a desplazar a los ADHC de su uso
en los cuadros melancólicos, dado que la potencia antidepresiva de estos nuevos fármacos
duales es, a grandes rasgos, comparable a la de los ADHC, con un perfil de tolerabilidad superior
y una mayor facilidad de titulación y uso en la práctica clínica cotidiana. No obstante, y tras
varias décadas de investigación con moléculas antidepresivas cada vez más "limpias" y
sofisticadas, las tasas de respuesta y remisión se mantienen aún en los clásicos dos tercios: un
tercio de las depresiones respondería al placebo (¿efecto placebo? ¿no depresiones? o ¿no
melancólicas?), otro tercio a los antidepresivos, y el tercio restante presentaría ausencia de
respuesta.
Para el grupo de pacientes no respondedores comienzan a diseñarse diversas estrategias
terapeúticas. En un principio, éstas consisten en la potenciación del antidepresivo con un
fármaco no antidepresivo (fundamentalmente litio u hormona tiroidea-T3), o bien en el cambio
a otro antidepresivo de perfil neuroquímico diferente. La mayor o menor eficacia antidepresiva
de los diferentes compuestos trae consigo la delimitación de diferentes conceptos (respuesta,
remisión y resistencia):
a.- Se entiende por respuesta una reducción de al menos el 50% en la puntuación de la escala
utilizada para controlar la respuesta a tratamiento (habitualmente Hamilton Depression Rating
Scale-HDRS y Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-MADRS). (1,2)
b.- Se entiende por remisión la respuesta completa o casi completa: no existen síntomas
depresivos o éstos son muy leves; el paciente ya no cumple los criterios de depresión y puede
funcionar normalmente, con un rendimiento similar al premórbido. En las escalas, esta mejoría
se traduce en una puntuación HDRS < 8 ó MADRS < 12.
c.- Por último, el concepto de resistencia o refractariedad incluye a aquellos pacientes que no
responden, o lo hacen sólo muy parcialmente, a dos ensayos terapéuticos completos (dosis y
duración suficientes) con antidepresivos de perfiles diferentes (2-5).
El objetivo del tratamiento antidepresivo se convierte así en la remisión (restitución completa y
funcionamiento psicosocial similar al previo), no siendo suficiente con la simple respuesta
clínica. Este objetivo se traduce, a lo largo de los últimos años, en un uso progresivamente
creciente de las estrategias de potenciación (con fármacos no antidepresivos) y de combinación
(dos antidepresivos complementarios) (6-13). Esta ruptura de la ortodoxia de la monoterapia
está justificada por varias razones:

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1.- Algunas combinaciones de antidepresivos pueden dan lugar a sinergias moleculares (1 + 1 =
10) que potencien la neurotransmisión monoaminérgica (14,15). En palabras de Stahl (14),
"favorecer la mala matemática".
2.- Algunas combinaciones se han hecho populares por su seguridad y eficacia, existiendo
evidencias clínicas empíricas sobre su utilidad (14). Estas evidencias no proceden de ensayos
clínicos, sino de series de casos abiertas o comunicaciones anecdóticas pero "racionales" desde
el punto de vista teórico.
3.- La idea de usar múltiples mecanismos farmacológicos simultáneamente en los casos difíciles
o resistentes tiene un amplio predicamento en otras áreas de la Medicina (14): tratamiento de
infecciones bacterianas resistentes, tratamiento antirretroviral de alta actividad o HAART (16),
hipertensión resistente, quimioterapia, etc.
4.- Diferentes observaciones han asociado la administración conjunta de dos antidepresivos a
cambios neuroquímicos más potentes y rápidos, que podrían traducirse en una mayor respuesta
clínica (15). Ejemplos son la rápida down-regulation de los beta-adrenoceptores en la
combinación de un ISRS y un antidepresivo noradrenérgico como mianserina, reboxetina o
mirtazapina. Esta rápida desensibilización de receptores daría lugar, a través de la activación de
segundos y terceros mensajeros, a modificaciones de la expresión génica y de la síntesis proteica
intracelular.
5.- Conocer el mecanismo de acción íntimo y los perfiles neuroquímicos de los antidepresivos
puede también "favorecer la mala matemática" para disminuir los efectos secundarios y mejorar
la tolerabilidad (1 + 1 = 0). Por ejemplo, la combinación de mirtazapina con ISRS mejora la
tolerabilidad de éstos al bloquear los receptores 5-HT2 y 5-HT3, disminuyendo los efectos
secundarios sexuales y digestivos.
De este modo, se van generalizando a lo largo de los últimos años las estrategias de potenciación
y de combinación, pasando de ser opciones marginales o anecdóticas a contemplarse como
opciones viables en segundos o incluso primeros escalones de tratamiento, sobre todo en el caso
de las depresiones graves, melancólicas y delirantes. Para una mayor profundización en las
estrategias concretas de potenciación y combinación se remite al lector a las excelentes
revisiones de Stahl (14) y del Grupo GEAA (17), donde se detallan las pautas más utilizadas. La
amplia variedad de pautas de tratamiento no se recoge en esta revisión al no ser el objetivo de la
misma, estando orientada a la estrategia concreta de combinación venlafaxina + mirtazapina.
Por último, merece la pena señalar que este cambio de orientación terapéutica requiere un
mayor y mejor conocimiento de los psicofármacos utilizados, una mayor ambición y la
necesidad de asumir algunos riesgos adicionales. Stahl (14) afirma que "tratar a pacientes
resistentes a estrategias bien documentadas utilizando otras estrategias no tan bien
documentadas, pero farmacológica y molecularmente racionales, no es cosa para principiantes
ni para quienes deseen trabajar dentro de unas pautas de tratamiento que cuenten con la
sanción de los organismos reguladores gubernamentales y con la documentación de numerosos
ensayos clínicos controlados ya publicados".

2.- El estudio "Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depresión" (STAR*D):
la revision del conocimiento tradicional
El estudio STAR*D utiliza una serie de ensayos de tratamiento definidos y valora la
respuesta/no respuesta en 4 pasos sucesivos de un algoritmo terapéutico (18). Una amplia

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muestra de 4041 pacientes adultos diagnosticados de depresión mayor no psicótica fueron
reclutados en 41 centros de atención primaria y psiquiátrica especializada. Muchos de ellos
presentaban cuadros depresivos crónicos o recurrentes, y era también habitual la presencia de
enfermedades somáticas comórbidas (18).
Aproximadamente un tercio de los casos remitieron en el primer paso (monoterapia con
citalopram). La peor respuesta se asoció a bajo status socioeconómico, mayor comorbilidad
psiquiátrica en ejes I y II, bajo nivel de funcionamiento psicosocial previo, bajo nivel de vida y
formas clínicas agitado-ansiosas y melancólicas. En el segundo paso se utilizó una estrategia de
cambio a antidepresivo del mismo grupo, de otro grupo o dual. La tasa de respuesta conseguida
para sertralina fue del 27%, para bupropion de acción retardada del 26%, y para venlafaxina de
acción retardada del 25%. No se hallaron, como puede fácilmente comprobarse, diferencias
significativas a favor de ninguna de las 3 pautas. La otra rama del paso 2 consistió en una
potenciación del citalopram con bupropion de acción retardada o buspirona, respondiendo
respectivamente un 39% y un 33%. La combinación con bupropion de acción retardada fue,
además de más eficaz, mejor tolerada.
En el tercer paso del algorimo también aparecen dos ramas diferenciadas: el cambio a
mirtazapina (8% respondieron) o nortriptilina (12%), o bien la potenciación clásica con litio
(13% respuesta) o con hormona tiroidea T3 (25% respuesta). Más pacientes que recibieron
potenciación con litio abandonaron el estudio por efectos secundarios no tolerados. A los
pacientes que llegaron al cuarto paso se les prescribió tranilcipromina a una dosis media de 36.9
mgr/día (14% respuesta), o bien la combinación mirtazapina, a dosis media de 35.7 mgr/día, +
venlafaxina, a dosis media de 210.3 mgr/día (16% respuesta) (19). El tratamiento combinado
venlafaxina + mirtazapina fue más fácil de usar (sin período de lavado ni restricciones
alimentarias) y mejor tolerado (19).
Las tasas de respuesta globales se sitúan así, al final del estudio, en los clásicos dos tercios
(67%), lo cual puede resultar decepcionante. El tercio de pacientes no respondedor se asoció a
peor status socioeconómico, comorbilidad médica, comorbilidad psiquiátrica en los ejes I y II,
cronicidad o recurrencia y forma clínica agitado-ansiosa o melancólica, prácticamente igual que
al final del paso 1. A nuestro juicio, estos pobres resultados podrían relacionarse, de un lado, con
problemas metodológicos, y, de otro, con la inclusión de un número escaso de depresiones
melancólicas o severas en relación al elevado número de casos incluídos de atención primaria,
depresión crónica y depresión con comorbilidad psiquiátrica en los ejes I y II. Si depurasemos la
amplia muestra y sacáramos de ésta las depresiones no melancólicas y las depresiones crónicas
comórbidas con trastornos de los ejes I (p.ej. angustia) y II (trastornos de personalidad),
manteniéndose un grupo más homogéneo de auténticas depresiones melancólicas, los
resultados serían probablemente más satisfactorios. El diseño de estudios con series de casos
amplias aporta más datos relevantes y válidos cuanto más homogéneo o "puro" es el grupo de
pacientes que se incluye en el mismo.
El estudio STAR*D ha representado un esfuerzo de seguimiento de 7 años (20) con miles de
pacientes y cientos de investigadores. ¿Qué hemos aprendido del STAR*D?, se pregunta Rush
(20) en un reciente editorial del American Journal of Psychiatry. De un lado, reforzar la idea de
que la remisión (síntomas leves o inexistentes, nivel de funcionamiento similar al premórbido),
y no la simple respuesta (reducción de al menos un 50% de la puntuación en la escala utilizada)
es el objetivo último del tratamiento antidepresivo. "Menos depresivo" no es un resultado
ambicioso, al igual que "menos hipertenso" no es el objetivo final del tratamiento de la HTA. El
paciente debe presentar remisión. Rush también señala en su editorial que debe investigarse con
mayor profundidad la aceptable tolerabilidad, seguridad y eficacia de la combinación
venlafaxina+mirtazapina del paso 4º. Otro de los hallazgos relevantes del estudio, en opinión de

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Rush, es la buena tolerabilidad y eficacia clínica encontrada tanto para las potenciaciones
(antidepresivo+ otro agente) como para las combinaciones de dos antidepresivos de diferente
perfil, lo que requiere investigación y profundización en el futuro.

3.- Otros algoritmos de tratamiento: Grupo Español para el Estudio de las
Asociaciones de Antidepresivos (GEAA). El algoritmo turco ("después del
STAR*D")
El Grupo Español para el Estudio de las Asociaciones de Antidepresivos (GEAA), constituido en
nuestro país por de la Gándara, Aguera, Rojo y Ros, se ha ocupado con profundidad en los
últimos años de documentar y analizar las posibilidades terapéuticas de los mecanismos de
potenciación
y
de
combinación
de
antidepresivos.
En
su
página
web
www.asociacióndeantidepresivos.es, cuya lectura recomendamos al lector interesado en este
tema, se recoge una extensa revisión del estado actual de la cuestión, con amplio soporte
bibliográfico y clínico. Este grupo elaboró un algoritmo de tratamiento en 2005, actualizando
posteriormente el mismo en 2008. El nuevo algoritmo 2008 (17) se basa en revisiones y
propuestas realizadas por otros autores, en ensayos terapéuticos realizados por el grupo GEAA y
en la propia experiencia clínica diaria de los autores (tipo "consenso de expertos"). Los sucesivos
pasos del algoritmo 2008 se detallan en el CUADRO 1.
Por otro lado, Yazici (21) recoge en un trabajo de síntesis ("después del STAR*D") las
recomendaciones a seguir a la hora de abordar las depresiones resistentes con un aceptable
grado de evidencia y actualización:
1.- La definición de depresión resistente se articula como la falta de respuesta a dos ensayos
terapéuticos antidepresivos a dosis y duración suficientes.
2.- El tratamiento debería comenzar con monoterapia a dosis óptimas. Muchos pacientes
requieren de 6-8 semanas para alcanzar la respuesta o, en su caso, la remisión. En la semana 4ª
debería mantenerse la dosis inicial si hay respuesta parcial, o bien incrementarse hasta la dosis
máxima tolerada si no hay respuesta o ésta es muy pobre.
3.- En caso de una absoluta no respuesta en la 6ª semana, debería descartarse
pseudorresistencia (diagnóstico erróneo, cumplimiento inadecuado). Si la resistencia es real,
debería cambiarse a otro antidepresivo de distinto perfil. Si la respuesta fuese parcial en la
semana 6ª, una alternativa razonable es la potenciación con un agente no antidepresivo o bien
la asociación de un 2º antidepresivo de distinto perfil.
4.- Los predictores de elección de una de estas estrategias permanecen aún poco claros, a pesar
del esfuerzo realizado en el STAR*D. Es razonable usar la potenciación o la combinación en
depresiones melancólicas o severas. Si una depresión melancólica empeora progresivamente a
pesar del tratamiento farmacológico, debería usarse TEC.
5.- Al estado actual de conocimientos, casi todas las estrategias de potenciación y de
combinación tendrían una eficacia similar en caso de resistencia (no así de tolerabilidad y
seguridad). T3 o litio pueden considerarse como las estrategias de elección para potenciación.
En el caso de que se opte por la combinación, ISRS + bupropion, ISRS + mirtazapina, ISRS +
reboxetina, venlafaxina + mirtazapina y tricíclicos + mianserina o mirtazapina son opciones
válidas.

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4.- Estrategias de potenciación y combinación en depresión resistente: un
metanálisis de 32 estudios (22)
Fleurence y cols (22) realizaron recientemente una revisión sistemática de 32 estudios que
cumplían criterios estrictos de inclusión. Se incluyeron tanto estrategias de potenciación (litio,
hormona tiroidea, buspirona, metilfenidato, modafinilo, yohimbina, atomoxetina, inositol,
testosterona, lamotrigina y antipsicóticos atípicos como olanzapina, risperidona, quetiapina y
aripiprazol) como de combinación con un segundo antidepresivo (desimipramina, mianserina y
mirtazapina).
No hubo evidencia de eficacia clínica para las potenciaciones con buspirona, testosterona,
metilfenidato, yohimbina, inositol y atomoxetina. Algunos estudios de potenciación con litio y
de combinación de dos antidepresivos mostraron efectos estadísticamente significativos, que no
se comprobaron en otros, siendo por tanto los resultados no concluyentes. El único estudio
riguroso de potenciación con hormona tiroidea sí halló evidencia, aunque la asociación se hizo
con antidepresivos tricíclicos. Los autores concluyen que es posible que algunos estudios no
encontraran diferencias clínicamente significativas por el pequeño tamaño muestral empleado,
ya que la clínica sí refrenda la eficacia de algunas de estas combinaciones. Por último, la
potenciación con antipsicóticos atípicos fue la alternativa que consiguió tasas más altas de
eficacia clínica, pero también más abandonos por efectos indeseables.

5.- Venlafaxina + mirtazapina o la artillería pesada: triple potenciación
serotoninérgica y doble noradrenérgica
Venlafaxina, un inhibidor dual de la recaptación de serotonina y noradrenalina, presenta
ventajas en relación a los ISRS (23) por su particular mecanismo de acción, habiéndose descrito
tasas más altas de remisión que para los ISRS, sobre todo en depresiones melancólicas, severas
o delirantes (23,24). En función de la dosis, realiza una potenciación de la neurotransmisión
serotoninérgica (hasta aproximadamente 225 mgr/día) y noradrenérgica (por encima de esa
dosis). También potencia, en menor medida, la neurotransmisión dopaminérgica a altas dosis
(25). No presenta, por otro lado, acciones con traducción clínica en otros receptores. Su cinética
es lineal en el rango de 75 a 375 mgr/día (25). Actualmente, venlafaxina está disponible en
España en formas de liberación retardada de 75, 150 y 225 mgr, lo cual permite, además de la
administración en dosis única diaria, reducir considerablemente los efectos indeseables
relacionados con su acción 5-HT (náuseas, intolerancia digestiva) y NA (taquicardia, incremento
de la TA diastólica). La adición del bloqueo de la recaptación de NA y, en menor medida, DA, al
de la 5-HT, podría ser la responsable de la sinergia farmacológica entre estos sistemas de
neurotransmisión y, en consecuencia, del aumento de su eficacia (en términos de Stahl, el todo
es mayor que la suma de sus partes, o 1+1 = 10). La base molecular de esta sinergia se
manifestaría en la expresión génica. De este modo, la estimulación del receptor betaadrenérgico por la NA se traduciría, vía segundos mensajeros, en la potenciación de la expresión
génica (ARNm).
Mirtazapina, otro fármaco de acción dual, presenta un mecanismo de acción único, consistente
en el bloqueo de los receptores alfa 2 adrenérgicos. El bloqueo de la bomba de recaptación
monoaminérgica o del enzima Monoaminooxidasa (MAO) no son, por lo tanto, los únicos
mecanismos de potenciación de la neurotransmisión 5-HT y NA. Mirtazapina realizaría, de esta
forma, diferentes acciones farmacodinámicas (26):

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1.- Bloqueo de los autorreceptores alfa 2 presinápticos, incrementándose la neurotransmisión
noradrenérgica (se "corta el cable de freno" de la NA al actuar sobre los autorreceptores,
desinhibiéndose las neuronas noradrenérgicas).
2.- Bloqueo de los heterorreceptores alfa 2 presinápticos, incrementando la neurotransmisión
serotoninérgica (se "corta el cable de freno" de la 5-HT al actuar sobre los heterorreceptores,
desinhibiéndose las neuronas serotoninérgicas).
3.- Acción sobre los receptores alfa 1 postsinápticos excitadores. Esto da lugar a la entrada de
NA desde el locus ceruleus a los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas del rafe
mesencefálico, "pisando el acelerador" de la 5-HT.
4.- Acción directa agonista sobre los receptores 5-HT1A (probable efecto ansiolítico y
antidepresivo), bloqueo 5-HT2A (efecto hipnótico y de regularización del ritmo sueño-vigilia,
además de evitar los efectos secundarios sexuales), bloqueo 5-HT2C (ganancia de peso) y
bloqueo 5-HT3 (evitación de los efectos secundarios digestivos). La serotonina disponible se
dirige así al receptor 5-HT1A, al estar el resto ocupados, preservándose de este modo la acción
antidepresiva y evitándose los efectos indeseables sexuales y digestivos. La expresión génica
(RNAm) del receptor 5-HT1A se ve también incrementada cuando se bloquean los receptores 5HT2A (sinergia entre la estimulación 5-HT1A y el antagonismo 5-HT2A).
5.- Acción antihistamínica H1 (sedación y ganancia de peso).
Por último, merece la pena resaltar que mirtazapina presenta, a nivel farmacocinético, una
inhibición débil de las enzimas 1A2, 2D6 y 3A4 del citocromo P450, por lo que presenta un
potencial muy bajo de producir interacciones clínicamente significativas (15).
Por su parte, la combinación de venlafaxina + mirtazapina (descrita por Stahl como "rocket
fuel", "gasolina para cohetes" o "combinado heroico") obtendría, a nivel farmacodinámico, un
alto grado de sinergia teórica (1+1=20): triple potenciación serotoninérgica a través del bloqueo
de la recaptación (venlafaxina), el antagonismo alfa 2 (mirtazapina) y el antagonismo 5-HT2
(mirtazapina), y doble potenciación noradrenérgica a través del bloqueo de la recaptación
(venlafaxina) y antagonismo alfa 2 (mirtazapina). Es posible también que esta combinación
consiga además una débil potenciación dopaminérgica a través del bloqueo de la recaptación
(venlafaxina). Esta combinación está siendo usada con una frecuencia progresivamente
creciente en los últimos años (18,27-30), con resultados bastante satisfactorios en casos de
resistencia. En términos generales, el resultado obtenido durante las dos primeras semanas de
tratamiento podría ser altamente predictivo del resultado final, del mismo modo que la
reducción rápida de la ideación suicida (31). Existen asimismo pruebas de que la latencia de
acción de la actividad antidepresiva depende en mayor medida del fármaco que de la naturaleza
de la enfermedad, estando acortada tanto para venlafaxina como para mirtazapina (32). Una
síntesis de los resultados obtenidos en estos estudios se presenta en el CUADRO 2. Las dosis de
venlafaxina utilizadas suelen ser medias o altas (> 225 mgr/día), y las de mirtazapina medias
(15-45 mgr/día). Los efectos indeseables que pueden presentarse con la combinación son
habitualmente bien tolerados, aunque se han descrito casos de Síndrome Serotoninérgico
Central (triple potenciación 5-HT) (33) y de midriasis, taquicardia e hipertensión arterial (doble
potenciación noradrenérgica) (34), lo que aconseja monitorizar de cerca a los pacientes.

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CUADRO 1: Algoritmo del Grupo para el Estudio de las Asociaciones de
Antidepresivos (GEAA) (17)
* Paso 1: antidepresivo a suficiente dosis y duración. La elección dependerá de las características
clínicas predominantes del cuadro. Un ansiolítico puede asociarse durante la fase inicial de
tratamiento si es necesario. Otra opción de primera línea incluye el inicio del tto. con la
asociación ISRS (p.ej. escitalopram) + mirtazapina.
* Paso 2: Combinación de antidepresivos siguiendo el siguiente protocolo: mantener o
incrementar la dosis del primer antidepresivo, según el alcance de la respuesta, y asociar un
segundo antidepresivo. Las combinaciones recomendadas son las siguientes: ISRS+mirtazapina,
venlafaxina+mirtazapina, duloxetina+mirtazapina, ISRS+reboxetina, tricíclico+mirtazapina,
tricíclico+ISRS y mirtazapina+moclobemida (RIMA).
* Paso 3: se recomiendan las combinaciones tricíclicos+mianserina y tricíclicos+IMAO clásicos,
la potenciación con litio, T3, metilfenidato o antipsicóticos atípicos, y la utilización de técnicas
no farmacológicas como la TEC.
* Conclusión: las combinaciones de antidepresivos han pasado de ser una opción terapeútica
marginal, situada habitualmente en el tercer escalón de los algoritmos, a ser una opción de
elección cuando existe resistencia al tratamiento de primera línea (escalón 2 e incluso 1).

CUADRO 2: Estudios con tto. combinado Venlafaxina + Mirtazapina. Resultados
más relevantes
* Hannan y cols, 2007 (27): serie de 32 casos con depresión persistente y 2.5 ensayos
terapéuticos previos. 44% presentaron respuesta (disminución en CGI de al menos 2 puntos) a
las 4 semanas, 50% a las 8 semanas y 75% a los 6 meses. Los efectos indeseables más
frecuentemente comunicados fueron sedación (19%) e incremento de peso (19%). 5 pacientes
abandonaron la pauta por los efectos indeseables.
* Braga y cols, 2008 (28): comunicación de caso único. Mujer de 30 años tratada por doble
depresión con 225 mgr/día de venlafaxina durante 10 meses, con respuesta pobre. La adición de
30 mgr/día de mirtazapina logró un nivel de respuesta aceptable a las 4 semanas y la remisión
total a los 4 meses, que se mantuvo durante un periodo de seguimiento de 1 año.
* Ceskova, 2009 (29): Serie retrospectiva de 115 pacientes hospitalizados por depresión. La
monoterapia con antidepresivos se usó en un 34% de los casos, y la potenciación con
antipsicóticos atípicos en un 11.3%. En un 12% de los pacientes se prescribió una combinación
de antidepresivos, siendo las más frecuentes ISRS+mirtazapina y venlafaxina+ mirtazapina. Un
24% de casos requirió potenciación con reguladores del humor, y un 18% TEC.
* Rush y cols, 2009 (18): Resultados del estudio STAR*D, realizado con 4041 pacientes con
depresión mayor no psicótica, crónica o recurrente. Los pacientes fueron reclutados en 41
centros de atención primaria o psiquiátricos, y presentaban frecuentemente comorbilidad
somática. El algoritmo de tratamiento en el paso 4º incluía, para los casos más resistentes, un
brazo de tranilcipromina (IMAO) y otro de venlafaxina+mirtazapina. Las tasas de remisión
conseguidas son valorables por tratarse de casos multirresistentes, siendo similares para ambas
alternativas (14% con IMAO y 16% con venlafaxina+mirtazapina). Venlafaxina+mirtazapina fue,
no obstante, más fácil de usar (sin período de lavado ni restricciones alimentarias) y mejor
tolerada.

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* Blier y cols, 2010 (30): Ensayo clínico randomizado, doble ciego, con 115 pacientes
diagnosticados de depresión mayor. Fueron asignados desde el inicio del tratamiento a 4 brazos:
monoterapia con fluoxetina 20 mgr/día, mirtazapina 30 mgr/día + fluoxetina 20 mgr/día,
mirtazapina 30 mgr/día + bupropion 150 mgr/día, y mirtazapina 30 mgr/día + venlafaxina 225
mgr/día. Las tasas de remisión fueron de 25% para fluoxetina, 46% para
mirtazapina+bupropion,
52%
para
mirtazapina+fluoxetina,
y
56%
para
mirtazapina+venlafaxina. La discontinuación de uno de los dos antidepresivos se acompañó de
una recaída en el 40% de los casos. Los autores recomiendan la combinación de dos
antidepresivos desde el inicio del tto, ya que las tasas de remisión pueden doblar a las obtenidas
con monoterapia.

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Cite este artículo de la siguiente forma (estilo de Vancouver):
Ruiz Doblado S. Bases farmacológicas y clínicas de la combinación venlafaxina + mirtazapina en
depresión melancólica: la artillería pesada. Psiquiatria.com [Internet]. 2010 [citado 29 Nov
2010];14:1. Disponible en: http://hdl.handle.net/10401/1528

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