Argumentación del tratamiento psicofarmacológico y biológico en el trastorno obsesivo-compulsivo resistente y refractario.

Mesa Rodríguez T. Psiquiatria.com. 2011; 15:72.
http://hdl.handle.net/10401/5166

Revisión teórica
Argumentación del tratamiento psicofarmacológico y
biológico en el trastorno obsesivo-compulsivo resistente y
refractario
Argument of psychopharmacological treatments and biological in obsessive-compulsive disorder resistant and refractory

Teraiza Mesa Rodríguez1*
Resumen
El trastorno obsesivo compulsivo (TOC) es una entidad clínica cuya prevalencia en la población
general es de 2 al 3%. Después de su inicio, el TOC generalmente sigue una evolución crónica
con exacerbaciones y remisiones; pocos pacientes tienen remisiones espontáneas y
aproximadamente el 10 % experimentan una evolución tórpida. Es conocido que entre un 40% a
60% de los pacientes con TOC no mejoran con la terapéutica inicial, teniendo entonces un
importante porcentaje de pacientes resistentes al tratamiento entre los cuales muchos se
trasforman en pacientes refractarios, además, entre aquellos pacientes que responden, a
menudo la remisión es incompleta. Los pacientes refractarios y resistentes cursan con
indiferencia ante su trastorno, ausencia de motivación, no experimentan ansiedad durante los
ejercicios de exposición, tienen un patrón de pensamiento rígido y concreto y tienen algún tipo
de deterioro orgánico. La comórbilidad con otros trastornos es frecuente. Se ha planteado
numerosas estrategias psicofarmacológica para su manejo entre las cuales destaca el agregado
de un antipsicótico al tratamiento con ISRS y el uso de la psicocirugía.
Palabras claves: Trastorno obsesivo compulsivo, refractario, resistente, neurolépticos,
psicocirugía.
Abstract
The obsessive-compulsive disorder (OCD) is a clinical entity whose prevalence in the general
population is 2 to 3 %. After its start, OCD usually follows a chronic evolution with
exacerbations and remissions; few patients have spontaneous remissions and approximately
10% experience a torpid evolution. It is known that between 40% to 60% of the patients with
OCD do not improve with the initial therapeutic, taking then a significant percentage of patients
who are resistant to treatment among whom there are many combustions refractory patients, in
addition, among those patients who do respond, often remission is incomplete. The refractory
patients and resistant they attend with indifference to their disorder, lack of motivation, not
experience anxiety during the periods of exposure, have a pattern of thought rigid and specific
and have some kind of organic deterioration. The comorbidity with other disorders is frequent.
It has been raised numerous strategies are dealth with for your management among which is the
aggregate of an antipsychotic treatment with SSRIS and the use of psychosurgery.
Keywords: Obsessive-compulsive disorder, refractory, resistant, neuroleptics, psychosurgery.
Recibido: 13/09/2011 ­ Aceptado: 08/01/2012 ­ Publicado: 24/01/2012

* Correspondencia: teraizamesa@hotmail.com
1 Médico cirujano especialista en psiquiatría. Especialista I del MPPS.

Psiquiatria.com ­ ISSN: 1137-3148
© 2011 Mesa Rodríguez T.

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Objetivo
El objetivo de la presente revisión es indagar sobre las diferentes estrategias psicofármacoterapéuticas que ha sido avaladas por la literatura médica hasta la actualidad para el abordaje
del los pacientes con TOC resistente y/o refractario.

Conclusión
Es posible señalar, por lo anteriormente expuesto, que la falta de respuesta en los pacientes
refractarios a ISRS refleja una heterogeneidad neurobiológica subyacente, donde las
alteraciones en la neurotransmisión serotonérgica sea diferente a la de los pacientes
respondedores, o que los síntomas del TOC resulten de anormalidades en otros sistemas de
neurotransmisores, tales como el dopaminérgico y gabaergico.
Existen numerosas estrategias para el manejo del TOC refractario y resistente de acuerdo a los
datos publicados; las que potencian el tratamiento son las indicadas en primer lugar
especialmente en aquellos pacientes con una favorable respuesta inicial que no llega a
transformarse en una completa, luego de un período razonable de tiempo. El uso del agregado
neuroléptico al ISRS inicial es el tratamiento de primer orden en esto paciente dejando el
manejo psicoquirúrgico paro los TOC de graves a severos.

Introducción
El trastorno obsesivo compulsivo (TOC) es una entidad clínica cuya prevalencia en la población
general es de 2 al 3%. Se inicia alrededor de los 18 años en los hombres y a 21 años mujeres. El
inicio prepuberal es frecuente y algunos niños en edad escolar están seriamente incapacitados
hasta el punto de no poder asistir a la escuela (1,2,3)
Después de su inicio, el TOC generalmente sigue una evolución crónica con exacerbaciones y
remisiones; pocos pacientes tienen remisiones espontáneas y aproximadamente el 10 %
experimentan una evolución tórpida. Por lo general los pacientes que buscan tratamiento lo
hacen una década después de la aparición de los síntomas. (4,5,6,7,8,9)
La descripción nosológica del trastorno ha variado desde el siglo XIX. De forma general se
podría decir que el TOC se caracteriza por la "presencia de ideas, sentimientos o conductas de
carácter forzado, que se imponen al sujeto y que lo llevan a una lucha inextinguible, sin que el
mismo deje de considerarlo irrisorio..." (H. Ey).
El manual de diagnóstico de los trastornos mentales (DSM-IV TR), lo ubica dentro de los
"trastornos de ansiedad" y lo define como una entidad en la que se presentan obsesiones y
compulsiones que son reconocidas por las personas como excesivas e irracionales provocando
un malestar clínicamente significativo e interfiriendo con la rutina del individuo, sus relaciones
laborales (o académicas) o su vida social. El manual indica determinar si hay poca conciencia
del trastorno (la mayor parte del tiempo no reconoce lo excesivo e irracional).
Las obsesiones se definen como pensamientos, impulsos e imágenes recurrentes y persistentes
que se experimentan como intrusos e inapropiadados y causan ansiedad o malestar
significativos. Estas situaciones no se reducen a simples preocupaciones excesivas, sino que la
persona intenta ignorar o suprimir estos pensamientos, impulsos e imágenes o bien intenta

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neutralizarlos mediante otros pensamientos o actos, porque reconoce que son producto de su
mente.
Las compulsiones se definen como comportamientos (por ejemplo el lavado de manos, puesta
en orden de objetos, comprobaciones) o actos mentales (por ejemplo rezar, contar, o repetir
palabras) de carácter repetitivo, que el individuo se ve obligado a realizar para reducir el
malestar o prevenir algún acontecimiento no relacionado directamente. (10)
En los últimos años, el desarrollo de las nuevas tecnologías ha posibilitado la realización de
numerosos estudios vinculados con la neurobiología del trastorno, sumado a esto existe la
evidencia clínica de la acción terapéutica eficaz de la clorimipramina (fármaco antidepresivo de
perfil serotoninérgico) lo que permitió establecer una estrecha relación entre el TOC y la
serotonina (5HT), abriendo el camino para una mejor comprensión de los mecanismos
involucrados en su patogenia. (11,12,13,14).
Sin embargo más allá de los importantes avances conseguidos luego de la introducción de los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en la práctica clínica, es conocido
que entre un 40% a 60% de los pacientes con TOC no mejoran con la terapéutica, teniendo
entonces un importante porcentaje de pacientes no respondedores al tratamiento. Además,
entre aquellos pacientes que responden, a menudo la remisión es incompleta. (15,16,17,18,19,20)

Definición
Se define como pacientes con TOC refractarios al tratamiento a aquellos que han recibido
tratamientos adecuados de primera línea sin lograrse una respuesta satisfactoria
En la Sexta Conferencia Internacional sobre Trastorno Obsesivo Compulsivo llevada a cabo en
noviembre del 2003, se definió como respuesta terapéutica total a los casos con un puntaje de
"mejorado" o "muy mejorado" en la escala Global de Impresión Clínica (CGI) y a una reducción
mayor al 35% en la escala de Y-BOCS. La respuesta terapéutica parcial se definió como una
reducción menor al 35% en la escala de Y-BOCS, como resistencia cuando no se halla respuesta
luego de emplear un ISRS, y refractariedad cuando se han empleado dos grupos de ISRS
diferentes no evidenciándose mejoría.(21,22)
Otros autores, proponen que los pacientes no respondedores compartirían ciertas características
tales como la severidad, el insight pobre y la mayor comorbilidad con el trastorno bipolar y los
trastornos de la alimentación. Sin embargo, los pacientes que responden al tratamiento,
presentarían una tasa mayor de historia familiar de tics y de comórbilidad con trastorno
agresivo impulsivo. De esta manera, estos datos sugieren que el TOC es un trastorno
heterogéneo, por lo que muchos pacientes requieren otro tipo adicional de tratamiento
farmacológico cuando no responde al ISRS. (21,22,23,24)
Ballenger agregó un requisito temporal a la definición, al proponer que la remisión sea
considerada como tal, si existe un período no menor a 3 meses con mínimos síntomas de TOC
(25,26).
Los términos resistente y refractario al tratamiento son utilizados habitualmente en forma
indistinta, no siendo lo correcto, ambos términos se debería separar (27,28,29). Algunos autores
amplían las posibilidades de índole farmacológicas considerando a un TOC como resistente al
tratamiento cuando se ha fracasado en dos ensayos terapéuticos con ISRS (30) . El término
refractario denota un mayor grado de resistencia, incluyendo otro ensayo con ISRS o

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clomipramina, estrategias de potenciación y terapia conductual y/o cognitiva. Antes de
diagnosticar un TOC como resistente y/o refractario al tratamiento, deben confirmarse la
veracidad del diagnóstico, la presencia de condiciones comórbidas y la realización de un
tratamiento de manera completa y adecuada (30,31,32,33,34).
Rosqvist, Thomas y Egan (2002) consideran que un paciente con TOC es refractario cuando ha
pasado por terapia de conducta, terapia cognitiva o tratamiento farmacológico sin reducción
significativa de los síntomas obsesivos. Otros autores consideran que el hecho de haber recibido
tratamiento con inhibidores serotoninérgicos durante un período mínimo de 6 meses con
ausencia de mejoría es el principal criterio para considerar el cuadro obsesivo como resistente
(Marazzitti et al., 2001) (35,36,37).
Yargura-Tobias, Anderson y Nerizoglu (2000) afirman que el 30% de todos los pacientes con
TOC van a ser refractarios al tratamiento en el futuro. Estos autores describen el siguiente perfil
de pacientes refractarios: indiferencia ante su trastorno, ausencia de motivación, no
experimentan ansiedad durante los ejercicios de exposición, tienen un patrón de pensamiento
rígido y concreto y tienen algún tipo de deterioro orgánico (38,39,40) . Los autores explican la falta
de respuesta al tratamiento y este perfil en base a alteraciones anatómico-cerebrales (41).
Otros aspectos que se han señalado como posibles causantes de la escasa respuesta a los
tratamientos con exposición y prevención de respuesta son los niveles altos de depresión y la
existencia de ideas sobrevaloradas (Cruzado, 1993). Desde un punto de vista clínico Pigott y
Seay (2000), aparte de considerar como resistencia el tener un diagnóstico poco preciso y
presentar trastornos psiquiátricos concurrentes incluyen la duración del tratamiento y una dosis
farmacológica inadecuada del fármaco utilizado. Abramowitz et al. (2000) establecen tres
aspectos que pueden asociarse a una pobre respuesta a los tratamientos cognitivo-conductuales:
presentar trastorno depresivo asociado, fallos en la habituación de la ansiedad durante la
exposición y la falta de motivación para la terapia. Algo menos preciso, pero muy interesante
desde el punto de vista terapéutico, según establece Newth y Rachman (2001) es la ocultación o
encubrimiento de los síntomas lo que podría considerarse un factor que predijera la falta de
eficacia de los tratamientos cognitivos y de exposición. (39,40,41,42,43,44,45)
En síntesis, desde un punto de vista psicofarmacológico se considera a un paciente como
resistente, de forma general a aquel que tenga como mínimo los siguientes criterios: el paciente
ha recibido por lo menos dos ensayos de tratamiento con fármacos de primera elección
(clomipramina y fluvoxamina, con dosis entre 100 y 300 mg/día, de duración mínima de 10
semanas), un ensayo terapéutico con dos ISRS uno de los cuales debe ser clorimipramina en las
dosis máximas indicadas para los ISRS, haber pasado por un programa de exposición y
prevención de respuesta (de duración mínima de 12 semanas, con sesiones de exposición de
entre 30 y 90 minutos, con sesiones frecuentes ­ mínimo 2 por semana y con autoexposiciones
diarias ­práctica masiva­) y observar una reducción de los síntomas de menos del 65% (medido
en frecuencia de obsesiones, duración, malestar asociado, interferencia y control percibido sobre
las obsesiones). (46,47,48,49,50,51,52,53)

Reorientación diagnóstica
Cuando no obtenemos los resultados esperados en el tratamiento, se debe realiza el siguiente
análisis desde el punto de vista clínico de las causas de la refractariedad
1. El diagnóstico: Es importante realizar un cuidadoso diagnóstico diferencial, especialmente
entre el TOC y el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad, ya que este no presenta

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buena respuesta a la farmacoterapia. Asimismo, es necesario saber si los síntomas obsesivocompulsivos son el trastorno primario o bien aparecen en el contexto de otra entidad nosológica,
como depresión mayor con rumiaciones, trastornos mentales orgánicos, trastorno de control de
los impulsos, autismo, retraso mental o esquizofrenia.
2. La presencia de patología comórbida: La presencia de una segunda enfermedad psiquiátrica
al mismo tiempo, empobrece el pronóstico. Se estima la comorbilidad del TOC y el trastorno
depresivo mayor en un 30%, considerándose que a lo largo de la vida la posibilidad de
complicación con un trastorno depresivo es de un 60% a 80%. La presencia de depresión es un
factor pronóstico negativo en los pacientes de larga evolución.
3. La heterogeneidad clínica del TOC: Autores como Yaryura-Tobias dan cuenta de las diversas
formas de presentación del TOC, a pesar de una posible etiopatogenia en común. Un ejemplo es
la presentación dentro del cuadro de ideas sobrevaloradas; cuanto más intensa, fuerte y
afianzada sea la creencia, peor es el pronóstico.
4. Factores que modifican el resultado terapéutico: Ausencia de motivación, comorbilidad,
lesiones cerebrales (tumores, accidentes vasculares, quistes, convulsiones), personalidad
(ciertos trastornos de la personalidad influyen negativamente en el resultado del tratamiento,
como es el caso de las personalidades esquizotípicas, dependientes y pasivo-agresivas), familia
(cualquier reacción extrema de la familia ante la conducta patológica del paciente, ya sea una
cooperación indulgente o una oposición hostil que contribuye a la exacerbación de la patología)
y el nivel de funcionalidad previa (Los pacientes que antes de la aparición de la enfermedad
mantenían un buen funcionamiento social, laboral, académico, interpersonal y sexual tienen un
mejor pronóstico1) (54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80) .

Probables predictores de una respuesta inadecuada al tratamiento
Se han identificado varios predictores clínicos relacionados con una respuesta pobre o nula:
Comienzo temprano, curso continuo y duración prolongada de la enfermedad, pobre insight,
obsesiones sexuales y compulsiones de lavado, signos neurológicos leves, comorbilidad con tics
crónicos, depresión, trastornos de personalidad esquizotípico, borderline, evitativo y obsesivocompulsivo, el nivel de acostumbramiento de los familiares a los síntomas obsesivo compulsivos
y por ultimo incapacidad de tolerar una psicoterapia adecuada o un esquema terapéutico con las
dosis máximas recomendadas.(81,82,83,84,85)

Estrategias psicofarmacológicas en el TOC resistente y refractario
Se han propuesto diversas estrategias para el manejo de la resistencia al tratamiento, la mayoría
contempla la potenciación de los ISRS, entre las que se han propuesto esta el litio, buspirona,
fenfluramina o triptófano y el agregar un antipsicótico como la risperidona
(86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103) olanzapina (104,105,105,107,108,109) o haloperidol (110,111,112,113).
En determinados casos de TOC que presentan comórbilidad con Síndrome de Gilles de la
Tourette, delirios y trastorno esquizotípico de la personalidad, podría ser beneficioso la
combinación de un ISRS con un antipsicótico típico en bajas dosis como el pimozide o el
haloperidol, siendo la eficacia reportada en éste último del 64% (114,115,116,117,118,119,120,121,122) .
Li y colaboradores, realizaron un estudio a doble ciego contra placebo utilizando haloperidol
(2mg/día), risperidona (1mg/día) o placebo durante 9 semanas en 12 pacientes con diagnóstico

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de TOC resistente. Los pacientes recibieron previamente dosis máximas de ISRS durante 12-14
semanas que no se suspendieron durante el estudio. Durante las semanas 1, 4 y 7, los pacientes
recibieron placebo y posteriormente durante las semanas 2, 3, 5, 6, 8 y 9 cada paciente recibió
haloperidol (2mg/día) o risperidona (1mg/día) o placebo. La disminución de las obsesiones,
compulsiones y de la ansiedad fue notable y rápida con la combinación de haloperidol o
risperidona luego de las dos semanas de la administración del antipsicótico. También se observó
una mejor respuesta sobre las obsesiones, la ansiedad y la depresión con respecto a las
compulsiones en el grupo que recibió risperidona, mientras que se observó una respuesta
contraria en el grupo que recibió haloperidol (123,124,125,126,127,128,129,130,131,132) .
Las dosis de haloperidol recomendadas es la de 4 mg/día iniciando a una dosis de 0.5 mg/día
con aumentos progresivos de 0.5 mg cada 4 a 7 días. Según McDougle, 2000 la dosis útil de
risperidona es entre 0.5 a 2.5 mg dos veces al día en un lapzo de 2 a 3 semanas. El mecanismo
de acción de la risperidona relacionado con la eficacia en los pacientes con TOC resistente al
tratamiento no se conoce. La droga bloquea los receptores serotoninérgicos y dopaminérgicos
tipo 2, no tiene efectos anticolinérgicos ni interactúa con la sustancia P, opioides o agentes
gabaérgicos. Su eficacia se relacionaría con la potenciación del bloqueo que producen los ISRS
sobre diferentes receptores serotoninérgicos o con la disminución de la hiperactividad
dopaminérgica. Se propuso la existencia de un subtipo de pacientes con TOC que presentan un
desequilibrio entre la dopamina y la serotonina, dado que los ganglios basales reciben una gran
inervación serotoninérgica y que las vías serotoninérgicas inhiben al sistema dopaminérgico. Es
poco probable que esto se deba a una interacción farmacocinética con los ISRS o al tratamiento
prolongado con estas drogas. La alternativa más probable es la existencia de una interacción
farmacodinámica con los ISRS. El efecto antiobsesivo de la risperidona sería dosis dependiente.
La combinación de ISRS y risperidona sería efectiva para tratar a los pacientes con TOC
moderado a grave refractarios a la monoterapia
La seguridad y efectividad del tratamiento adjunto con olanzapina ha sido evaluado en por lo
menos dos estudios randomizados, placebo-control y varios trabajos abiertos.
Bystritsky y col. (4) asignaron randomizadamente a 26 pacientes con TOC que no habían
mejorado en el tratamiento con IRS y EPR (Exposición con Prevención de Respuesta) durante
por lo menos 12 semanas. Los pacientes recibieron además del IRS que venían tomando,
olanzapina (n=23) o placebo (n=23) durante 6 semanas. La dosis media de olanzapina fue de
11.2 mg/día (rango: 5-20 mg/día). El grupo tratado con olanzapina de forma adjunta fue
notoriamente superior (reducción del YBOCS: olanzapina 17%; placebo 2%). Seis de los 13
pacientes que mejoraron con olanzapina fueron considerados respondedores (reducción del
YBOCS superior al 25%) comparado con ninguno del grupo placebo. Dos pacientes tratados con
olanzapina abandonaron el estudio por efectos adversos (sedación: n=1; aumento de peso: n=1).
Lo que sugiere que la olanzapina sería un tratamiento de elección de segunda línea en el manejo
de esta patología (133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149).
Hay numerosos estudios que avalan el uso de clozapina sin embargo cabe señalar que la
clozapina se debe usar con extremo cuidado y de tercera línea cuando otros neurolépticos ha
fracasado y el paciente rechaza otras medidas terapéuticas, ya que existe numerosos informes de
casos en los que se describe aumento o aparición de síntomas psicóticos (150,151,152,153,154,156,156).
Con respecto a la quetiapina se han publicado trabajos poco concluyentes y con resultados
contradictorios por lo que se requerirá de mayores estudios (157).
No se encuentran publicados trabajos doble ciego, placebo-control con ziprasidona o
aripiprazol. Un caso clínico publicado, sugiere débilmente la posibilidad de que la ziprasidona
sea
efectiva
como
estrategia
de
potenciación
en
TOC
resistente.

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Un trabajo abierto de 8 semanas de aripiprazol (10-30 mg/día) con 7 pacientes reportó una
respuesta favorable en cinco sujetos. El grupo de trabajo de Serge Friedman, reportó un caso
clínico en el cual utilizaron clomipramina 225 mg/día y aripiprazol 15 mg/día. Lo sorprendente
de este caso es la respuesta al tratamiento, ya que de ser un cuadro resistente se llegó a la
remisión de los síntomas. Los resultados con ziprasidona y aripiprasol son contradictorios y
poco precisos.
La risperidona se presentaría como la primera opción a considerar. La dosis se encontraría
dentro del rango de 0.5 -2.5 mg/día. En particular tendrían mayor posibilidad de beneficiarse
aquellos pacientes que presenten tics o tengan historia personal o familiar de tic o Tourette. En
caso de no presentar respuesta o no tolerar la risperidona, las opciones serían en orden:
olanzapina, haloperidol, aripiprazol, zyprasidona (158,159,160,161,162,163,164,165,166,167,168,170,171)
La utilidad del uso de neurolépticos en el TOC deriva en parte de las observaciones de la
inducción de estereotipias que pueden producir los agonistas dopaminérgicos en animales que
resultan en conductas repetitivas similares a la de algunos pacientes obsesivos compulsivos. La
dextroanfetamina y el metilfenidato aumentan la liberación presináptica e inhibe la
recaptacioón de serotonina y de noradrenalina, pero aumenta la actividad dopaminérgica. Los
sujetos sanos tratados con fármacos estimulantes de la liberación de dopamina pueden
desarrollar conductas complejas y repetitivas similares a los síntomas del TOC. Algunas
enfermedades neurológicas que involucran los ganglios basales y las vías dopaminérgicas suelen
presentar estos síntomas.
Con respecto al impacto fisiopatológico que podría producir la combinación de dos drogas (ISRS
mas neuroléptico), se ha propuesto lo siguiente: 1) Incremento serotonérgico ocasionado por el
bloqueo del transportador de serotonina, por el antagonismo 5-HT2A/2C y por la activación de
otros receptores 5-HT, 2) Antagonismo D1/D2 con un incremento concomitante de dopamina
en la corteza prefrontal y/o 3) La combinación de ambos incrementos
(172,173,174,175,176,177,178,179,180,181) .

La manifestación clínica, donde es frecuente la presentación del cuadro con bajo insight, ideas
sobrevaloradas, deliroides o delirantes; la comorbilidad con tics o síndrome de la Tourette que
padecen muchos pacientes con TOC resistente, responden de forma adecuada a los
antipsicóticos.
Es pertinente señalar que durante muchos años los clínicos publicaron trabajos reportando la
relación entre los fenómenos obsesivo-compulsivos y los trastornos del espectro psicótico, la
aparición de síntomas obsesivos en el primer episodio de esquizofrenia llega hasta un 15%
(182,183,184,185,186,187,188,189,190).
Debido a la resistencia terapéutica observada en esta patología se han descripto una serie de
fármacos, además de los mencionados, que podrían ser tenidos en cuenta ante la falta de
respuesta clínica. Entre ellos se mencionan los anticonvulsivantes (por ejemplo, el gabapentin) y
los IMAO, los cuales han demostrado resultados variables y de escasa eficacia clínica. También
existen reportes que avalan la utilización de la clonidina en los pacientes con Tourette
comórbido pero está discutida su efectividad en pacientes con TOC puros. El empleo de morfina
como coadyuvante ha sido detallado en múltiples estudios abiertos. La administración de
morfina por vía oral (30 mg/semana), se ha estudiado en un ensayo a doble ciego controlado
contra placebo (n=8) durante dos semanas. Koran realizó recientemente un estudio en 27
sujetos con diagnóstico de TOC resistente durante 7 semanas doble ciego controlado contra
placebo, donde los pacientes recibieron una dosis semanal de morfina (30-45 mg) reportando
que solo el 30% de los pacientes respondieron. Los resultados obtenidos mostraron que si bien

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se obtuvo disminución de los síntomas obsesivo compulsivos y una disminución de las valores
de la escala Y-BOCS, se considera imprescindible evaluar la respuesta a largo plazo, y aumentar
el número de pacientes evaluados. El mecanismo de acción que se postula para explicar la
eficacia terapéutica de la morfina en el tratamiento del TOC, es que al actuar sobre los
receptores opioides mu mediaría una supresión de la transmisión gabaérgica en la sustancia gris
periacueductal, y activaría las neuronas serotonérgicas del núcleo del rafe dorsal incrementando
la serotonina en los ganglios basales. Por otro lado, algunos investigadores señalan que la
morfina provocaría una disminución de la hiperglutamatergia, cortical recientemente propuesta
como integrante de los mecanismo involucrados en la fisiopatología del TOC.
Sin embargo, debido a su potencial de abuso, los ensayos con opiáceos y estimulantes deberían
evitarse en pacientes con TOC que se consideran vulnerables a desarrollar abuso o dependencia
de sustancias (191,192,193,194,195) .
El pindolol es un fármaco beta-bloqueante, que a una dosis de 7,5 mg día dividida en 3 tomas,
demostró eficacia al agregarse a los ISRS. Su capacidad de antagonizar los receptores 5HT1A
presinápticos aumenta la liberación de serotonina. Analizando los resultados, se concluye que
daría un "empujón" extra, en lugar de transformar a los pacientes no respondedores en
respondedores.
El triptófano hay reportes donde se ha descripto eficacia con el agregado de L-triptofano, el
aminoácido precursor de la serotonina, a un régimen de ISRS y pindolol en pacientes con TOC.
La dosis recomendada es de 2 a 10 g/día. No obstante, deben tomarse precauciones al potenciar
con triptófano debido a la asociación de este compuesto con el síndrome de mialgiaeosinofilia.
Algunos estudios han demostrado la eficacia de la clomipramina intravenosa en el TOC
refractario. Con esta forma de administración se logran inmediatos niveles plasmáticos
mayores al evitar el metabolismo producto del primer paso hepático. En un ensayo controlado
en 54 pacientes no respondedores a clomipramina oral, la administración intravenosa demostró
superioridad con respecto al placebo. En otro ensayo doble ciego, la administración de pulsos de
clomipramina fue más rápidamente efectiva que idénticas dosis en forma oral.
Existe un estudio abierto en pacientes refractarios a ISRS, realizado por Pallanti S., Quercioli L.,
Koran LM.,. quienes administraron citalopram en forma intravenosa a 39 pacientes
ambulatorios. Los resultados fueron alentadores obteniendo una rápida respuesta y alivio de los
síntomas, los mismos autores proponen realizar el estudio
controlado con placebo
(196,197.198,200,201,202).

Estrategias biológicas
La psicocirugía se considera actualmente un tratamiento útil y eficaz en pacientes con TOC
resistentes a los tratamientos habitual. Los criterios de inclusión son estrictos, producto
probablemente más de la notoriedad de esta técnica que por su yatrogenia real.
La capsulotomía anterior interrumpe las conexiones entre el cortex orbito-frontal y el tálamo a
su paso por la capsula interna, entre el putamen y la cabeza del núcleo caudado. Tiene su
principal indicación en el TOC resistente. Su efecto terapéutico se basa en la acción sobre los dos
componentes neuroanatómicos básicos de la sintomatología que son las vías de asociación entre
el lóbulo frontal, ganglios basales y sistema límbico y en el circuito de Papez (target de la
cingulotomía) que conecta hipocampo áreas septales, cuerpos mamilares, tálamo y cíngulo. La

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eficacia de la capsulotomía anterior, considerando como tal, disminuciones del mas de 50% de
los síntomas alcanza una media del 70% de los pacientes.
Las complicaciones más frecuentes son confusión e incontinencia urinaria, cansancio, falta de
iniciativa apatía y cambio conductual en solo el 3% de los casos. A largo plazo se ha descrito
aumento del peso corporal y algunos trabajos han señalado la aparición de síndrome prefrontal,
viscosidad y prolijidad. Cabe señalar la ausencia de deterioro cognoscitivo y neuropsicologíco,
ausencia de conductas psicopáticas, hostilidad, irritabilidad o agresividad.
La técnica descrita por Talairach y perfeccionada por Lars Leksell consiste en interrumpir las
conexiones entre el cortex orbito-frontal y el tálamo a su paso por la capsula interna entre el
putamen y la cabeza del núcleo caudado. La lesión se produce a nivel del tercio anterior del
brazo anterior de la capsula interna a la actuar del foramen de Moro y justo detrás de la cabeza
del núcleo caudado y el putamen anterior. Los barridos preoperatorios de tomografía por
emisión de positrones de la corteza cingular
posterior derecha pueden identificar a los pacientes que tienen mayor probabilidad de presentar
buena respuesta a la cingulotomía anterior (203,204,205,206,207,208,209,210,211,212,213,214,215.216,217)
La polifarmacia en los pacientes refractarios debe evaluarse desde el punto de vista terapéutico y
desde los posibles efectos colaterales, incluyendo el síndrome serotoninérgico, el fenómeno de
supresión, los efectos extrapiramidales y las interaciones fármaco-fármaco (218) .
La terapia electroconvulsiva (TEC) se ha intentado con frecuencia en pacientes con TOC grave
los beneficios logrados han sido ocasionales. Probablemente, los pacientes que respondieron a la
TEC tenían depresión primaria con síntomas secundarios de TOC, o exacerbación del TOC
primario debido a la superposición de depresión secundaria. Hay pocas indicaciones y ninguna
evidencia convincente de que el TOC primario responda a la terapia electroconvulsiva.
Un ensayo abierto sugirió que 20 minutos de estimulación magnética transcraneal (EMT)
prefrontal lateral derecha administrada al 80 % del umbral motor produjo una reducción de los
síntomas obsesivo-compulsivos de ocho horas de duración. La EMT prefrontal lateral izquierda
no fue eficaz y la estimulación mediooccipital aumentó los síntomas obsesivo-compulsivos
(219,220,221,222,223,224,225,226,227,228,229) .

Conclusión
Es posible señalar, por lo anteriormente expuesto, que la falta de respuesta en los pacientes
refractarios a ISRS refleja una heterogeneidad neurobiológica subyacente donde las alteraciones
en la neurotransmisión serotonérgica de estos pacientes sea diferente a la de los pacientes
respondedores, o que los síntomas del TOC resulten de anormalidades en otros sistemas de
neurotransmisores, tales como el dopaminérgico y gabaérgico.
Existen numerosas estrategias para el manejo del TOC refractario y resistente, de acuerdo a los
datos publicados; las estrategias que potencian el tratamiento son las indicadas en primer lugar
especialmente en aquellos pacientes con una favorable respuesta inicial que no llega a
transformarse en una completa luego de un período razonable de tiempo. El uso del agregado
neuroléptico al ISRS inicial es el tratamiento de primer orden en esto paciente dejando el
manejo psicoquirúrgico paro los TOC de graves a severos.

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