Un nuevo estudio ha comprobado que una proteína chaperona conocida como GRP78, implicada en la propagación de otros virus, desempeña un papel esencial en la propagación del SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19. El estudio también muestra que el bloqueo de la producción de GRP78, o la inhibición de su actividad con un nuevo fármaco dirigido, redujo en gran medida la replicación del SARS-CoV-2.
La investigación, publicada en la revista 'Nature Communications', sugiere que este fármaco podría ofrecer un nuevo tipo de protección contra el COVID-19, que podría seguir siendo eficaz incluso cuando se desarrollen nuevas cepas.
"Un problema importante en la lucha contra el SARS-CoV-2 es que muta y se adapta constantemente para infectar y multiplicarse de forma más eficaz en sus células huésped --afirma Lee, que también ocupa la cátedra Judy y Larry Freeman de investigación científica básica--. Si seguimos persiguiendo al virus, esto podría convertirse en algo bastante difícil e imprevisible".
Buscando una forma más estable de combatir el COVID-19, la doctora Amy S. Lee, profesora de bioquímica y medicina molecular de la Facultad de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California (USC) y sus colegas del Centro de Investigación e Innovación de la Clínica Cleveland de Florida empezaron a explorar el papel del GRP78, una proteína chaperona celular clave que ayuda a regular el plegamiento de otras proteínas celulares.
Mientras que las células sanas necesitan una fracción de GRP78 para funcionar con normalidad, las células sometidas a estrés necesitan más GRP78 para hacer frente a la situación. Los investigadores demostraron en un artículo de 2021 que cuando el SARS-CoV-2 entra en escena, el GRP78 es secuestrado para trabajar en conjunto con otros receptores celulares para llevar el virus SARS-CoV-2 al interior de las células, donde puede reproducirse y propagarse.
Sin embargo, seguían existiendo dudas sobre si el GRP78 es "necesario y esencial" para la replicación del SARS-CoV-2 dentro de las células pulmonares humanas. Al examinar las células epiteliales pulmonares humanas infectadas por el SARS-CoV-2, el equipo de investigación observó que, a medida que se intensifica la infección viral, las células infectadas producen mayores niveles de GRP78.
A continuación, Lee y su equipo utilizaron una herramienta especial de ARN mensajero para suprimir la producción de la proteína GRP78 en las células epiteliales pulmonares humanas en cultivo celular, sin interrumpir otros procesos celulares.
Cuando esas células se infectaron posteriormente con el SARS-CoV-2, produjeron una menor cantidad de la proteína viral de la espiga y liberaron mucha menos cantidad del virus para infectar otras células, lo que demostró que el GRP78 era necesario y esencial para la replicación y producción viral. "Ahora tenemos pruebas directas de que GRP78 es una proteína proviral esencial para que el virus se replique", destaca Lee.
Para seguir explorando si el tratamiento de GRP78 podría servir para tratar el COVID-19, los investigadores probaron un fármaco de molécula pequeña recientemente identificado, conocido como HA15, en las células pulmonares infectadas. Este fármaco, desarrollado para su uso contra las células cancerosas, se une específicamente a GRP78 e inhibe su actividad.
"He aquí que descubrimos que este fármaco era muy eficaz para reducir el número y el tamaño de las placas de SARS-CoV-2 producidas en las células infectadas, en dosis seguras que no tenían ningún efecto perjudicial en las células normales", explica Lee.
Los investigadores probaron el HA15 en el cuerpo de ratones modificados genéticamente para que expresaran un receptor humano del SARS-CoV-2 e infectados con el SARS-CoV-2, y descubrieron que el fármaco reducía en gran medida la carga viral en los pulmones.
Por otra parte, Lee y sus colegas de la Facultad de Medicina Keck están estudiando la eficacia de HA15 en el cáncer, así como de otro inhibidor de GRP78, YUM70, en colaboración con investigadores de la Universidad de Michigan.
Descubrieron que el HA15 y el YUM70 pueden suprimir la producción de proteínas KRAS mutantes -una mutación común que tiende a resistir el tratamiento farmacológico- y reducir la viabilidad de las células cancerosas que presentan tales mutaciones en el cáncer de páncreas, pulmón y colon. Estos hallazgos, que acaban de publicarse en la revista 'Neoplasia', sugieren que dirigirse al GRP78 podría ayudar a combatir estos cánceres mortales.
Los investigadores precisan que se trata de estudios básicos de prueba de principio, por lo que se necesitan más investigaciones, incluidos ensayos clínicos, para establecer que HA15 y YUM70 son seguros y eficaces para su uso en humanos.
