Avances neurobiológicos en el trastorno de estrés postraumático

INTRODUCCION

En el trastorno de estrés postraumático (TEPT) existen alteraciones biológicas similares a las observadas en la respuesta al estrés (1). Sin embargo, algunas de las alteraciones encontradas en el TEPT no parecen responder al modelo de estrés habitual (1).
En el momento actual existen evidencias que sugieren que la disregulación de los sistemas glutamatérgico, noradrenérgico, serotonérgico y de determinados sistemas neuroendocrinos juegan un papel fundamental en la patología del TEPT. A continuación se resumirán los hallazgos más importantes existentes en cada una de dichas áreas.

ESTUDIO DE SISTEMAS DE NEUROTRANSMISION.1. SISTEMA GLUTAMATERGICO Y GABAERGICO.

Existe una amplia evidencia que pone de manifiesto que los sistemas glutamatérgico y gabaérgico juegan un papel importante en la psicobiología del TEPT. El glutamato, principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central (SNC), actúa al menos sobre tres subtipos de receptores, dos de los cuales tienen gran importancia en la psicobiología del TEPT (el N-metil-D-aspartato ¡VNMDA- y el ácido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico ¡VAMPA-). El AMPA está ligado al proceso de la percepción, mientras que la codificación de la memoria de trabajo requiere la activación de ambos, AMPA y NMDA. El ácido -aminobutírico (GABA) ejerce sus efectos a través de su unión al receptor GABA-A (el receptor más abundante del cerebro), que inhibe la activación de la mayoría de las neuronas.
Tanto a nivel cortical como subcortical, el glutamato estimula los receptores AMPA y NMDA, que, en paralelo, propician que las interneuronas gabaérgicas liberen GABA. Por tanto, la liberación de glutamato y GABA ocurre a la vez y el fino balance entre la función excitadora del glutamato y la inhibidora GABA evita un excesivo nivel de transmisión excitadora que podría tener consecuencias adversas. Las consecuencias de un estrés extremo posiblemente son mediadas por una regulación a la baja (down-regulation) del sistema gabaérgico, que permite una excesiva activación del sistema glutamatérgico que a su vez provoca un almacenamiento de la memoria de trabajo (2).
Se ha hipotetizado que el TEPT es consecuencia de una excesiva estimulación del sistema NMDA, que desencadenaría un excesivo flujo de iones Ca2+ en las neuronas postsinápticas que podría generar recuerdos profundamente arraigados (posible mecanismo de génesis de los flashbacks). Por otra parte, los iones Ca2+ son excesivamente tóxicos para las células y pueden provocar citoxicidad y muerte celular, lo cual podría explicar la pérdida celular detectada en el TEPT. A su vez, anomalías en la inhibición gabaérgica podrían generar un incremento de la conciencia, o respuesta, al estrés (3).
Otras explicaciones propuestas están relacionadas con la liberación, durante la reexperimentación de recuerdos traumáticos, de benzodiacepinas endógenas productoras de ansiedad que actúan sobre receptores gabaérgicos (4). Si esta hipótesis fuera cierta, un antagonista de receptores benzodiacepínicos, como el flumacenilo, podría tener efectos beneficiosos en el tratamiento del TEPT (3).

2. SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO

La activación del Sistema Nervioso Simpático (SNS) juega un importante papel en la respuesta del organismo al estrés o ante situaciones amenazantes. Ante condiciones de extremo estés el SNS se dispara como una unidad con el fin de maximizar la movilización y utilización de energía.
2.1. Catecolaminas
2.1.1. Estudios en orina de 24 horas (tabla 1)
La mayoría de investigaciones se centran en la excreción urinaria media durante 24 horas de noradrenalina. En este sentido, diversas investigaciones han demostrado su elevación en pacientes veteranos de combate, al ser comparados con controles sanos (5-6) o con otros pacientes psiquiátricos (7) y en mujeres con historia de abuso sexual durante la infancia (8). Pitman y Orr (9), comunican que el nivel medio de noradrenalina en veteranos de combate sin TEPT es estadísticamente equivalente al de veteranos con TEPT, sugiriendo que las alteraciones en la excreción de noradrenalina pueden estar más en función del trauma que del propio TEPT. De hecho, la media de excreción de noradrenalina en ambos grupos fue comparable con los niveles que Yehuda et al (5) observaron en veteranos de combate con TEPT. Y, Mellman et al (10) no encuentran diferencias en la secreción urinaria de noradrenalidna y su principal metabolito, el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), entre veteranos de combate con TEPT y controles sanos, si bien ambos grupos difieren en la secreción nocturna y diurna de MHPG, haciendo pensar en una posible relación entre alteraciones del sueño y una actividad noradrenérgica aumentada durante la noche en pacientes con TEPT. Por otra parte, Davidson y Baum (11) refieren elevaciones de la frecuencia cardíaca en reposo, presión arterial y noradrenalina urinaria en personas que viven dentro de las 5 millas de la planta nuclear de Three Mile Island, independientemente de que padezcan TEPT o no.
Por otra parte, la excreción urinaria de dopamina (5-6), así como de su metabolito, el ácido homovanílico ¡VHVA- (6), está elevada tanto en pacientes ingresados (5), como en pacientes ambulatorios (5-6). Estos hallazgos están en consonancia con la reciente evidencia de una hiperactivación del sistema dopaminérgico central inducida por el estrés (12-13). Así, algunos síntomas del TEPT entre los que se incluye ansiedad generalizada, ataques de pánico, hipervigilancia, respuesta exagerada de alarma y alteraciones en la memoria y atención podrían estar ligadas a una hiperactividad del sistema dopaminérgico (12).
2.1.2. Niveles plasmáticos de catecolaminas (tabla 2)
Los niveles basales de noradrenalina en plasma, en líneas generales, no son capaces de diferenciar entre pacientes con TEPT y sujetos control (14-16). Sin embargo, Yehuda et al (17), encuentran que en veteranos de combate afectos de TEPT, se detectan unos niveles de noradrenalina plasmática significativamente superiores a los detectados en veteranos afectos de TEPT y depresión comórbida, a los detectados en pacientes con depresión mayor y a los detectados en controles sanos. No obstante, esos cuatro grupos no difieren en los niveles plasmáticos del principal metabolito de la noradrenalina, el MHPG.
Por otra parte, Spivak et al (6), refieren, un incremento de la concentración de noradrenalina en plaquetas, en grupo de veteranos de guerra israelíes con diagnóstico de TEPT al ser comparados con un grupo control de voluntarios sanos. Quizás uno de los hallazgos más relevantes de este estudio consiste en detectar un incremento del cociente NE/5-HT en las plaquetas de los pacientes con TEPT. Lo cual puede poner de manifiesto, que ambos sistemas, noradrenérgico y serotonérgico juegan un papel relevante en el TEPT. Varios hechos parecen apoyar esta hipótesis. Por un lado, estudios preclínicos indican que el incremento de la neurotransmisión serotoninérgica puede disminuir la actividad noradrenérgica neuronal, así la estimulación del rafe dorsal inhibe la estimulación del locus coeruleus (18). Además, existe un estudio clínico que demuestra que la fluvoxamina (un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina ¡VISRS-) es capaz de bloquear el efecto ansiogénico inducido por la yohimbina (19). Por último, se ha sugerido que el efecto terapeútico de los ISRSs, puede ser debido no sólo a su acción sobre la neurotransmisión serotonérgica, sino también a la inhibición secundaria del sistema noradrenergico (20).

2.1.3. Rreceptores catecolaminérgicos
El estado funcional de los receptores 2 puede proveer información acerca de los efectos a largo plazo de las alteraciones de la neurotransmisión catecolaminérgica. Dos estudios, uno realizado en veteranos de guerra (21) y otro en niños traumatizados (22), encuentran un menor número de lugares de unión 2-adrenérgicos en las plaquetas de las personas con TEPT, en comparación con el grupo control. Perry et al (23), sugieren que la elevación crónica de catecolaminas circulantes podría ser responsable de una regulación a la baja (downregulation) o un descenso del número de receptores disponibles. Esa reducción en el número de receptores disponibles puede representar una respuesta adaptativa a la sobreestimulación provocada por el agonista.
2.1.4. Tests de estimulación (tabla 3)
En estos tests, el sujeto bien es expuesto a un estímulo externo que recuerda al trauma o bien se le administra una sustancia exógena y posteriormente se recogen las respuestas comportamentales, fisiológicas y neuroendocrinas consecuentes a tales estímulos.
La realización de este tipo de estudios pone de manifiesto, en líneas generales, la existencia de respuestas diferentes entre pacientes y controles tanto cuando son expuestos a estímulos externos (14-15), como cuando son expuestos a la administración de sustancias exógenas tales como lactato (24), clonidina (25), yohimbina (26-28) y [F18]2-fluoro-2-desoxiglucosa más yohimbina (29). Esas respuestas diferenciales parecen apoyar la hipersensibilidad noradrenérgica detectada en los pacientes con TEPT.

3. SISTEMA SEROTONERGICO

La serotonina (5-HT), en humanos, parece desempeñar un papel fundamental en la regulación de la agresión, impulsividad y el humor (30). Alteraciones de dichos afectos y comportamientos son frecuentes en pacientes que han vivido acontecimientos traumáticos y desarrollado un TEPT, lo cual sugiere que alteraciones en la regulación de la serotonina pueden desempeñar un papel en dicho trastorno.
Por otra parte, la serotonina participa en la modulación de la liberación de corticoides ante el estrés, mediante el incremento de la secreción de factor liberador de corticotropina (CRF) (31).
Arora et al (32) refieren un descenso significativo de la captación plaquetaria de seotonina en pacientes con TEPT en comparación con controles y con pacientes con TEPT que además presentan criterios de depresión mayor comórbida. Por el contrario, Weizman et al (33), no son capaces de replicar esos hallazgos en pacientes varones afectos de TEPT. Posteriormente, Spivak et al (6), refieren un descenso de la concentración de 5-HT en plaquetas, en un grupo de veteranos de guerra israelíes con diagnóstico de TEPT al ser comparados con un grupo control de voluntarios sanos. Por otra parte, la meta-clorofenilpiperazina (mCPP) ¡Vun agonista mixto de receptores 5-HT-, es capaz de inducir flashbacks y ataques de pánico en un grupo de veteranos de guerra afectos de TEPT, lo que sugiere un incremento de la sensibilidad de receptores serotonérgicos en esta subpoblación (27). Los mismos autores (27), también observaron que el subgrupo de pacientes (31%) que era sensible a la estimulación con mCPP difería de los que eran sensibles a la estimulación con yohimbina, sugiriendo que desde el punto de vista neuroquímico existirían dos subgrupos de pacientes con TEPT: uno con una sensibilización del sistema serotonérgico y otro con una sensibilización del sistema noradrenérgico.
De igual modo, existe evidencia de eficacia, al menos parcial, de los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRSs) en el tratamiento de determinados síntomas del TEPT (ver capítulo de tratamiento), lo cual está a favor de la involucración de la serotonina en este trastorno. Próximos estudios podrán determinar si los pacientes con TEPT sensibles a mCPP o yohimbina responden de modo diferente a los ISRSs.

4. EJE HIPOTALAMICO-HIPOFISO-ADRENAL

En personas normales el estrés estimula la producción de factor liberador de corticotropina (CFR) y otros neuromodulares por parte del hipotálamo, que consecuentemente generan la liberación de corticotropina (ACTH) y cortisol, por parte de la hipófisis y de las glándulas adrenales, respectivamente. Dichas hormonas regulan su propia liberación mediante un feed-back negativo.
4.1. Estudios basales (tabla 4)
En lo que respecta a la excreción urinaria de cortisol los resultados obtenidos por los estudios existentes son discrepantes. Aunque varios trabajos sugieren que estos pacientes tienen una excreción urinaria de cortisol inferior a la de otros pacientes psiquiátricos y a la de individuos control (34-38), también existen otros que refieren valores incrementados de cortisol urinario en estos pacientes (9, 39-41).
Un dato bastante consistente en pacientes con TEPT es la existencia de una hipersecreción de CRF (42-43) pero, paradójicamente, ésta se acompaña de un descenso de los niveles basales de cortisol plasmático (44-45) y de un incremento del feedback negativo del eje hipotalamo-hipófiso-adrenal.
Una de las primeras explicaciones dadas ante los bajos niveles de cortisol detectados en el TEPT fue la de una adaptación crónica del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal al estrés. En tales condiciones de adaptación crónica, sería lógico encontrar unos niveles de CRF disminuidos y, sin embargo, como ya se ha comentado, la concentración en líquido cefalorraquídeo de CRF es más elevada en pacientes con TEPT que en voluntarios sanos (42, 46).
La presencia de bajas concentraciones de cortisol en personas que sobreviven a acontecimientos traumáticos es un hecho que parece ir en contra de la idea de que el estrés (y los síntomas psiquiátricos) podrían asociarse con elevadas concentraciones de cortisol. Una de las cuestiones que podemos plantearnos es cuando, en el curso de la adaptación al trauma, se detectan por vez primera las bajas concentraciones de cortisol. En los estudios mencionados con anterioridad, las concentraciones de cortisol se obtienen meses, años o incluso décadas después de la exposición al estresor. Este hecho ha llevado a algunos investigadores a hipotetizar que las bajas concentraciones de cortisol detectadas en TEPT podrían reflejar una adaptación crónica del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal.
La hipótesis anteriormente mencionada lleva implícita la posibilidad de que si la concentración de cortisol se hubiese medido en el momento de sufrir el acontecimiento traumático, podría haber sido elevada, sobre todo en aquellos sujetos que posteriormente desarrollan problemas psiquiátricos o TEPT.
En este sentido es interesante tener en cuenta los hallazgos realizados por Bourne et al (47), que determinaron la concentración urinaria de metabolitos del cortisol (17-hidroxicorticosteroides) en soldados de la guerra de Vietnam, antes del ataque enemigo. En contra de la teoría del estrés que prodría hacer pensar que los niveles de cortisol deberían ser elevados, los investigadores encontraron concentraciones inferiores de dicho metabolito en esos soldados en comparación con personas normales. Este estudio pone, por tanto, de manifiesto que ante situaciones extremadamente traumáticas las concentraciones de cortisol pueden ser inferiores a las normales.
Dos estudios prospectivos y longitudinales realizados recientemente aportan nuevos datos. En el primero (48), se miden los niveles de cortisol en personas que acuden a un servicio de urgencias en las primeras horas (generalmente 1 ó 2 horas) tras haber sufrido un accidente de coche. Posteriormente, a los 6 meses, dichas personas fueron evaluadas con el fin de determinar presencia o ausencia de trastorno psiquiátrico. En las personas que desarrollaron un TEPT, la respuesta del cortisol inmediatamente después del accidente fue significativamente más baja que la de aquellos que posteriormente desarrollaron una depresión mayor y los niveles de cortisol de los que no desarrollaron ningún trastorno psiquiátrico se situaron en una posición intermedia. Estos resultados sugieren que las alteraciones en el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal de los pacientes con TEPT están presentes desde las primeras horas tras el acontecimiento traumático.
Otro estudio (49), revela que mujeres con antecedentes de violación o asalto tienen niveles de cortisol relativamente más bajos, inmediatamente tras el acontecimiento traumático, que las mujeres controles. Por tanto, los niveles de cortisol posteriores a un acontecimiento traumático podrían ser influidos por factores que preceden al trauma. Lo cual, es importante, ya que sugiere que podría predecirse quien va a desarrollar un TEPT a partir de la respuesta aguda (niveles de cortisol) al acontecimiento traumático. También podría ser posible que algunas respuestas que aparecen en los momentos posteriores al evento traumático desaparecieran posteriormente, con el desarrollo del TEPT, poniendo de manifiesto que el TEPT es una enfermedad con una biología progresivamente cambiante. Shalev et al (50), observaron una frecuencia cardíaca media, inmediatamente tras el acontecimiento traumático, significativamente más elevada en las personas que desarrollaron TEPT tras 4 meses de seguimiento (el 23.4% de 86 personas que acudieron a un servicio de urgencias tras sufrir un acontecimiento traumático en el que no sufrieron ningún tipo de daño físico). La frecuencia cardíaca del grupo que desarrolló TEPT permaneció más elevada en la primera semana del seguimiento, sin embargo, posteriormente, entre los meses 1 y 4 no se observaron diferencias entre ambos grupos (los que posteriormente desarrollaron TEPT y los que no).

Este hecho (asociación al posterior desarrollo de TEPT de bajos niveles de cortisol y de frecuencia cardíaca elevada), resulta interesante, sobre todo, si se tiene en cuenta el papel que las interacciones del SNS y del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal juegan en el estrés. Así, normalmente, en situaciones de estrés los niveles de cortisol podrían inhibir el sistema adrenérgico. Pudiera ser que determinadas personas expuestas a un acontecimiento traumático experimentaran una mayor elevación de su frecuencia cardíaca en los momentos siguientes al trauma porque el cortisol es incapaz de inhibir esa respuesta.
La incapacidad del cortisol para contener la respuesta del SNS también puede dar lugar a fallos en la normal consolidación del recuerdo. De hecho, existen evidencias de que las catecolaminas, sobre todo la adrenalina, incrementa la consolidación del recuerdo en ratas (51). Ese efecto parece estar modulado, al menos en parte, por esteroides adrenales, ya que la extirpación de las glándulas adrenales en animales les hace más sensibles al efecto de la adrenalina en la consolidación del recuerdo (52). Además, cuando a esos animales se les administran glucocorticoides exógenos, se hacen menos sensibles a los efectos incrementadores del recuerdo mediados por la adrenalina (53).
Otra cuestión de interés es determinar si estas personas tienen niveles bajos de cortisol incluso antes del acontecimiento traumático, o si, por el contrario, son otros los motivos que llevan a que en ellas se desarrollen respuestas anómalas ante acontecimientos traumáticos. En este sentido, se ha demostrado que los niveles de cortisol son bajos en los hijos de supervivientes del Holocausto (54), además los hijos de supervivientes del Holocausto tiene un riesgo 3 veces mayor de desarrollar TEPT que los correspondientes controles (55), el riesgo de padecer TEPT es superior en hijos cuyos padres padecen TEPT crónicamente, que en los que no lo padecen de modo crónico (56). Por otra parte, los bajos niveles de cortisol se dectectan tanto en descendientes que padecen TEPT, como en descendientes de alto riesgo (hijos de padres con TEPT) que no han estado expuestos a acontecimientos traumáticos y que por tanto no han podido desarrollar un TEPT.
4.2. Receptores de glucocorticoides en linfocitos (tabla 5)
Los efectos fisiológicos y comportamentales del cortisol dependen de su capacidad para unirse a receptores glucocorticoides. Esos receptores se encuentran situados en el citosol de las células. Una vez que el cortisol se ha unido al receptor, el complejo esteroide-receptor se introduce en el interior del núcleo celular. Dicho proceso inicia la transcripción de ARNm y la síntesis de proteínas que modifica la estructura y función de las células (57).
El cortisol ejerce sus acciones uniéndose a dos tipos diferentes de receptores: los mineralcorticoides (MR o tipo 1), o los glucocorticoides (GR o tipo 2). La afinidad de los MR por el cortisol es aproximadamente 10 veces mayor que la de los GR, por tanto, los MR están ocupados por cortisol en condiciones basales, mientras que los GR empiezan a ocuparse tras estrés y en el pico circadiano. Se piensa que los GR están implicados en la retroalimentación negativa que se produce tras el incremento de cortisol debido al estrés.
Dado que los linfocitos de sangre periférica poseen receptores de glucocorticoides similares a los hallados a nivel cerebral, su estudio puede reflejar aspectos de la regulación periférica y central del cortisol (58-59).
En depresión mayor, el número y sensibilidad de receptores GR en linfocitos es inferior al normal (35). De este modo, aunque en la depresión mayor existe un incremento de la concentración de cortisol, el decremento de la sensibilidad de los receptores puede dar lugar a una atenuación de los efectos biocomportamentales de los esteroides. Ese fenómeno se conoce con el nombre de ¡¡±resistencia glucocorticoide¡¨ (60). Esta resistencia explica por qué los pacientes con depresión y niveles de cortisol muy elevados no muestran evidencia de trastornos endocrinológicos como el síndrome de Cushing.
Yehuda et al (35, citado en 45, 61), encuentran un mayor número de receptores glucocorticoideos en veteranos de guerra con TEPT que en otros pacientes psiquiátricos o controles sanos. Esos hallazgos son consistentes con las observaciones de bajos niveles de cortisol halladas en TEPT, ya que los bajos niveles circulantes de una hormona o neurotransmisor usualmente se asocian con una regulación al alza (upregulation) o incremento del número de receptores.
Yehuda et al (citado en 45), también refieren que el número de receptores de glucocorticoides es significativamente más elevado en veteranos de guerra sin TEPT que en controles sanos. Ese hallazgo sugiere que la exposición a un acontecimiento traumático, per se, puede desencadenar a largo plazo cambios en los receptores de glucocorticoides. Además, el número de receptores de glucocorticoides en veteranos de guerra que no cumplen criterios diagnósticos DSM-IV para este trastorno parece ser menor que el hallado en veteranos que sí lo presentan.

En el TEPT no sólo existe un incremento del número de receptores glucocorticoides, sino que éstos parecen ser más sensibles. Este hecho se determina examinando los niveles de receptores glucocorticoides en linfocitos antes y después de la administración de dexametasona. La administración de dexametasona da lugar a un decremento significativo (down-regulation) del número de receptores glucocorticoides en veteranos de combate con TEPT pero no en supervivientes de acontecimientos traumáticos sin TEPT o controles normales, lo cual sugiere que los receptores glucocorticoides de pacientes con TEPT muestran una mayor respuesta a la administración del esteroide sintético (62).
El incremento de la sensibilidad de receptores glucocorticoideos parece explicar uno de los hallazgos más replicados en el TEPT, que es el incremento del feedback negativo generado por el cortisol (evaluado a través de una respuesta exagerada del cortisol ante dosis bajas de dexametasona ¡V62-66-).
El incremento de la retroalimentación negativa generada por el cortisol podría ofrecer la explicación de por qué la concentración de cortisol es baja en presencia de elevados niveles de CRF (67). Según el modelo propuesto por Yehuda (67), la liberación crónica de CRF daría lugar a una respuesta anómala por parte de la hipófisis. Dado que el número y la sensibilidad de los receptores glucocorticoides está incrementada, la retroalimentación negativa estaría incrementada dando lugar a una atenuación de la concentración tónica de cortisol. Este incremento de la retroalimentación negativa contrasta con la cascada que acontece en depresión, en la que la liberación crónica de CRF da lugar a una disminución de la retroalimentación negativa y como consecuencia a un hipercortisolismo y una regulación a la baja (down-regulation) de receptores glucocorticoides.
Las diferencias en el número y actividad funcional de los receptores glucocorticoideos podrían explicar por qué las distintas personas responden al estrés de modo diferente. Así, en los pacientes con TEPT parece existir un incremento del número de receptores glucocorticoideos (medidos en linfocitos), mientras que en los pacientes con depresión mayor se detecta una disminución de dichos receptores.
Por otra parte, la mayor sensibilidad de los receptores glucocorticoideos cerebrales podría explicar hallazgos recientes tales como la reducción del volumen hipocámpico detectada en pacientes con TEPT. La explicación más extendida en la literatura promulga que esa disminución del volumen hipocámpico podría ser debida al incremento del cortisol que se produce en respuesta a un acontecimiento traumático (68). Sin embargo, tal como se ha comentado con anterioridad los niveles de cortisol no se elevan en los momentos siguientes al trauma en las personas que tienen más probabilidades de desarrollar un TEPT, ni tampoco están elevados en los que lo padecen de modo crónico. Si el TEPT se caracterizase no sólo por un incremento de la sensibilidad de los receptores glucorticoideos linfocíticos, sino también a nivel hipocámpico, la atrofia hipocámpica podría producirse incluso aunque los niveles de cortisol no estuviesen incrementados (69). El hecho de que la respuesta de los receptores glucocorticoideos contribuya de un modo más relevante que los niveles de cortisol al descenso del volumen hipocámpico permitiría entender porque no todas las personas que sobreviven a un acontecimiento traumático desarrollan un menor volumen hipocámpico tras exposición a un trauma (70).
Si esta hipótesis fuera cierta, la hipersensibilidad de los receptores glucocorticoideos podría constituir la alteración primaria del TEPT (3).
4.3. Test de Supresión con Dexametasona (TSD)
La dexametasona es un glucocorticoide sintético que mimetiza el efecto del cortisol, e inhibe directamente la liberación de CRF y ACTH. La administración de dexametasona en personas sanas reduce la secreción de cortisol durante horas (niveles de cortisol inferiores a 5 g/dl).

Existen, al menos, cinco estudios que han investigado la respuesta del cortisol a 1 mg de dexametasona en pacientes con TEPT. Todos ellos ponen de manifiesto que pacientes con TEPT y sin depresión mayor, tienen una respuesta supresora ¡¡±normal¡¨ (71-75). Sin embargo, un estudio más exhaustiva pone de manifiesto que los pacientes con TEPT muestran una respuesta exagerada a la dexametasona. Así, el meta-análisis realizado por Yehuda et al (76), pone de manifiesto que los niveles medios de cortisol tras la TSD, en pacientes con TEPT sin depresión, oscilan en torno a 1.74 g/dl (un valor claramente inferior al establecido como umbral de 5 g/dl).
Como ya se ha comentado, existen varios estudios (62-66) que han investigado la hiperrespuesta supresora del cortisol ante la dexametasona utilizando menores dosis de dexametasona que las utilizadas habitualmente. Estos estudios ponen de manifiesto una hiperrespuesta a menores dosis de dexametasona, reflejadas por unos niveles de cortisol significativamente más bajos, en pacientes con TEPT que en sujetos control sanos. Dicha hiperrespuesta se acompañó de una regulación a la baja de los receptores de glucocorticoides citosólicos de los linfocitos (Yehuda et al, citado en 45). Por otra parte, la hiperrespuesta a dexametasona se observa en veteranos de guerra con TEPT que cumplen criterios de trastorno depresivo mayor (63), pero no en veteranos de guerra sin TEPT (Yehuda et al, citado en 45).

5. OTROS SISTEMAS NEUROBIOLOGICOS

5.1. Sistema Opioide
El estrés incontrolable da lugar a un incremento en la liberación de opioides endógenos produciendo un subsecuente incremento de la analgesia (77-79). En estudios en animales y humanos, la administración de naloxona (antagonista opiáceo) bloquea la analgesia inducida por el estrés (79-81). El modelo ¡¡±opioide¡¨ del TEPT, sugiere que la presencia de comportamientos distresantes y repetitivos en el TEPT (dolor autoinflingido, reexposición al peligro o aparición de recuerdos distresantes del acontecimiento traumático) se deben a una secreción inadecuada de los opioides endógenos ante situaciones adversas (82). Esta hipótesis, es apoyada, al menos en parte, por los hallazgos de Pitman et al (79), que utilizando films de guerra como estresores, refieren que la analgesia inducida por el estrés es significativamente mayor en veteranos de guerra con TEPT que en controles sanos, lo que sugiere que el sistema opioide endógeno podría estar involucrado en la patofisiología del TEPT.
5.2. Eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo
La relación entre el funcionamiento del eje tiroideo y el estrés postraumático cuenta con una dilatada historia. Los datos existentes hasta la fecha ponen de manifiesto una hiperfunción tiroidea en pacientes con TEPT (83-85). Concretamente uno de los hallazgos más repetidos consiste en un incremento de la concentración sérica de triyodotironina total (T3).
¿Cuál podría ser el motivo de ese incremento persistente de la T3?. Posibles explicaciones señalan que los pacientes hubieran sido forzados a ingerir más alimentos de los necesarios o que hubieran sido alimentados con déficit de yodo (estas dos posibilidades no se han dado en los pacientes estudiados). Otra explicación surge del hecho de que el eje tiroideo participa en las respuestas de emergencia. Tradicionalmente se pensaba que este eje respondía perezosamente, pero no necesariamente sin consecuencia, ante situaciones de estrés (86). La adimistración intravenosa de hormona liberadora de tirotropina (TRH) da lugar a un incremento de los niveles séricos de tirotropina (TSH), T4 y T3 (probablemente secretada por la propia glándula tiroidea y no consecuencia de una desyodación periférica). La TRH ejerce, además de una acción hipofisaria sobre la secreción de TSH, una acción ergotrópica (activadora) sobre el cerebro (87). Por un lado actúa directamente sobre el cerebro produciendo un incremento del arousal y por otro, indirectamente, a través de la TSH, facilita la producción de T3, que a su vez actúa incrementando la neurotransmisión noradrenérgica cerebral (88), que es otro elemento del arousal. Bajo determinadas condiciones de estrés prolongado el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo puede estar activado de tal modo que podría generar un incremento de la secreción de T3, que por su acción sobre determinadas estructuras cerebrales contribuiría al mantenimiento del arousal (89). Esta hipótesis se vería apoyada por el hecho de que una sustancia como el propranolol, que disminuye la concentración de T3, puede tener cierta utilidad en el tratamiento del TEPT.
Otra explicación podría residir en la regulación, al menos parcial, que el SNS podría ejercer sobre el tiroides. Pudiera ser que ante condiciones de estrés severo y mantenido, el SNS ¡¡±ordenase¡¨ al tiroides o a otros elementos del eje tiroideo que respondiesen como si se tratase de una emergencia. Eso mismo es lo que podría ocurrir cuando la ¡¡±emergencia¡¨ ha desaparecido del entorno, pero persiste en el cerebro (89).

ESTUDIO DEL SISTEMA INMUNITARIO

Concentraciones elevadas de esteroides adrenales tienen un efecto supresor sobre el sistema inmunitario y aquellos estresores que activan el sistema hipotálamo-hipófiso-adrenal pueden, potencialmente, suprimir ciertas actividades inmunitarias. Por el contrario, un descenso en la activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal puede potenciar ciertas actividades inmunitarias, que en condiciones normales, están suprimidas.
Como ya se ha comentado en los pacientes con TEPT se detecta una hipofunción del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, lo cual contrasta con la hipercortisolemia transitoria que usualmente aparece durante el estrés agudo. Dado que el cortisol antagoniza un amplio espectro de actividades inmunes, en los pacientes con TEPT cabría esperar un incremento de la actividad inmunitaria, ya que tienen descendidos los niveles de cortisol.
Wilson et al (90) refieren un incremento del cociente CD45RO+/CD45RA+ (que constituye un índice de activación linfocítica) en mujeres que habían sufrido abuso sexual durante la infancia y que cumplían criterios DSM-IV de TEPT al ser comparadas con controles.
Por otra parte Burges Watson et al (39) encuentran, en veteranos de guerra con TEPT, un incremento de la immunidad celular, evaluada a través de un retardo en la respuesta cutánea a un panel de antígenos. Y, Spivak et al (91), encuentran un incremento en la concentración sérica de interleukina-1 (IL-1) en pacientes con TEPT. Dicha interleukina es una citokina clave en la respuesta inmune e inflamatoria (92). Por otra parte, la IL-1 puede inducir alteraciones comportamentales tales como retardo psicomotor, trastornos del sueño, alteración de la función sexual, reacciones de miedo, anorexia, pérdida de peso y anergia (93). Además la IL-1 estimula el recambio catecolaminérgico y la actividad del SNS (94) y la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (95) y, por último, regula la expresión del gen del transportador de 5-HT (96).
Posteriormente, Maes et al (97) encuentran, en pacientes con TEPT, una concentración sérica significativamente superior de interleukina 6 (IL-6) y del receptor soluble de dicha interleukina (sIL-6R), que en voluntarios sanos. Los pacientes con TEPT a menudo responden ante estresores leves con respuestas de ansiedad exageradas (98). En el momento actual existen evidencias de que estresores psicológicos pueden propiciar la producción / secreción de citokinas proinflamatorias. Por tanto, es tentador especular que el incremento de la secreción de citokinas proinflamatorias puede tener un papel en el desarrollo de la ansiedad subsecuente a eventos traumáticos y en las respuestas de ansiedad exageradas ante estresores leves (97).
La implicación de citokinas proinflamatorias en la patofisiología del TEPT puede suponer un efecto sobre la transmisión sináptica en estructuras como hipocampo y amígdala y en el SNS (99). Dado que las estructuras catecolaminérgicas de hipotálamo y amígdala juegan un papel importante en las reacciones de miedo, miedo condicionado, almacenamiento y recuperación de recuerdos traumáticos y en la sensibilización (98), no es descabellado hipotetizar que la secreción de citokinas proinflamatorias inducida por el estrés (como IL-1 e IL-6) está implicada en la fisiopatología catecolaminérgica del TEPT (97).
Por otra parte, esas citokinas (IL-1 e IL-6) incrementan la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (100-101). Por tanto, cabría esperar un incremento en la actividad de dicho eje y una correlación entre indicadores de actividad del sistema de respuesta inflamatoria e indicadores de actividad del sistema hipotálamo-hipófiso-adrenal en TEPT. Como ya se ha comentado con anterioridad, algunos estudios (9, 39, 97, entre otros) refieren un incremento del cortisol urinario en pacientes con TEPT. Sin embargo, hasta la fecha no se ha logrado demostrar una correlación entre los niveles de cortisol urinario y el nivel sérico de IL-6 (Maes et al, citado en 97), ni entre el nivel plasmático de cortisol y la concentración sérica de IL-1 (91), aunque Burges Watson et (39), refieren una asociación entre el incremento de la inmunidad celular y la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal.

CONCLUSIONES

En el momento actual se pueden realizar diversas afirmaciones acerca de los aspectos neurobiológicos del TEPT:
1. Los cambios neurobiológicos del TEPT no constituyen, necesariamente, un reflejo de las modificaciones biológicas que se observan tras la exposición aguda a un acontecimiento traumático.
2. Las alteraciones neurobiológicas detectadas en el TEPT no se traducen en un patrón clínico específico.
3. Las alteraciones neurobiológicas detectadas en el TEPT, reflejan, en algunos casos, un estado de vulnerabilidad previa, favoreciendo la aparición de determinadas respuestas biológicas anómalas. Y, en otras, sin embargo, serían consecuencias secundarias del trauma.
4. Las alteraciones neurobiológicas detectadas en el TEPT son diferentes de las observadas en otros trastornos mentales y del comportamiento, tales como el trastorno depresivo mayor, lo cual es especialmente interesante, sobre todo si se tiene en cuenta, por una lado, que varios de los síntomas del TEPT son similares a los observados en dicho trastorno, y por otro, que muchas de las personas que se enfrentan a acontecimientos traumáticos cumplen criterios diagnósticos de ambos trastornos (TEPT y trastorno depresivo mayor).
5. A pesar de que en los últimos años se han realizado importantes avances en el conocimiento de las bases neurobiológicas de este trastorno, aún quedan muchas lagunas por aclarar.
6. Las nuevas metodologías de investigación y la realización de estudios prospectivos podrán facilitar esta tarea, permitiendo el desarrollo de estrategias terapeúticas más específicas y efectivas para el tratamiento de este trastorno.

Tabla 1: Catecolaminas en orina de 24 horas y TEPT

Estudio	Hallazgo	Autor
Excreción urinaria de noradrenalina           Excreción urinaria de noradrenalina y MHPG   Excreción urinaria de adrenalina             Excreción urinaria de dopamina   Excreción urinaria de HVA	­ en pacientes con TEPT       Similar en veteranos de combate con / sin TEPT Sin diferencias entre TEPT y controles sanos. Diferencias en secreción circadiana de MHPG ­ en pacientes ingresados con TEPT   Sin diferencias entre TEPT ambulatorios y controles ­ en pacientes ambulatorios con TEPT ­ en pacientes con TEPT   ­ en pacientes con TEPT	Kosten et al (1987) 7 Yehuda et al (1992) 5 Lemieux y Coe (1996) 8 Spivak et al (1999) 6 Pitman y Orr (1990) 9   Mellman et al (1995) 10     Kosten et al (1987) 7 Yehuda et al (1992) 5 Pitman y Orr (1990) 9 Yehuda et al (1992) 5 Lemieux y Coe (1996) 8 Yehuda et al (1992) 5 Spivak et al (1999) 6 Spivak et al (1999) 6

Tabla 2: Niveles plasmáticos de catecolaminas y TEPT

Estudio	Hallazgo	Autor
Niveles basales de noradrenalina         Concentración de noradrenalina en plaquetas     Niveles basales de adrenalina	Sin diferencia entre TEPT y controles   ­ niveles de noradrenalina en TEPT. No diferencias en niveles de MHPG ­ en pacientes con TEPT. ­ del cociente NE/5-HT en plaquetas de pacientes con TEPT   Sin diferencias entre TEPT y controles	McFall et al (1990) 15 Hamner et al (1994)16 Yehuda et al (1998)17   Spivak et al (1999) 6       McFall et al (1990) 15

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