Flujo sanguíneo cerebral en la ciclación rápida

En 1974 Dunner y Fieve introdujeron el concepto de "ciclador rápido" para aquellos pacientes bipolares que presentaban cuatro o más episodios anuales de recaída (1). Según esta definición, entre un 15 y un 20% de los pacientes bipolares serían cicladores rápidos (1, 2, 3). Estos pacientes presentan recaídas más frecuentes pero indistinguibles fenomenológicamente de las de otros bipolares. En cambio, se distinguen de éstos en la proporción de hombres y mujeres (entre un 70 y un 90% de los cicladores rápidos corresponden al sexo femenino) (4). Hay indicios de que el hipotiroidismo subclínico podría tener algún papel en la predisposición a la ciclación rápida (5). Los antidepresivos tricíclicos podrían actuar como un desencadenante de la ciclación rápida (6), así como lesiones cerebrales (7) o fármacos de uso no psiquiátrico, como los corticoides (8). En cambio, los factores genéticos parecen menos relevantes en la aparición de esta forma evolutiva de la enfermedad, aunque podrían tener algún papel (3). Por lo tanto, los dos factores más relevantes que parecen influir en la aparición de la ciclación rápida son factores de exposición ambiental (fármacos, drogas, lesiones cerebrales y enfermedades) y la propia evolución de la enfermedad, ya que aunque los clásicos defendían un curso clínico uniforme a lo largo de la vida, estudios posteriores han descrito cierta tendencia a la aceleración de los ciclos (9). El hecho de que la ciclación rápida se desarrolle en fases tardías del curso de la enfermedad ha conducido a interesantes hipótesis que la vinculan al fenómeno del kindling (10, 11), término éste de difícil traducción al castellano, pero que cabría traducir como "ignición" o "incendiamiento".

Afortunadamente, la ciclación rápida no parece ser un fenómeno irreversible, y la mayor parte de los pacientes que la desarrollan consiguen regresar a una frecuencia menor de recaídas (3), aunque para ello acostumbra a ser necesario un cambio de enfoque terapéutico, evitando los antidepresivos y utilizando preferiblemente fármacos antiepilépticos, tiroxina o antipsicóticos atípicos.

Las principales hipótesis relacionadas con la fisiopatología del trastorno bipolar sugieren que algunas alteraciones del sistema límbico/paralímbico y algunos cambios en el lóbulo temporal podrían constituir las bases neurobiológicas de la enfermedad (12, 13). En concreto, se ha especulado que a partir de un foco de excitación en estructuras límbicas y paralímbicas podrían producirse virajes y a la vez convertirse en un elemento de sensibilización -fenómeno kindling- (11, 12). Son fundamentalmente tres las fuentes de información clínica que apoyan indirectamente las alteraciones del lóbulo temporal como elementos relacionados con la fisiopatología del trastorno bipolar. En primer lugar, la epilepsia del lóbulo temporal, y especialmente cuando el foco se encuentra en el hemisferio no dominante(14), ya que se ha asociado con un significativo mayor riesgo para presentar la enfermedad. En segundo lugar, se ha visto que las lesiones cerebrales del hemisferio derecho en estructuras límibicas, áreas temporo-basales, ganglios basales y tálamo, se asocian a cuadros maníacos (15) o trastorno bipolar (16) y en tercer lugar, los antiepilépticos como la carbamacepina y el ácido valproico son muy efectivos para el tratamiento del trastorno bipolar y en especial en los pacientes con ciclación rápida (17).

Los pacientes bipolares con curso clínico de ciclación rápida constituyen un subgrupo interesante para el estudio de la fisiopatología de la enfermedad, puesto que en un periodo corto de tiempo el investigador puede asistir a varios virajes.

Las técnicas de neuroimagen como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía por emisión de fotón simple (SPECT), constituyen métodos directos de estudio in vivo de alteraciones en el lóbulo temporal y áreas subcorticales, para identificar patrones anómalos de flujo sanguíneo cerebral, del metabolismo de la glucosa o del consumo de oxígeno (18). Los primeros estudios de neuroimagen en el trastorno bipolar -evaluando flujo cerebral regional o metabolismo- llegaron a conclusiones bastante heterogéneas. Algunos autores describieron una hipoactividad en la región prefrontal y una relativa hipofrontalidad en pacientes depresivos bipolares (19,20,21). Post y cols. encontraron un decremento bitemporal del metabolismo de la glucosa al estudiar un grupo heterogéneo de pacientes afectivos (22). Por otro lado, otros estudios con SPECT mostraron un incremento bilateral de la perfusión en pacientes depresivos bipolares (23). En cuanto a las fases maníacas, algunos autores han descrito disminuciones del flujo cerebral temporal bilateral (24) o disminuciones de perfusión de predominio derecho (25). Probablemente esta disparidad de resultados se pueda atribuir a una posible heterogeneidad diagnóstica, a diferencias entre síntomas psiquiátricos y estados de ánimo, a diferencias de anatomía cerebral entre pacientes de distintas muestras o a variaciones relacionas con la metodología de la neuroimagen.

Probablemente la limitación más importante de los estudios de neuroimagen funcional en el trastorno bipolar hasta ahora publicados, consiste en que la mayoría de ellos aportan información exclusivamente transversal sobre la enfermedad (26). Por lo tanto, son necesarios nuevos diseños metodológicos que permitan discriminar marcadores de rasgo y de estado, que además aporten información sobre la reversibilidad o irreversibilidad de las alteraciones de flujo sanguíneo en las distintas regiones cerebrales. Como ya se ha mencionado, el estudio de los pacientes con curso de ciclación rápida permite llevar a cabo una evaluación seriada del mismo sujeto en fase depresiva, maníaca y eutímica. Será necesario también un grupo control, tener en cuenta la variabilidad de los tratamientos farmalógicos que reciben los pacientes así como las diferencias de neuroimagen estructural entre aquellos pacientes que presenten anomalías funcionales.

Algunos autores han presentado resultados de cambios de metabolismo o flujo sanguíneo cerebral regional de pacientes bipolares que habían sufrido virajes en relación a tratamientos biológicos (27,28,29). Gyulai y cols., en 1997 publicaron un trabajo piloto en el que estudiaron a 12 pacientes bipolares cicladores rápidos de forma seriada (30). Fue por lo tanto un estudio "intraindividuo", de evaluación del flujo sanguíneo cerebral regional en estado depresivo, eutímico y maníaco. La técnica de neuroimagen que eligieron fue el SPECT con el trazador (I-123) p-iodoamfetamina, por su buena tolerabilidad para los pacientes y por su elevada eficacia para evaluar el flujo sanguíneo cerebral regional. Los objetivos que se plantearon los investigadores fueron: 1) caracterizar la distribución regional del trazador en pacientes bipolares cicladores rápidos; 2) valorar si la distribución regional del trazador tenía alguna relación con las fluctuaciones anímicas -haciendo especial énfasis en las asimetrías izquierda-derecha- y 3) estudiar la captación del trazador, en lóbulos temporales, área que se ha relacionado con la modulación del estado de ánimo (31). Uno de los principales hallazgos del estudio fue que la distribución del trazador en la parte anterior de los lóbulos temporales fue estado-dependiente y asimétrica en la depresión pero no en la eutimia de los cicladores rápidos.

Asimismo la captación del trazador fue asimétrica en la parte anterior de los lóbulos temporales en los estados maníacos, y este dato también fue estado-dependiente. La distribución asimétrica del trazador entre los hemisferios, fundamentalmente reflejó una asimetría del flujo sanguíneo de los lóbulos temporales y del cerebelo. Los autores no pudieron excluir que no existiera una región del lóbulo temporal en la que se uniera el trazador a receptores monoaminérgicos -en función del estado de ánimo- y que ello contribuyera a las asimetrías (30). Se observó una lateralización hemisférica cerebelosa a favor del hemisferio izquierdo en los estados depresivos. Este hallazgo es consistente con otras aportaciones en las que se relaciona el cerebelo con la fisiopatología de la depresión (32). En las fases depresivas, también se objetivó hipofrontalidad, hallazgo descrito en estudios previos (28). En tres pacientes, durante la fase depresiva, se observó un área de relativo incremento de captación del trazador, adyacente a otra de marcada disminución de actividad en el lóbulo temporal derecho. Este fenómeno es parecido al de activación-inhibición de las crisis epilépticas y apoya la posibilidad de la existencia de un foco irritativo en la región anterior de los lóbulos temporales de los pacientes bipolares cicladores rápidos (30). En definitiva, todos estos resultados apuntan a una "disregulación específica" en la región anterior de los lóbulos temporales de los pacientes bipolares con curso clínico de ciclación rápida.

Por el momento, en la literatura no se dispone de más estudios longitudinales con muestras amplias de cicladores rápidos. No obstante, sí existen algunas comunicaciones de casos clínicos de interés. Por ejemplo, Shimizu et al., (1997) publicaron el caso de una paciente japonesa de 51 años diagnosticada de trastorno bipolar con curso de ciclación rápida, que presentó cambios neuroendocrinológicos y de neuroimagen funcional antes y después de un tratamiento que resultó eficaz con clonacepam y carbamacepina. Concretamente, antes del tratamiento presentaba un hipotiroidismo subclínico, con una respuesta exagerada a la administración de hormona tirotropa (TSH); el test de supresión de la dexametasona (TSD) era no supresor y en la neuroimagen funcional, existía una disminución de perfusión en los lóbulos frontales (hipofrontalidad). Después del tratamiento, mejoró el hipotiroidismo subclínico -a los dos meses de la remisión de los síntomas-; la hipofrontalidad desapareció a los 18 meses y el TSD se normalizó al cabo de dos años. Los autores concluyeron que la normalización de los marcadores biológicos en el paciente ciclador rápido, podría suponer una reducción del riesgo de recaída (33).

Estos datos han ido apoyados por estudios que indican que sutiles alteraciones del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal subyacentes al estado de eutimia aparente se asociarían a mayor riesgo de viraje depresivo (34) o maníaco (35).

Otro pilar para el conocimiento de la fisiopatología del trastorno bipolar lo constituyen los estudios de neuroimagen de las emociones en población normal. Todavía existe una controversia sobre si los cambios anímicos en población normal tienen una base neurobiológica y/o de neuroimagen similar o no a la de los pacientes afectivos (36). George y cols., en 1998 estudiaron la capacidad humana para reconocer cambios en la expresión facial de otras personas. Observaron que los sujetos normales llevaban a cabo una activación de regiones insulares derechas, regiones temporales anteriores bilaterales y de la corteza prefrontal. En el caso de un paciente bipolar ciclador rápido, se observaba dificultad para esta tarea de reconocimiento emocional y ello correlacionaba con una menor activación de la región insular derecha (37).

El futuro de la investigación en la neuroimagen del trastorno bipolar aportará información referente a aspectos fisiopatológicos de la enfermedad. Los estudios deberán llevarse a cabo con muestras mayores de pacientes que los publicados hasta el momento. Solo de esta forma se podrán valorar los cambios de perfusión cerebral en los diferentes estados de la enfermedad. Requeriremos de más seguimientos longitudinales, que permitan detectar cambios en el funcionamiento cerebral estado-dependientes y para ello será de gran interés el estudio de los pacientes cicladores rápidos. De esta forma se podrán realizar atribuciones de factores de vulnerabilidad para el trastorno.

Será interesante continuar desarrollando estudios que relacionen actividad funcional cerebral con el mecanismo de acción de determinados fármacos y de respuesta a diferentes tratamientos, como por ejemplo diferencias funcionales cerebrales relacionadas con los nuevos eutimizantes como los antipsicóticos atípicos, que han demostrado eficacia en esta subpoblación de pacientes (38, 39, 40) la gabapentina, el topiramato o la lamotrigina (41).

Otro campo interesante lo constituirán aquellos trabajos que correlacionarán la activación neuropsicológica (42) o farmacológica con la neuroimagen del trastorno bipolar. Por otro lado todavía es muy virgen el campo de estudio comparativo de la neuroimagen funcional -con SPECT y PET- en los diferentes tipos de trastorno bipolar (tipo I y tipo II). Los estudios de receptores, también constituyen un campo no menos interesante para el conocimiento de las bases biológicas del trastorno bipolar. La mayoría de las técnicas de neuroimagen y la combinación de sus aplicaciones junto con estudios de farmacogenética y diseño de nuevos fármacos cambiarán probablemente el futuro cercano en el ámbito de la neurobiología, el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos bipolares y sus diferentes formas de expresión fenomenológica.

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