La alimentación en las enfermedades del espectro esquizofrénico.

Generalidades

La consideración de la alimentación como un arma terapéutica más, recibe el nombre de dietoterapia. La posibilidad de manipular la alimentación en las enfermedades mentales no es nueva, en absoluto, pero ha pasado por una etapa de desatención y oscurantismo, degradada al conjunto de terapias llamadas de apoyo, de cuidados generales o incluso, de las medicinas no científicas.



En este trabajo vamos a tratar las bases bioquímicas, fisiológicas, incluso antropológicas, que justifican una atención a este campo del conocimiento, de forma que pueda ser útil, no sólo desde el punto de vista de la curiosidad científica, sino desde la práctica clínica diaria.

Proteínas. Aminoácidos

- TRIPTÓFANO.



El triptófano (TRP) es un aminoácido clave en la síntesis de unos de los neurotransmisores más importantes, la serotonina (5-Hidroxitriptamina, 5-HT).



El déficit de 5-HT se ha relacionado con una serie de problemas como depresión, ansiedad, alcoholismo, insomnio, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia y alteraciones en la ingesta (bulimia), entre otros (Sandyc R 1992)1.



. Síntesis de serotonina



Debido a que la 5-HT no puede atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y a que su precursor, el TRP, sí puede, la concentración de este neurotransmisor en el cerebro será muy dependiente de la concentración de TRP en sangre (Williams W et al 1999)2. La exposición al exterior de un medio tan controlado como nuestro cerebro es un hecho extremadamente raro y, probablemente tiene que ver con la circunstancia de que las neuronas serotoninérgicas puedan participar en circuitos cerebrales con influencia sobre mecanismos periféricos que se encarguen de regular la ingesta de determinados nutrientes (Fernstrom JD 1983)3.



El primer paso en la síntesis de 5-HT es la transformación del TRP, un aminoácido esencial, en 5-hidroxitriptófano, una reacción catalizada por la enzima triptófano hidroxilasa-2 (Tph2). La Tph2 (al contrario que la Tph1) se expresa preferentemente en cerebro. La actividad de esta enzima se considera el paso limitante en la síntesis de 5-HT, pues bien, la constante de Michaelis-Menten para esta enzima es varias veces más alta que la concentración de TRP cerebral, lo que sugiere que en condiciones fisiológicas, la actividad de esta enzima no está saturada por el sustrato. Además, ahora sabemos que un polimorfismo del gen que codifica la Tph2 da lugar a dos versiones de la enzima que se diferencian en un solo nucleótido (sustitución de Pro447 por Arg447), y los ratones portadores de la variante producen hasta un 50-70% menos de serotonina que los portadores de la otra (Zhang X et al 2004)4, lo que da paso a un nuevo criterio de tratamiento en las enfermedades mentales que cursan con déficit de serotonina.



Por otro lado, en cualquier dieta habitual, el TRP es el menos abundante de todos los aminoácidos, siendo el yogur uno de los alimentos más ricos en él (Fig. 1) . Una dieta típica occidental solo proporciona de 1 a 1,5 g/día, y si es deficiente en niacina, una parte del TRP irá a sintetizar esta vitamina. Por otro lado, un déficit de vitamina B6 hará que el TRP se degrade rápidamente en metabolitos tóxicos como hidroxikinurenina, ácido xanturénico e hidroxiantranílico. Todo ello hace que el cerebro reciba menos del 1% del TRP ingerido (Young SN and Teff KL 1989)5.

Una dieta deficiente en TRP puede condicionar alteraciones del humor en poblaciones vulnerables, de hecho, Williams demostró que tras una disminución de TRP por manipulación dietética, predomina el almacenamiento vesicular de serotonina, lo que produce un declive en la concentración de 5-HIAA en líquido cefalorraquídeo (Williams W et al 1999)2.



En este sentido, es importante considerar que el TRP no solo puede disminuir en cerebro por una ingesta baja. El TRP es el único aminoácido que se une a albúmina en sangre, solo una pequeña cantidad circula libre en plasma. Teniendo en cuenta que debe pasar la BHE, y que el transportador es común para otros aminoácidos como los ramificados (AARR) (leucina, isoleucina y valina) y los aromáticos (tirosina y fenilalanina), tenemos que las sustancias que se unen a albúmina pueden generar más TRP libre (y, por tanto, más serotonina), mientras que los que compiten en su paso a través de la BHE disminuirán la síntesis de serotonina.



De este modo, tenemos que:

- Dietas con una ingesta proteica moderada no modifican el TRP en cerebro

- Dietas con una ingesta alta de proteínas disminuyen el TRP en cerebro (al competir con otros aminoácidos para pasar la barrera hematoencefálica, especialmente la tirosina, fenilalanina, leucina isoleucina y valina).

- Dietas con una ingesta alta de grasa aumenta el TRP libre y, por tanto, el TRP en cerebro

- Dietas ricas en glúcidos simples (alto índice glucémico, como azúcares y bollería) producen por un lado un aumento de insulina con aumento de TRP en cerebro, pero por otro una disminución de ácidos grasos en suero, con disminución de TRP libre y disminución de TRP en cerebro, aunque en esta dicotomía parece ser más activa la acción sobre la insulina, provocando un ligero aumento de TRP (Lyons PM and Truswell AS 1988)6.



Reilly, en un estudio realizado en Medline y Psychlit entre los años 1966 y 1996, usando las palabras clave 5-hidroxitriptamina, triptófano (TRP) y depleción (depleting), encuentra suficientemente demostrado que la disminución de TRP exacerba la respuesta de pánico y agresión en sujetos vulnerables. En este estudio, se cita una revisión de la literatura científica entre 1980 y 1996 que presenta 44 estudios a doble ciego sobre la disminución de TRP cuyos resultados cubre un rango de desórdenes psiquiátricos que van desde psicosis, ansiedad y desórdenes de la alimentación hasta comportamientos relacionados con el apetito, agresión y deseo (Reilly JG et al 1997)7.



Conseguir una disminución drástica de TRP en plasma (y posteriormente en cerebro), es muy sencillo. Nuestro grupo ha conseguido disminuciones de un 70% en TRP total, manteniéndose las cifras de TRP libre, tras dar un desayuno compuesto por una proteína de arroz (baja en TRP) suplementada con AARR (Fig. 2).

En términos generales se puede decir que las dietas de depleción de triptófano por sí mismas, no causan alteraciones del humor, depresión o agresión, pero en pacientes vulnerables puede contribuir claramente. Es decir, nos puede servir para medir el grado de vulnerabilidad a determinadas enfermedades mentales (¡qué importante es prevenir!), y en este sentido hay muchos estudios de depleción del TRP (Dougherty DM et al 1999)8; (Williams W et al 1999)2; (Rubinsztein JS et al 2001)9; (Strüder HK and Weicker H . 2001)10; (Young AH et al 2002)11; (Schmeck K et al 2002)12; (Hughes JH et al 2003)13; (Wurtman RJ et al 2003)14; (Rogers RD et al 2003)15. Tabla I.

- TIROSINA



La tirosina es un aminoácido condicionalmente indispensable en el adulto, ya que en sujetos sanos puede ser parcialmente sintetizada por hidroxilación de la fenilalanina, de hecho, una ingesta de 21 mg/kg/d de fenilalanina provee de las necesidades de tirosina diarias (Roberts SA et al 2001)16.



La tirosina es el precursor de las catecolaminas, entre las que la dopamina es de capital importancia como neurotransmisor cerebral. La comparación con el triptófano es irremediable. La manipulación dietética ¿podría alterar la síntesis de catecolaminas en el cerebro?.



Hay algunos factores que indican que es factible, aunque no comparable con el TRP. El primero de ellos es la insaturación in vivo de la tirosina hidroxilasa, lo que indicaría el aumento de la síntesis de catecolaminas seguida de la ingesta de altas cantidades de tirosina. Sin embargo, mientras que la administración de tirosina incrementa los niveles de dopa, no tiene efecto sobre los niveles de dopamina cerebrales. Ahora bien, en animales a los que se daba un tratamiento que disparara los tractos dopaminérgico o noradrenérgico, los suplementos de tirosina si producían un marcado aumento de la descarga de catecolaminas. Esto parece indicar que las neuronas catecolaminérgicas se convierten en sensibles a la tirosina cuando están activas (Wurtman RJ 1992)17, mientras que las que se disparan a frecuencia pequeña (nigrostriatal DA) son menos sensibles (la tirosina hidroxilasa está sujeta a inhibición por producto cuando no está fosforilada, cuando se fosforila por la activación de la neurona, queda libre de inhibición) (Wurtman RJ 2003)18.



Si damos una dieta exenta de tirosina y fenilalanina, aumenta la prolactina en plasma y se perjudican algunas funciones cerebrales, como la memoria espacial de reconocimiento. En este sentido, hay estudios en los que se demuestra una mejor adaptación a la hipoxia y al frío en sujetos que han tomado tirosina (100 mg/kg) y han sido expuestos durante 4 horas a frío e hipoxia (Banderet LE and Lieberman HR 1989)19.



En pacientes con cáncer a los que se ha dado una dieta exenta de tirosina y fenilalanina, aumentó la ansiedad y depresión (Harvie MN et al 2002)20. Sin embargo, en otros estudios se ha observado que reduce los síntomas de la manía aguda (Scarnà A et al 2003)21. Harmer en un estudio en sujetos sanos observó alteraciones significativas en funciones en las que está implicada directamente la dopamina tras una depleción de tirosina (Harmer CJ et al 2001)22, mientras que en 2003 Montgomery ha conseguido demostrar con técnicas de PET asociado a ciclotrón, un cambio del 6% en estriado tras una dieta exenta de tirosina y fenilalanina, por todo ello, ya está abierta la puerta a la manipulación proteica en pacientes con hiperfunción dopaminérgica (Montgomery AJ et al 2003)23.



Sin embargo, hay contradicciones en los resultados en diversos estudios respecto a la respuesta de dopamina en cerebro ante la ingesta de tirosina. En animales, dosis de 20 mg/kg incrementan la dopamina, mientras que dosis de 50 mg/kg disminuyen los niveles incluso por debajo de los basales, lo que induce a pensar en una inhibición por sustrato de la tirosina hidroxilasa (Badawy AA and Williams DL 1982)24.



Ahora bien, la mezcla de aminoácidos sin tirosina es difícil de tomar por su sabor. Para evitar este inconveniente, se ha estudiado dar aminoácidos ramificados, que por su competencia a nivel de transporte, disminuyen la producción de dopa y posteriormente de dopamina. Los estudios en los que se da 60 g de valina, isoleucina y leucina en la proporción 3:3:4, disminuyen la tirosina (Gijsman HJ et al 2002)25 (Scarnà A et al 2003)21, y se aceptan bien por su sabor y palatabilidad.



Schultz relacionó la presencia de movimientos anormales en pacientes medicados con antipsicóticos típicos, tras ayunar y dar fenilalanina, al riesgo de padecer discinesia tardía (Schultz SK et al 2001)26. Estas investigaciones han continuado y Richardson ha publicado en 2004 un artículo sobre los resultados de la ingesta de AARR en pacientes con discinesia tardía, artículo muy interesante por los resultados (incluso espectaculares en algunos pacientes) como por el seguimiento tan exhaustivo de los pacientes y el nivel de fiabilidad de éstos (Richardson MA et al 2004)27.



Nuestro grupo ha conseguido con dosis de 20 g de AARR disminuir la dosis de haloperidol en pacientes con Síndrome de Tourette (pendiente de publicación).

- CARBOHIDRATOS



La primera cuestión a plantear es la importancia de mantener una ingesta de CH adecuada, ya que las hipoglucemias son muy mal toleradas en estos enfermos, de hecho, incluso hay trabajos que relacionan la ingesta de alimentos de alto índice glucémico con una mejoría en la cognición (Stone WS et al 2003)28, lo cual se relacionaría con la alta interacción existente entre glucosa, insulina, receptores de insulina en cerebro, oxido nitrico endotelial, factor de necrosis tumoral a (TNF- ), por un lado, y supervivencia neuronal y formación de la memoria por otro (Undurti N Das 2001)29. Otras investigaciones anteriores ampliaban el papel beneficioso de la glucosa al resto de CH (Kaplan RJ et al 2000)30.



De otro lado están los efectos que sobre el apetito tienen muchos antipsicóticos (aquí están implicados el centro controlador del apetito, la leptina y el TNF- ) (Zimmermann U et al 2003)31, lo que unido a la falta de actividad física debido a la suma de un factor de evitación del daño y una mala tolerancia al esfuerzo junto a la reclusión en casa de muchos de estos pacientes (miedo y sensación de persecución), genera una tendencia a la obesidad con el añadido de un síndrome metabólico a la enfermedad mental de base.



Por otro lado sabemos que las dietas altas en CH y grasa y pobres en proteínas aumentan el contenido de serotonina en el cerebro. En este sentido, los ansiosos por tomar CH (carbohidrate craving), están significativamente relacionados con trastornos del humor en algunos estudios (depresión estacional)(Christensen L and Pettijohn L 2001)32, aunque en ninguno se asocia mejoría alguna tras dar fármacos inhibidores de la recaptación de la serotonina, e incluso hay numerosos estudios que desvinculan el ansia de dulces y chocolate con depleción de serotonina (Schlundt DG et al 1993)33; (Wurtman RJ y Wurtman JJ 1995)34; (Toornvliet AC et al 1997)35. No obstante, parece que en los sujetos vulnerables al estrés, una dieta alta en CH y pobre en proteínas, vía incremento de serotonina en cerebro, mejora la capacidad de enfrentarse al estrés reduciendo la respuesta de un aumento crónico de cortisol (Markus CR et al 2000)36.



Hay que incidir en una alimentación equilibrada, rica en CH complejos y repartida en cuatro o cinco tomas diarias, controlando la ingesta total de calorías y buscando por todos los medios (aquí tienen un papel trascendental los medios públicos) la realización de una actividad física, especialmente de tipo aerobio (después hablaremos de ello).





- LIPIDOS



Los lípidos son un conjunto heterogéneo de biomoléculas con una característica común, su hidrofobia. Dentro de un subgrupo de ellos, tenemos a los lípidos simples y como unidades no esterificadas, finalmente, tenemos a los ácidos grasos.



Los ácidos grasos son ácidos orgánicos monocarboxílicos de cadena lineal, y con un número de átomos de carbono entre 4 y 24, siendo los más abundantes los comprendidos entre 14 y 22. La insaturación se refiere al doble enlace que pueden tener (CH=CH), lo que se puede indicar mediante la letra D con el superíndice que indica la posición del doble enlace (por ejemplo, el oleico sería D9), o bien Cm:n, indicando el carbono, m sería el número total de átomos de carbono y n el de insaturaciones (en el oleico sería C18:1. Otra denominación, más habitual, es la de nombrar la posición del doble enlace dentro de los últimos 7 carbonos de la cadena a partir del grupo metilo terminal, ocupando la posición 3 (serie n3 u Omega3) o la posición 6 (serie n6 u Omega6) (el linolénico sería un representante n3, el araquidónico sería un n6)



Los ácidos grasos Omega3 más importantes, y a los que nos vamos a referir constantemente, son:



- Linolénico (ALN) (C18:3); Eicosapentanoico (EPA) (C20:5); Docosahexaenoico (DHA) (C22:6)



Los animales pueden sintetizar los ácidos grasos de la familia Omega-9, pero no pueden sintetizar los de la familia Omega6 u Omega3 (linoleico, araquidónico y linolénico). Los vegetales en cambio, pueden sintetizar los de la familia Omega6 y algunos de ellos (especialmente las algas marinas microscópicas), pueden sintetizar la familia Omega3. Los peces acumulan Omega6 y Omega3 a partir del plancton marino que consumen.



Desde hace años relacionamos la excesiva ingesta de ácidos grasos saturados (sin dobles enlaces) con las alteraciones cardiovasculares (cardiopatía isquémica), pero ahora empezamos a considerar que la relación entre los distintos tipos de poliinsaturados también es determinante en la fisiopatología del ser humano.



Pues bien, los estudios efectuados tanto in vitro como in vivo en animales y seres humanos, han demostrado que las enzimas del metabolismo de los ácidos grasos n3 y n6 compiten vis-a-vis, de modo que una ingesta elevada de n6 compromete la síntesis de EPA y DHA a partir de su precursor el ácido linoleico (ALA).



En este sentido, hay que tener en cuenta que la ingesta de grasas ha supuesto una modificación brutal en los hábitos alimentarios de nuestra especie. Durante miles de años, en el nicho ecológico en el que se gestó nuestra evolución, la ingesta de grasas era baja y se basaba, en gran medida, en la ingerida a través del pescado, de algunos vegetales y de la caza (grasa rica en ácidos grasos Omega3) (Crawford MA 1990)37. En las últimas decadas, se han impuesto las grasas derivadas de lácteos y animales de establo con alimentación a base de piensos. Sin embargo, nuestra información genética se ha mantenido sin grandes variaciones. El patrón genético humano actual está adaptado a la dieta del hombre cazador/recolector de hace 40.000 años. El cambio ha sido demasiado brutal para aceptarlo metabólicamente , de este modo, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, enfermedades autoinmunes y otras relacionadas con la inflamación, han aumentado su morbilidad.

En las dietas occidentales se ha modificado el balance de ácidos grasos n6/n3 con respecto al que hemos estado tomando durante cientos de miles de años. La dieta griega tiene una razón n6/n3 de 1,5:1 y la japonesa de 4:1. En cambio, la dieta actual de los Estados Unidos tiene una razón de 16:1; el Reino Unido y Europa del Norte de 15:1. Los cretenses (dieta mediterránea), que están más cerca de la dieta original, obtienen ácido alfa-linolénico comiendo plantas silvestres, caracoles, nueces, frutas (higos) y huevos; EPA y DHA, principalmente, del pescado, y también de huevos, animales de caza y caracoles, y ácido oleico del aceite de oliva (Simopoulos AP 2001)38 (Fig. 3).

Respecto a las enfermedades del sistema nervioso central, también existe un aumento de la morbilidad en relación a la alta ingesta de grasas saturadas o insaturadas n6, y una baja ingesta de n3. Este aumento de las enfermedades mentales en los países desarrollados se ha relacionado exclusivamente con el factor de vulnerabilidad que genera la gran ciudad sobre el ambiente rural, sin tener en cuenta que la alimentación es también un factor diferenciador importante, de hecho, la incidencia y gravedad de la ESQ es mayor en países desarrollados, frente a otros como India y Nigeria, en los que la ingesta de pescados es mucho mayor (Christinsen O and Christinsen E 1988)39.



La forma más clara de verificar esta hipótesis sería estudiar la salud mental de una población que hubiera pasado rápidamente de un tipo de alimentación paleolítico a una alimentación cercana a la de cualquier país industrializado. Esto se ha hecho analizando las publicaciones en los índices de revistas médicas, en los últimos dieciséis años, con las palabras clave: ártico, circumpolar, dieta, Omega3, salud mental, trastornos afectivos estacionales y suicidio. Además se han añadido los archivos de la Universidad de Alaska y publicaciones no disponibles en formato electrónico. El resultado es un incremento notable de los desórdenes mentales en las poblaciones del círculo polar ártico cuya dieta ha pasado en pocos años de una ingesta muy alta en ácidos grasos Omega3 a una dieta occidentalizada. (McGrath-Hanna NK et al 2003)40. En estudios similares en otras poblaciones, el resultado es muy parecido (Noaghiul S and Hibbeln JR 2003)41



En investigaciones realizadas por Assies se han encontrado alteraciones en los fosfolípidos de las membranas neuronales en esquizofrénicos (Assies J et al 2001)42. Estas alteraciones (disminución) conciernen a la serie n3, mientras que los n6 (AAr) no estaban alteradas. Asimismo, Pakala demostró el efecto modulador en la serotonina en plaquetas de los EPA y DHA, y, por cierto, argumentó un efecto sinérgico entre ambos. Ranjekar también encontró disminuidos los EPA y DHA en enfermos con ESQ (Pakala R et al 1999)43. Podríamos pensar que estos efectos derivan de alteraciones asociadas a la medicación o la comorbilidad en pacientes de ESQ crónicos, pero hay estudios recientes en pacientes no medicados que presentan las mismas alteraciones (Arvindakshan M et al 2003)44 (Reddy RD et al., citados por Skosnik PD y Yao JK 2003)45.



Evidencias en las que se basa la teoría de la membrana alterada por la ingesta inadecuada de lípidos



1) Hay un aumento de los niveles de fosfolipasa A2 (PLA2) en sangre de enfermos con ESQ.



2) Existen niveles reducidos de AAr y DHA en los fosfolípidos de membrana de hematíes en dichos enfermos



3) La resonancia magnética nuclear indica una significativamente alta tasa de alteraciones de los fosfolípidos en el cerebro de pacientes con ESQ



4) Estos pacientes tienen una respuesta disminuida al rubor inducido por la niacina oral o tópica, lo que constituye un marcador de la disponibilidad de AAr en las señales celulares e indica que dicha disponibilidad está reducida



5) Los enfermos de ESQ presentan una reducción en la respuesta a los estímulos visuales y, en este sentido hay que tener en cuenta que la retina es rica en DHA, y el electrorretinograma maximal depende de la disponibilidad de DHA



6) Se han encontrado dos anormalidades genéticas en la vecindad del gen para la PLA2 en el cromosoma 1



7) Se ha observado que la clozapina aumenta el AAr y DHA en hematíes de esquizofrénicos



8) La alteración de los fosfolípidos de membrana justificarían el concepto de enfermedad sistémica de la ESQ, explicando las asociaciones a una baja incidencia de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoidea. (Horrobin DF 1998)46. La relación entre ESQ y artritis reumatoidea es, cuando menos, curiosa, ya que los pacientes con esta artritis mejoran con una dieta exenta de triptófano y nicotinamida, y en la ESQ hay una prevalencia muy baja de esta enfermedad, y curiosamente algunos pacientes con ESQ mejoran con triptófano y niacina.



9) La presencia de anticuerpos antiserotonina en pacientes con alteraciones psiquiátricas graves, en particular esquizoafectivos (Schott K et al 2003)47, añade una nueva relación entre las enfermedades inflamatorias autoinmunes y la ESQ, y justifica la acción favorable de los ácidos grasos Omega3 en estas patologías.



Los EPA, como inhibidores de la hidrólisis por PLA2, evitarían la creación del segundo mensajero diacilglicerol e inositol trifosfato (Sperling RI et al 1993)48, provocando una menor activación de la señal intracelular de moléculas como la proteína kinasa C y el ión calcio. La señal asociada al fosfatidilinositol incluye a receptores de la serotonina, y por ello, afectaría a su actividad como neurotransmisor y neuromodulador.



Cuando los EPA reemplazan al AAr en los tejidos pueden ocurrir los siguientes antagonismos (Mayser P et al 1998)49:

1.- Competencia por el acceso a las oxigenasas

2.- Disminución de la producción de hidroperóxidos

3.- Inactivación de las oxigenasas

4.- Regulación de la síntesis de eicosanoides su producción a partir de AAr.



En un experimento muy interesante se daba celecoxib sumada a la terapia con antipsicóticos a pacientes con ESQ. Pues bien, el celecoxib (un inhibidor selectivo de la COX-2), mejoraba la clínica de los pacientes de modo significativo (Müller N et al 2004)50. La pregunta de los autores es si no estamos ante una enfermedad con un marcado componente inmunoinflamatorio.





Tratamiento de la ESQ con Omega3



En ESQ, se ha dado EPA en dosis de 2 g/d con buenos resultados (Peet M et al., 2001)51, otros investigadores encuentran modificados tanto EPA como DHA y proponen una dosis de EPA/DHA (180/120 mg) dos veces al día, asociado a vitamina E y C (400 UI y 500 mg respectivamente) (Arvindakshan M et al 2003)44. El papel de DHA podría explicarse, también, debido al incremento de fosfatidilserina que induce, la cual sabemos que juega un importante papel en la regulación de las señales celulares y en la proliferación celular. En los pacientes que toman clozapina, debido al incremento de la expresión de ApoD en la membrana celular, 2 g de EPA diarios podrían actuar sinérgicamente, favoreciendo el efecto del EPA (Peet M and Horrobin DF, 2002)52



Frente a estos estudios, hay que aclarar que existen experimentos contrastados en los que no se aprecian mejoras al dar Omega3 (Fenton WS et al 2001)53, de modo que desafortunadamente, el consenso no está establecido de momento.

Los requerimientos diarios de omega3 son de 350-400 mg/d (0,4% de las Kcal totales) (FAO, 1997). Aunque hay una cierta mejoría en los enfermos cuando se les da una dieta rica en pescado graso, no podemos hablar de incrementar la dieta de pescado en los enfermos, ya que estamos hablando de forzar rutas metabólicas, de hecho, las cantidades de EPA y DHA terapéuticas solo se pueden conseguir mediante la suplementación, en razón de 2 g/día de ácido docosahexanoico (DHA) (Horrobin D, 2003)54. Recordemos que en el ser humano está limitado el paso de ácido alfalinolénico (ALA) a EPA (D-6-desaturasa), de modo que tomar ALA conlleva solo un pequeño incremento de EPA y ninguno de DHA.



Aunque hay alguna prevención sobre la posibilidad de que un tratamiento con Omega-3 pudiera alterar la hemostasia, no hay datos que lo justifiquen. La FDA realizó un estudio exhaustivo del tema para dar su aprobación a la comercialización de aceite de lacha (menhaden oil) (Brevoortia tyrannus). En dicho informe, se concluye que por debajo de 4 g/día de Omega-3 (EPA + DHA), no hay alteraciones clínicas de la coagulación (FDA: Rules and regulations, 1997).



Finalmente, es conveniente asociar vit E a los Omega3 para evitar el posible efecto inmunosupresor sobre la función de las células T (Wu D et al 1999)55; (Thies F et al 2000)56.





- VITAMINAS



La metilación juega un importante rol en la regulación de las funciones normales del ADN y la expresión genética, y es crítica en el adecuado desarrollo de los niños. Los metilos (CH3) son radicales monovalentes derivados del metano que intervienen en la biosíntesis de la creatina y de los ácidos nucleicos. Los donadores de metilos son muy numerosos. Los mejor conocidos son la colina, la betaína o trimetilglicina, la dimetilglicina, la sarcosina o N-metilglicina, la metionina y la S-adenosil metionina. Todos ellos participan en la transmetilación, mecanismo a través del cual se forman algunos compuestos que intervienen en el rendimiento muscular, como la creatina y los ácidos nucleicos ya citados.



Pues bien, la L-metionina y la L-serina (donadores de metilos), empeoran el cuadro psicótico (Antun et al 1971)57, mientras que la niacina (3 g/día) (Nestoros JN et al 1977)58 y el guanidinoacetato (precursor de la creatina), lo mejoran (Stead LM et al 2001)59. Sin embargo, el guanidinoacetato está relacionado con la producción de radicales libres en focos epileptógenos (Mori A et al 1996)60. Habría que probar con la ingesta de creatina en dosis de 2 a 3 g/día (sabemos que la creatina en cerebro es dependiente de la concentración sanguínea, y esos niveles son los correspondientes a un sujeto de 70 kg con un pool total de creatina de 120 g).



Si consideramos las evidencias de esta teoría, es posible que algún grupo de pacientes pudiera beneficiarse de la ingesta de sustancias cuya acción fuera antagónica a la de los donadores de metilos, o aquellas otras que cuya función sea actuar como cofactores o formando parte de la composición química de enzimas que intervengan favoreciendo los procesos de metilación del organismo.



Entre las primeras podemos destacar la niacina y la creatina (Lyoo IK et al 2003)61. Entre las segundas, las vitaminas del grupo B y C, magnesio, cinc y manganeso.



La dosis empleada de creatina es de 20-25 g/día durante 5 ó 6 días (Hultman et al 1996)62. Después se dan 2 g/día como mantenimiento.

El ácido fólico también mejora algunos cuadros de ESQ. El mecanismo por el cual el folato puede actuar puede basarse en mantener un pool adecuado de metionina a partir de la síntesis de S-adenosilmetionina. El ácido fólico también está unido al mantenimiento de adecuadas concentraciones en cerebro de tetrahidrobiopterina, un cofactor de la síntesis de serotonina y catecolaminas (Fernstrom JD 2000)63.



De todas formas, lo que si se conoce es la estrecha relación que hay entre los folatos, homocisteína y desórdenes neurodegenerativos (Mattson MP et al 2003)64, de hecho, un defecto en la actividad de la metilenotetrahidrofolato reductasa por deficiencia de metilenotetrahidrofolato (lo que supone una reducción en la remetilación de homocisteína a metionina), está demostrada en algunos enfermos con ESQ (Regland B et al 1994)65.



En estos casos, bastaría con observar el nivel de folato y homocisteína en plasma, de modo que si hay deficiencia de folato podría administrarse en forma de ácido folínico, que entra más rápidamente en cerebro. La dosis a emplear sería de 4-10 mg/día.



No obstante, es importante tener en cuenta que los estudios en los que se encuentran mejorías clínicas con el uso de vitaminas o minerales están muy cuestionados (Kleijnen J and Knipschild P 1991)66.

- ANTIOXIDANTES



Los reactantes de oxígeno se producen como consecuencia inevitable de la vida aeróbica. La forma de generación o la producción de especies reactivas de oxígeno o radicales libres por los sistemas biológicos es muy diversa y amplia, ya que el organismo está continuamente generándolos. El control de sus niveles es esencial para mantener los efectos beneficiosos, como la conversión del piruvato en acetil-S-CoA, la conversión del ácido glutámico en protombina y factores de coagulación VII y IX, la fagocitosis, la activación de las peroxidasas y de NADH oxidasas, entre otros, y prevenir los efectos perjudiciales, como la aterosclerosis, la autoinmunidad, la inflamación crónica, la isquemia-reoxigenación, la artritis reumatoide, el cáncer y el envejecimiento.





. Especies reactivas de oxígeno y Esquizofrenia.



Las neuronas son especialmente vulnerables al ataque de los radicales libres. En este momento se sabe que éstos contribuyen directa o indirectamente a la pérdida neuronal en la isquemia y en la hemorragia cerebral, y se sospecha, con mucho fundamento, que pueden estar implicados etiopatológicamente en la degeneración neuronal de una gran variedad de trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos, como la ESQ.



Altas concentraciones de dopamina pueden generar ERO (Halliwell B 1992)67 y generan toxicidad neuronal al inhibir receptores de dopamina y glutamato (Hoyt KR et al 1997)68



La aparición de muchos brotes en la adolescencia puede estar asociada a los cambios en la corteza prefrontal debidos a la apoptosis mediada por glutamato a receptores AMPA en fases agudas y a receptores NMDA en fases tardías con aumento intracelular de calcio (Lipton SA and Kater SB 1989)69 y activación de proteasas intracelulares (excitotoxicidad) y fenómenos de estrés oxidativo. Una hiperactividad de los AA excitatorios (ácido glutámico y aspártico) está ya relacionada con patologías como epilepsia, lesiones cerebrales isquémicas y degeneraciones neurológicas.



Sabemos que el oxido nítrico (NO) es útil para la neurotransmisión, y también sabemos que la producción de anión superóxido es activada por la microglía pero hay que tener en cuenta que cuando las altas demandas de oxígeno por el cerebro se ven aumentadas o hay alteraciones en la cadena transportadora de electrones, estos compuestos pueden incrementarse de manera incontrolable. El cerebro tiene unos sistemas de lucha contra los radicales libres muy eficientes, entre los que la superóxido dismutasa y glutatión reducido mitocondrial parecen ser los más importantes.



Srivastava estudió las variaciones en NO, MDA, SOD, GPx y vieron que había una disminución significativa en la síntesis de NO y un aumento de MDA en leucocitos polimorfonucleares de pacientes de ESQ, mientras que los enzimas antioxidantes no estaban alteradas, lo que sugiere que la disminución de la síntesis de NO por los leucocitos podría generar estrés oxidativo en estos pacientes (Srivastava N et al 2001)70



Parece que en la ESQ hay mayor producción de ERO y, por otra parte, existen evidencias cada vez mayores de una disminución de la defensa antioxidante en estos pacientes. En estudios realizados en ESQ se han observado disminuciones de antioxidantes plasmáticos como albúmina, bilirrubina y ácido úrico y aumentos de malondialdehido (producto de la peroxidación lipídica) (Sirota P et al 2003)71. Por cierto, también hay fuertes evidencias de que los ácidos grasos n3 podrían aumentar la actividad de la superóxido dismutasa mejorando también esta posible causa de la ESQ (Akyol O et al., 2002) (Sarsilmaz M et al 2003)72.



Evans estudió los marcadores de estrés oxidativo en pacientes psicóticos antes y a los seis meses de iniciar el tratamiento con antipsicóticos, midiendo simultáneamente índices de estrés oxidativo enzimático (superóxido dismutasa, glutation peroxidasa y CAT) e índices de peroxidación lipídica, y los correlacionaron con la clínica. Los resultados indicaron que se relacionaban los índices enzimáticos con los de peroxidación lipídica y clínica psicótica, mejorando todos los índices y la clínica junto con el tratamiento (Evans DR et al 2003)73. Estos autores concluían con la recomendación de incluir antioxidantes y EPA junto al tratamiento convencional con antipsicóticos.



Otros estudios han demostrado que la disminución en antioxidantes en plasma en pacientes con ESQ es independiente del tratamiento farmacológico, y se debe a factores ligados a la propia enfermedad, no a efectos secundarios de la medicación (Reddy R et al 2003)74. Hay investigaciones en las que se relacionan los síntomas negativos con la producción de ión superóxido, concluyendo los autores que, o bien el anión superóxido participa en la patogénesis de la ESQ o un exceso de radicales libres contribuye al deterioro en la fase de enfermedad (Sirota P et al., 2003)71. Incluso hay estudios en los que se relacionan efectos secundarios graves del tratamiento con antipsicóticos como la discinesia tardía a la producción de ERO (Lohr JB et al 1990)75. Por cierto, que la ingesta de antipsicóticos como la clozapina está directamente relacionada con la disminución de antioxidantes en plasma como el selenio.

. Ingesta de antioxidantes.



Los antioxidantes naturales como la vitamina E, carotenoides o flavonoides no son relevantes a nivel cerebral, aunque el incremento que provocan los ERO en la permeabilidad de la BHE podría protegerse con lazaroides (son 21-aminoesteroides no glucocorticoides,) como el mesilato de tirilazada (U-74006F), lo que está actualmente en estudio en relación con el fenómeno de isquemia-reperfusión tras el infarto cerebral (Kavanagh RJ and Kam PCA 2001)76. En pleno episodio epiléptico, las ratas protegidas con antioxidantes (vit E y selenio), tenían alterada la permeabilidad de la BHE (Oztas B et al 2001)77



Dentro del grupo de los lazaroides, se han sintetizado más de 600 moléculas distintas, destacando entre ellas el mesilato de tirilazana por su mayor eficacia en los estudios in vitro y en modelos experimentales. En los ensayos in vitro, se observó que esta sustancia podía capturar el radical superóxido e inhibir su formación por las células fagocíticas, también poseía un importante efecto estabilizador de las membranas celulares (el mesilato de tirilazana se sumergía en la parte hidrófoba de la membrana y al disminuir su fluidez, evitaba la difusión hacia puntos alejados de los radicales lípidicos), disminuía la liberación de AAr y sus cascadas metabólicas y reducía de forma significativa los fenómenos de proteólisis (McCall JM et al 1987)78, el problema es que atraviesa mal la BHE.



Otros antioxidantes que se investigan son el Ginkgo Biloba (Chandrasekaran K et al 2003)79 (Davies JA et al 2003)80 (Eckert A et al 2002)81. Respecto al Ginkgo, parece que el EGb 761 (otra forma de conocer el estracto de Ginkgo Biloba) posee múltiples compuestos que actuarían en forma sinergística en diversos procesos que involucran la homeostasis de la inflamación y del estrés oxidativo, confiriendo protección a la membrana y la modulación de la neurotransmisión (Hofferberth B 1989)82.



Nuestro equipo trabaja en este momento con unos componentes del romero, el carnosol y el ácido carnósico, que tienen efectos sobre la producción de factor de crecimiento neuronal en estudios realizados en cultivos celulares (proyecto subvencionado por la Consejería de Industria, en ejecución).

Bibliografía

1. Sandyk R. L-Tryptophan in neuro psychiatric disorders, a review. Int. J. Neuroscience. 1992; 67:24-144.



2. Williams W, Shoaf SE, Hommer D, Rawlings R, Linnoila R.. Effects of Acute Tryptophan Depletion on Plasma and Cerebrospinal Fluid Tryptophan and 5-Hydroxyindoleacetic Acid in Normal Volunteers. J. Neurochem. 1999; 72 (4). 193-199.



3. Fernstrom JD. Role of Precursor Availability in Control of Monoamine Biosynthesis in Brain. Physiol Rev. 1983;63(2):484-546.



4. Zhang ZJ, Yao ZJ, Liu W, Fang Q, Reynolds GP. Effects of antipsychotics on fat deposition and changes in leptin and insulin levels. Magnetic resonance imaging study of previously untreated people with schizophrenia. Br J Psychiatry. 2004; 184: 58-62.



5. Young SN, Teff KL. Tryptophan availability, 5HTP synthesis and 5HT function. Prog. Neuro Psychopharmacol and Biol Psyshiat. 1989. 13:373-79.



6. Lyons PM, Truswell AS. Serotonin precursor influenced by type of carbohydrate meal in healthy adults. Am J of Clin Nut 1988; 47: 433-439.



7. Reilly JG, McTavish SF, Young AH. Rapid depletion of plasma tryptophan: a review of studies and experimental methodology. Psychopharmacol. 1997;11(4):381-92.



8. Dougherty DM, Bjork JM, Marsh DM, Moeller FG. Influence of trait hostility on tryptophan depletion-induced laboratory aggression. Psychiatry Res. 1999;88(3):227-232.



9. Rubinsztein JS, Rogers RD, Riedel WJ, Mehta MA, Robbins TW, Sahakian BJ. Acute dietary tryptophan depletion impairs maintenance of "affective set" and delayed visual recognition in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2001;154(3):319-26



10. Strüder HK, Weicker H. Physiology and Pathophysiology of the Serotonergic System and its Implications on Mental and Physical Performance. Part II. Int J Sports Med. 2001; 22: 482-497.



11. Young AH, Hughes JH, Marsh VR, Ashton CH. Acute tryptophan depletion attenuates auditory event related potentials in bipolar disorder: a preliminary study. J Affect Disord. 2002;69(1-3):83-92.



12. Schmeck K, Sadigorsky S, Englert E, Demisch L, Dierks T, Barta S, Poustka F. Mood changes following acute tryptophan depletion in healthy adults. Psychopathology. 2002;35(4):234-40



13. Hughes JH, Gallagher P, Stewart ME, Matthews D, Kelly TP, Young AH. The effects of acute tryptophan depletion on neuropsychological function. J Psychopharmacol. 2003;17(3):300-9.



14. Wurtman RJ, Wurtman JJ, Regan MM, McDermott JM, Tsay RH, Breu JJ. Effects of normal meals rich in carbohydrates or proteins on plasma tryptophan and tyrosine ratios. Am J Clin Nutr. 2003;77(1):128-32.



15. Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian Bjand, Carter CS: Tryptophan Depletion Alters the Decision-Making of Healthy Volunteers through Altered Processing of Reward Cues. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 153-162.



16. Roberts SA, Thorpe JM, Ball RO, Pencharz PB. Tyrosine requirement of healthy men receiving a fixed phenylalanine intake determined by using indicator amino acid oxidation. Am J Clin Nutr. 2001;73:276-282.



17. Wurtman RJ. Effects of foods on the brain. Possible implications for understanding and treating Tourette Syndrome. Advances in Neurology. 1992; 58:293-301.



18. Wurtman RJ, Wurtman JJ, Regan MM, McDermott JM, Tsay RH, Breu JJ. Effects of normal meals rich in carbohydrates or proteins on plasma tryptophan and tyrosine ratios. Am J Clin Nutr. 2003;77(1):128-32.



19. Banderet LE, Lieberman HR. Treatment with tyrosine, a neurotransmitter precursor, reduces environmental stress in humans. Brain Res Bull. 1989;22(4):759-62.



20. Harvie MN, Campbell IT, Howell A, Thatcher N. Acceptability and tolerance of a low tyrosine and phenylalanine diet in patients with advanced cancer -- a pilot study. J Hum Nutr Diet. 2002;15(3):193-202.



21. Scarnà A, Gijsman HJ, McTavish SF, Harmer CJ, Cowen PJ, Goodwin GM. Effects of a branched-chain amino acid drink in mania. Br J Psychiatry. 2003;182:210-3.



22. Harmer CJ, McTavish SF, Clark L, Goodwin GM, Cowen PJ. Tyrosine depletion attenuates dopamine function in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2001;154(1):105-11.

23. Montgomery AJ, McTavish SF, Cowen PJ, Grasby PM. Reduction of brain dopamine concentration with dietary tyrosine plus phenylalanine depletion: an [11C]raclopride PET study. Am J Psychiatry. 2003;160(10):1887-9.



24. Badawy AA, Williams DL. Enhancement of rat brain catecholamine synthesis by administration of small doses of tyrosine and evidence for substrate inhibition of tyrosine hydroxylase activity by large doses of the amino acid. Biochem J. 1982;206(1):165-168.



25. Gijsman HJ, Scarnà A, Harmer CJ, McTavish SFB, Odontiadis, Cowen PJ, Goodwin GM. A dose-finding study on the effects of branch chain amino acids on surrogate markers of brain dopamine function. Psychopharmacology. 2002;160:192–197



26. Schultz SK, Ellingrod V, Fleming FW, Andreasen NC. The association between risk factors for tardive dyskinesia and phenylalanine-induced abnormal movements in schizophrenia. Hum Psychopharmacol. 2001;16(3):273-277.



27. Richardson MA, Small AM, Read LL, Chao HM, Clelland JD. Branched Chain Amino Acid Treatment of Tardive Dyskinesia in Children and Adolescents. J Clin Psychiatry 2004;65:92-96



28. Stone WS, Seidman LJ, Wojcik JD, Green AI. Glucose effects on cognition in schizophrenia. Schizophr Res. 2003:1; 62(1-2):93-103.



29. Undurti N Das. Cognitive performance and glucose. Am J of Clin Nut. 2001: 74 (3); 409-415.



30. Kaplan RJ, Greenwood CE, Winocur G, Wolever TM. Cognitive performance is associated with glucose regulation in healthy elderly persons and can be enhanced with glucose and dietary carbohydrates. Am J of Clin Nut. 2000; 72 (3); 825-836.



31. Zimmermann U, Kraus T, Himmerich H, Schuld A, Pollmacher T. Epidemiology, implications and mechanisms underlying drug-induced weight gain in psychiatric patients. J Psychiatr Res. 2003;37(3):193-220.



32. Christensen L, Pettijohn L. Mood and carbohydrate cravings. Appetite. 2001;36(2):137-45. Dahlstrom A, Fuxe K. Localization of monoamines in the lower brain stem. Experientia. 1964;20(7):398-9.



33. Schlundt DG, Virts KL, Sbrocco T, Pope-Cordle J, Hill JO. A sequential behavioral analysis of craving sweets in obese women. Addict Behav. 1993;18(1):67-80.



34. Wurtman RJ, Wurtman JJ. Brain serotonin, carbohydrate-craving, obesity and depression. Obes Res. 1995;3 Suppl 4:477-480.



35. Toornvliet AC, Pijl H, Tuinenburg JC, Elte-de Wever BM, Pieters MS, Frolich M, Onkenhout W, Meinders AE. Psychological and metabolic responses of carbohydrate craving obese patients to carbohydrate, fat and protein-rich meals. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997;21(10):860-4.



36. Markus CR, Olivier B, Panhuysen GE, Van der Gugten J, Alles MS, Tuiten A, Westenberg HG, Fekkes D, Koppeschaar HF, de Haan E. The bovine protein {alpha}-lactalbumin increases the plasma ratio of tryptophan to the other large neutral amino acids, and in vulnerable subjects raises brain serotonin activity, reduces cortisol concentration, and improves mood under stress

Am. J. Clinical Nutrition. 2000; 71(6): 1536 - 1544.



37. Crawford, M. A. The early development and evolution of the human brain. Ups J Med Sci Suppl. 1990;48:43-78.



38. Simopoulos AP. The Mediterranean Diets: What Is So Special about the Diet of Greece? The Scientific Evidence. 2001. J. Nutr; 131:3065-3073



39. Christinsen O and Christinsen E. Fat consumption and schizophrenia. Acta Psychiatr. Scand. 1988;78:587-591.



40. McGrath-Hanna NK, Greene DM, Tavernier RJ, Bult-Ito A. Diet and mental health in the Arctic: is diet an important risk factor for mental health in circumpolar peoples?--a review. Int J Circumpolar Health. 2003;62(3):228-41.



41. Noaghiul S, Hibbeln JR. Cross-National Comparisons of Seafood Consumption and Rates of Bipolar Disorders. Am J Psychiatry 2003;160:2222-2227



42. Assies J, Lieverse R, Vreken P, Wanders RJ, Dingemans PM, Linszen DH. Significantly reduced docosahexaenoic and docosapentaenoic acid concentrations in erythrocyte membranes from schizophrenic patients compared with a carefully matched control group. Biol Psychiatry. 2001 Mar 15;49(6):510-22.



43. Pakala R, Pakala R, Benedict C. Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid selectively attenuate U46619-induced smooth muscle cell proliferation. Lipids. 1999;34(9):915-20.



44. Arvindakshan M, Sitasawad S, Debsikdar V, Ghate M, Evans D, Horrobin DF, Bennett C, Ranjekar PK, Mahadik SP. Essential polyunsaturated fatty acid and lipid peroxide levels in never-medicated and medicated schizophrenia patients. Biol Psychiatry. 2003;53(1):56-64.



45. Skosnik PD; Yao JK. From membrane phospholipid defects to altered neurotransmission: is arachidonic acid a nexus in the pathophysiology of schizophrenia?. Prostagl. Leukot. Essent. Fatty Acids .2003;69(6):367-384.



46. Horrobin DF. The membrane phospholipid hypothesis as a biochemical basis for the neurodevelopmental concept of schizophrenia. Schizophrenia research. 1998; 30:193-208.



47. Schott K, Schaefer JE, Richartz E, Batra A, Eusterschulte B, Klein R, Berg PA, Bartels M, Mann K, Buchkremer G. Autoantibodies to serotonin in serum of patients with psychiatric disorders. Psychiatry Res. 2003;121(1):51-7.



48. Sperling RI, Benincaso AI, Knoell CT, Larkin JK, Austen KF, Robinson DR. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids inhibit phosphoinositide formation and chemotaxis in neutrophils. J Clin Invest. 1993;91(2):651-60.



49. Mayser P, Mrowietz U, Arenberger P, Bartak P, Buchvald J, Christophers E. Omega-3 fatty acid-based lipid infusion in patients with chronic plaque psoriasis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1998;39(3):421.



50. Müller N, Ulmschneider M, Scheppach C, Schwarz MJ, Ackenheil M, Möller HJ, Gruber R, Riedel M. Cox-2 inhibition as a treatment approach in schizophrenia: inmunological considerations and clinical effects of celecoxib add-on therapy. Eur Arch psychiatry Clin neurosci. 2004;254:14-22.



51. Peet M, Brind J, Ramchand CN, Shah S, Vankar GK. Two double-blind placebo-controlled pilot studies of eicosapentaenoic acid in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res. 2001; 49(3):243-51.



52. Peet M, Horrobin DF. A dose-ranging study of the effects of ethyl-eicosapentaenoate in patients with ongoing depression despite apparently adequate treatment with standard drugs. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(10):913-9.

53. Fenton WS, Dickerson F, Boronow J, Hibbeln JR, Knable M. A placebo-controlled trial of Omega-3 fatty acid (ethyl eicosapentanoic acid) supplementation for residual symptoms and cognitive impairment in Schizophrenia. Am J psychiatry. 2001;158:2071-2074.



54. Horrobin DF. Omega-3 Fatty Acid for Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2003; 160:188-189.



55. Wu D, Meydani M, Leka LS, Nightingale Z, Handelman GJ, Blumberg JB, Meydani SN. Effect of dietary supplementation with black currant seed oil on the immune response of healthy elderly subjects. Am J Clin Nutr. 1999;70(4):536-43.



56. Thies F, Miles EA, Nebe-von-Caron G, Powell JR, Hurst TL, Newsholme EA, Calder PC. Influence of dietary supplementation with long-chain n-3 or n-6 polyunsaturated fatty acids on blood inflammatory cell populations and functions and on plasma soluble adhesion molecules in healthy adults. Lipids. 2001;36(11):1183-93.



57. Antun FT, Burnett GB, Cooper AJ, Daly RJ, Smythies JR, Zealley AK. The effects of l-methionine (without MAOI) in schizophrenia. J Psychiatr Res. 1971; 8:63-71.



58. Nestoros JN, Ban TA, Lehmann HE. Transmethylation hypothesis of schizophrenia: methionine and nicotinic acid. Int Pharmacopsychiatry. 1977;12(4):215-46.



59. Stead LM, Keegan PA, Jacobs RL, Brosnan ME, Brosnan JT. Methylation demand and homocysteine metabolism: effects of dietary provision of creatine and guanidinoacetate. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 281:1095–1100.



60. Mori A, Kohno M, Masumizu T, Noda Y, Packer L. Guanidino compounds generate reactive oxygen species. Biochem Mol Biol Int. 1996;40(1):135-43.



61. Lyoo IK, Kong SW, Sung SM, Hirashima F, Parow A, Hennen J, Cohen BM, Renshaw PF. Multinuclear magnetic resonance spectroscopy of high-energy phosphate metabolites in human brain following oral supplementation of creatine-monohydrate. Psychiatry Res. 2003;123(2):87-100



62. Hultman E, Soderlund K, Timmons JA, Cederblad G, Greenhaff PL. Muscle creatine loading in men. J Appl Physiol. 1996;81(1):232-7.



63. Fernstrom JD. Can nutrient supplements modify brain function?. Am J Clin Nut. 2000: 71 (6). 1669S-1673s.



64. Mattson MP, Shea TB. Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci. 2003;26(3):137-46.



65. Regland B, Johansson BV, Gottfries CG. Homocysteinemia and schizophrenia as a case of methylation deficiency. J Neural Transm Gen Sect. 1994;98(2):143-52.



66. Kleijnen J, Knipschild P. Niacin and vitamin B6 in mental functioning: a review of controlled trials in humans. Biol Psychiatry. 1991;29(9):931-41.



67. Halliwell B. Reactive oxygen species and the central nervous system. J Neurochem. 1992;59(5):1609-23.



68. Hoyt KR, Reynolds IJ, Hastings TG. Mechanisms of dopamine-induced cell death in cultured rat forebrain neurons: interactions with and differences from glutamate-induced cell death. Exp Neurol. 1997;143(2):269-81.



69. Lipton SA, Kater SB. Neurotransmitter regulation of neuronal outgrowth, plasticity and survival. Trends Neurosci. 1989;12(7):265-70.



70. Srivastava N, Barthwal MK, Dalal PK, Agarwal AK, Nag D, Srimal RC, Seth PK, Dikshit M. Nitrite content and antioxidant enzyme levels in the blood of schizophrenia patients. Psychopharmacology (Berl). 2001; 158(2): 140-5.



71. Sirota P, Gavrieli R, Wolach B. Overproduction of neutrophil radical oxygen species correlates with negative symptoms in schizophrenic patients: parallel studies on neutrophil chemotaxis, superoxide production and bactericidal activity. Psychiatry Res. 2003;121(2):123-32.



72. Sarsilmaz M, Songur A, Ozyurt H, Kus I, Ozen OA, Ozyurt B, Sogut S, Akyol O. Potential role of dietary omega-3 essential fatty acids on some oxidant/antioxidant parameters in rats' corpus striatum. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003;69(4):253-9



73. Evans DR, Parikh VV, Khan MM, Coussons C, Buckley PF, Mahadik SP. Red blood cell membrane essential fatty acid metabolism in early psychotic patients following antipsychotic drug treatment. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003;69(6):393-9



74. Reddy R, Keshavan M, Yao JK. Reduced plasma antioxidants in first-episode patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2003;62(3):205-12.



75. Lohr JB, Kuczenski R, Bracha HS et al., Increased indices of free radical activity in the cerebrospinal fluid of patients with tardive dyskinesia. Biol. Psychiatry. 1990; 28:535–539



76. Kavanagh RJ and Kam PCA. Lazaroids: efficacy and mechanism of action of the 21-aminosteroids in neuroprotection. British Journal of Anaesthesia. 2001;86(1): 110-119.



77. Oztas B, Kilic S, Dural E, Ispir T. Influence of antioxidants on the blood-brain barrier permeability during epileptic seizures. J Neurosci Res. 2001 Nov 15;66(4):674-8.



78. McCall, J.M. Braughler, J.M., Hall, E.D. A new class of compounds for stroke and trauma: Effects of 21-aminosteroids on lipid peroxidation. Acta Anaesth. Bel. 1987; 38: 417-420.



79. Chandrasekaran K, Mehrabian Z, Spinnewyn B, Chinopoulos C, Drieu K, Fiskum G. Neuroprotective effects of bilobalide, a component of Ginkgo biloba extract (EGb 761) in global brain ischemia and in excitotoxicity-induced neuronal death. Pharmacopsychiatry. 2003;36 Suppl 1:S89-94.



80. Davies JA, Johns L, Jones FA. Effects of bilobalide on cerebral amino acid neurotransmission. Pharmacopsychiatry. 2003;36 Suppl 1:S84-8.



81. Eckert A, Keil U, Kressmann S, Schindowski K, Leutner S, Leutz S, Muller WE. Effects of EGb 761 Ginkgo biloba extract on mitochondrial function and oxidative stress. Pharmacopsychiatry. 2003;Suppl 1:S15-23.



82. Hofferberth B. The effect of Gingko biloba extract on neurophysiological and psychometric measurement results in patients with psychotic organic brain syndrome. A double-blind study against placebo. Arzneimittelforschung 1989;39:918-22.

Abreviaturas

AA = Aminoácidos



AAr = Araquidónico





AARR = Aminoácidos Ramificados



AL = Linoleico



ALN = Ácido Linolénico



AMPA = Alfa-3-amino-hidroxi-5-metil-4-isoxazol



AMPc = AMP cíclico



ApoD = Apolipoproteína D



ATP = Adenosin-tri-Fosfato



BDNF = Factor neurotrófico derivado del cerebro



BHE = Barrera Hematoencefálica



BMI = Índice de Masa Corporal



CAT = Catalasa



CH = Carbohidratos



COX = Ciclooxigenasa



DA = Dopamina



DHA = Docosahexaenoico



END = Endorfinas



EPA = Eicosapentanoico



ERO = Especies Reactivas del Oxígeno



ESQ = Esquizofrenia



GPx = Glutation Peroxidasa



LEU = Leucina



MOD = Diabetes de Orígen en Adultos



NA = Noradrenalina



NMDA = N-Metil-d-Aspartato



NO° = Óxido Nítrico



NOS = NO° sintetasa



O2- = Anión superóxido



OH° = Radical Hidroxilo



ONOO = Peroxinitrito



PET = Tomografía de emisión positrónica



PG = Prostaglandinas



PLA2 = Fosfolipasa A2



RL= Radicales Libres



SNC = Sistema Nervioso Central



SNP = Sistema Nervioso Periférico



SOD = superóxido dismutasa



TBARS = Análisis de Sustancias Reactivas al ácido Tiobarbitúrico



TNF = Factor de Necrosis Tumoral



TNF- = Factor de Necrosis Tumoral a



TRP = Triptófano