Lóbulo frontal y esquizofrenia

El lóbulo frontal y, especialmemte, el córtex prefrontal (Fig. 1), junto a las estructuras temporolímbicas y los ganglios de la base, son tres sistemas cerebrales ampliamente interconectados, que han sido involucrados en la fisiopatología de la esquizofrenia desde la época de Emil Kraepelin, hasta el punto de considerarse a la esquizofrenia como una enfermedad fronto-temporolímbica 1-4.

En los últimas décadas, múltiples líneas convergentes de investigación han puesto de manifiesto que en la esquizofrenia existe una disfunción del córtex frontal (Tabla 1). Los síntomas psicóticos defectuales o negativos de la esquizofrenia se parecen a los que presentan pacientes con lesiones traumáticas, vasculares o degenerativas en el lóbulo frontal. Así, lesiones en el córtex prefrontal provocan alteraciones cognitivas tales como dificultad atencional, pensamiento concretista, déficits de abstracción, categorización y en encontrar respuestas alternativas; pérdida de la fluidez del habla, déficits motores, apatía, abulia, pérdida motivacional, así como alteraciones de la afectividad (embotamiento afectivo o afectividad inapropiada). Este complejo sintomático, conocido como síndrome frontal (Fuster, 1997), es muy parecido al de la esquizofrenia con predominio de síntomas negativos o deficitarios. El estudio de pacientes que en los años cuarenta, en pleno auge de la psicocirugía, fueron sometidos a leucotomía frontal constituye otra fuente privilegiada de información acerca del síndrome frontal postlesional. Los déficits neuropsicológicos que presentan los pacientes esquizofrénicos también apoyan la existencia de una disfunción frontal (déficit de la atención, de la memoria de trabajo y de las denominadas “funciones ejecutivas”, todas ellas ligadas a la función frontal). Las alteraciones de los movimientos oculares que presentan los pacientes con esquizofrenia también apuntan hacia una disfunción frontal. Otras evidencias proceden de modernos estudios histopatológicos que muestran anomalías sutiles de la citoarquitectura del córtex prefrontal, aunque no siempre replicadas por distintos grupos de investigadores. También, estudios recientes de neuroimagen estructural han demostrado, aunque de forma controvertida, algunas alteraciones de la estructura cerebral frontal. Por último, en las dos últimas décadas, una pléyade de estudios de neuroimagen funcional mediante la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía por emisión de fotones (SPECT), han renovado el interés de la hipótesis frontal de la esquizofrenia, al poner de manifiesto un patrón funcional de “hipofrontalidad”.

Con el fin de huir de una visión “frenológica o localizacionista”, es importante destacar que, probablemente, y a pesar de la existencia de una sólida disfunción prefrontal, la esquizofrenia no se deba a una “lesión” circunscrita en una única región cerebral. Como se verá a lo largo de este capítulo, es posible que una disfunción en las interconexiones corticales y cortico-subcorticales expliquen mucho mejor la complejidad de esta grave enfermedad.

El córtex prefrontal (Fig.1) es una región del lóbulo frontal que correspondería a las áreas 9, 10, 11 y 12 de Brodmann. Es la región de mayor tamaño del cerebro humano y constituye el 30% de todo el córtex cerebral. Posee un tamaño dos veces superior al del chimpancé. Funciona como una área de asociación masiva con múltiples interconexiones. Tiene aferencias y eferencias con todas las otras regiones neocorticales (parietal, temporal y occipital), con estructuras límbicas como el cíngulo y el hipocampo, así como con los ganglios de la base. El tálamo, y especialmente sus núcleos mediodorsales, a través del haz tálamocingulado constituye una “estación de paso” que modula las entradas sensoriales y emocionales hacia el córtex prefrontal (Fuster, 1997). Esta región cerebral representa la última línea evolutiva en el desarrollo del neocortex humano (MacLean, 1985). El córtex prefrontal está implicado en las siguientes funciones: atención, volición, fluidez de pensamiento, anticipación y planificación de futuro con una secuencia temporal del comportamiento (“funciones ejecutivas”), adaptación a las diferentes demandas ambientales, vínculos afectivos, juicio social,... (Goldman-Rakic, 1984; Fuster, 1997). En definitiva, y tal como propone Joaquim Fuster (1997), la “organización temporal de la conducta” sería lo que resume la función del córtex prefrontal. Muchas de estas funciones citadas se hallan gravemente alteradas en pacientes esquizofrénicos con síntomas negativos o defectuales prominentes (Andreasen y cols, 1986a, 1994a). De modo que numerosos trabajos sugieren una asociación de los síntomas negativos con las alteraciones prefrontales, mientras que los síntomas positivos se han asociado a una disfunción temporolímbica.

El patrón de déficits cognitivos que presentan los pacientes esquizofrénicos implica también una disfunción del córtex prefrontal, existiendo una rica literatura al respecto, recientemente revisada por Green (1998) y Cuesta y cols (1998). Se han señalado anomalías en los procesos atencionales. También son consistentes los hallazgos de déficits en la llamada memoria de trabajo (“working memory”) y en las denominadas “funciones ejecutivas”.

El déficit atencional en la esquizofrenia es uno de los síntomas clínicos más frecuentemente observado ya desde las clásicas descripciones de la enfermedad (Kraepelin, 1919; Bleuler, 1911). Algunos de los test neuropsicológicos utilizados para evaluar la atención en pacientes esquizofrénicos son el Stroop Color Test y el Continuous Performance Test (CPT). Múltiples investigaciones han señalado de forma consistente que los pacientes con esquizofrenia obtienen peores rendimientos que los controles en dichos tests. Se han descrito déficits en el Stroop test tanto en pacientes esquizofrénicos nunca medicados y en su primer episodio, como en investigaciones comparando formas no deficitarias vs formas deficitarias, a pesar de obtener peores rendimientos éstos últimos (Saykin y cols, 1994; Buchanan y cols, 1994). En relación al CPT, se han hallado déficits atencionales tanto en el episodio productivo de la enfermedad como durante su remisión, en hijos sanos de pacientes esquizofrénicos, en personalidades esquizotípicas y en etapas premórbidas de la enfermedad. Los déficits en la atención parecen ser un indicador de vulnerabilidad en la esquizofrenia y existen evidencias de heredabilidad en familias respecto a la atención tanto en familias normales como en familias de esquizofrénicos (Obiols y cols, 1993; Cornblatt y Keilp, 1994; Harris y cols, 1996).

La memoria de trabajo (“working memory”) es una modalidad de memoria a corto plazo (Baddeley, 1986), que nos permite mantener y manejar temporalmente información necesaria para realizar una tarea cognitiva. Puede ser evaluada mediante tareas de respuesta diferida en las que se administra un determinado material a recordar, se aplica una tarea distractora y se pide al sujeto la evocación del mencionado material. Estudios con primates han señalado una relación entre la memoria de trabajo visual y el córtex prefrontal, mientras que la memoria de trabajo auditiva parece estar más relacionada con el lóbulo temporal. Numerosas investigaciones han evidenciado déficits de la memoria de trabajo visual en pacientes esquizofrénicos, familiares y personalidades esquizotípicas (Park y Holzman, 1992; Park y cols, 1995a,b). Además, los esquizofrénicos muestran claros déficits de la memoria de trabajo auditiva, presentando dificultades para reconocer estímulos auditivos cuando se interpone una tarea distractora.

Las denominadas “funciones ejecutivas” son procesos cognitivos que nos permiten responder y adaptarse de modo apropiado al entorno. Estas funciones incluyen la capacidad de planificación, la abstracción, la flexibilidad del pensamiento, la solución de problemas y la toma de decisiones. Se trata de funciones mediadas por el lóbulo frontal, aunque al utilizar el término de funciones “ejecutivas” en vez de funciones “frontales”, se acepta que en ellas también están implicadas regiones corticales y subcorticales distantes del circuito neural frontal, de modo que el deterioro de las funciones frontales puede ocurrir sin existir lesión frontal. Las funciones ejecutivas han sido evaluadas, entre otros tests, mediante el Wisconsin Card Sorting Test (WCST) (Fig.2) y la Torre de Londres (Nelson, 1976; Heaton, 1985). Son hallazgos sólidos la obtención de peores rendimientos en dichos test de los pacientes esquizofrénicos, incluso en primeros episodios de la enfermedad y en pacientes nunca medicados ( Fey, 1951; Goldberg y cols, 1987; Bornstein y cols, 1990; Braff y cols, 1991; Franke y cols, 1992; Andreasen y cols, 1992; Saykin y cols, 1994; Morris y cols, 1995; Cuesta y cols, 1995; Parellada y cols, 2000).

A modo de conclusión, podemos afirmar que las citadas funciones neuropsicológicas (atención, memoria de trabajo y funciones ejecutivas) están ligadas en estudios con humanos y con primates a la función prefrontal, y que, globalmente, los pacientes esquizofrénicos obtienen rendimientos cognitivos inferiores en los tests neuropsicológicos diseñados para medir las citadas funciones (Stroop test, CPT, WCST, Torre de Londres, tareas de respuesta diferida, etc...). Además, estos déficits neuropsicológicos aparecen ya en primeros episodios, parecen ser independientes de la cronicidad y el tratamiento, son potentes predictores del pronóstico de la enfermedad, y algunos de ellos pueden constituir marcadores genéticos de vulnerabilidad a la enfermedad. Queda por dilucidar la especificidad de estos déficits neuropsicológicos, puesto que alguno de ellos también han sido observados en otros trastornos psiquiátricos como los afectivos (Taylor y Abrams, 1987; Hoff y cols, 1990).

Otra anomalía consistentemente replicada y ligada tambián a una alterada función frontal es el déficit en los movimientos de seguimiento ocular y la incapacidad en inhibir movimientos sacádicos (Holzman, 1985, 1987; Sweeney y cols, 1998). Se trata de una función modulada en primates en la zona ventral de la región ocular frontal (MacAvoy, 1991). Parece ser independiente de la cronicidad, el tratamiento y se ha descrito en primeros episodios psicóticos.



Alteraciones anatomopatológicas:



Se trata de alteraciones histopatológicas sutiles y no siempre replicadas por distintos grupos independientes de investigadores (Bruton y cols, 1990; Hyde y cols, 1991; Bogerts, 1993; Clardy y cols, 1994).

En los últimos años, varios estudios han tratado de examinar la citoarquitectura del córtex mediante técnicas de tinción especiales, puesto que la estricta organización laminar del córtex aporta una valiosa información acerca del desarrollo del cerebro. Así, recientes estudios post-mortem, han señalado una desorganización neuronal del córtex prefrontal de pacientes esquizofrénicos. Benes y cols (1991) y Akbarian y cols (1993) en distintas poblaciones neuronales del córtex prefrontal (neuronas gabaérgicas, glutamatérgicas) encuentran una disminución del número de ellas en las capas superficiales del córtex, junto a una sobrerepresentación de las mismas en capas subcorticales y corticales más profundas (Fig. 3). Parece pues que las neuronas durante el desarrollo se hayan distribuido principalmente en las capas más profundas del córtex. Puesto que el córtex cerebral se desarrolla con un patrón de dentro hacia afuera, la ubicación de las neuronas en capas profundas, sugiere que no han migrado lo suficientemente lejos como debían (Lewis, 1997). Estos hallazgos son consistentes con datos procedentes del estudio post-mortem del córtex límbico temporomedial, que también han señalado alteraciones de su citoarquitectura. Las anomalías de la citoarquitectura frontal y temporo-límbica son sugestivas de alteraciones de la migración celular durante el segundo trimestre de la gestación, cuando los neuroblastos migran desde la zona ventricular, siguiendo los ejes de las células gliales, hasta la zona marginal para formar las distintas capas del córtex (Fig.4). Esta alteración de la migración celular provocaría posicionamientos celulares anómalos, dando lugar a patrones aberrantes de la conectividad cortical y córtico-subcortical cuando las neuronas establecen sus redes de aferencias y eferencias. Las alteraciones en la conectividad intracortical y córtico-subcortical del córtex prefrontal, explicarían los déficits cognitivos y las manifestaciones clínicas de la esquizofrenia. Estos hallazgos neuropatológicos constituirían, entre otros, uno de los principales fundamentos de la hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia, según la cual, existiría una alteración prenatal del desarrollo cerebral (Weinberger, 1986 a, 1987, 1995; Jones y Murray, 1991; Roberts, 1991; Murray y cols, 1992; Waddington, 1993 a,b; Keshavan y Murray, 1997). Otros autores (Selemon y cols, 1995), han descrito en el córtex prefrontal de pacientes esquizofrénicos anomalías de la arborización dendrítica neuronal, aunque no del número de neuronas. Este dato, y de acuerdo con la hipótesis del neurodesarrollo, que incluye también fenómenos regresivos post-natales, sugiere una alteración en el proceso de eliminación o “poda” de sinapsis redundantes e innecesarias que está programada producirse durante la adolescencia (Feinberg, 1982; Breslin y Weinberger, 1990; Raff y cols, 1993; Waddington, 1993 a,b).

Recientemente, otros abordajes como la aplicación de técnicas inmunocitoquímicas post-mortem, han demostrado, y de modo aparentemente específico en cerebros de pacientes esquizofrénicos, una disminución en el córtex prefrontal de niveles de sinaptofisina (una proteína de membrana de las vesículas sinápticas, cuyos niveles se relaciona de forma fiable con la densidad sináptica) que implicaría una alteración de la transmisión sináptica en el córtex prefrontal de los pacientes con esquizofrenia (Glantz y Lewis, 1997).

Neuroimagen estructural (TC, RM)



La anatomía del córtex frontal ha sido investigada mediante tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM), con resultados dispares (Lewis, 1990; Raine y cols, 1992; Weinberger y cols, 1994). Aparte del hallazgo estructural más conocido y replicado en la esquizofrenia (dilatación de los ventrículos laterales, especialmente de las astas frontales y temporales), se han descrito, entre otras, dilatación de surcos prefrontales, disminución del volumen del lóbulo frontal y disminución del volumen de la sustancia gris del córtex prefrontal mediante RM (Andreasen y cols, 1986b; Shelton y cols, 1988; Breier y cols, 1992; Andreasen y cols, 1994b; Buchanan y cols, 1998). Estas alteraciones se han señalado incluso en primeros episodios psicóticos y no parecen ser progresivas en estudios de seguimiento neuroradiológico (Illowsky y cols, 1988; Degreef y cols, 1991), aunque se trata de una cuestión recientemente cuestionada puesto que estudios de RM volumétrica han permitido demostrar que se produce una excesiva pérdida de volumen de tejido cerebral junto a un aumento del LCR extracerebral (dilatación de surcos) después del inicio de la enfermedad. Estos hechos han permitido formular una hipótesis unitaria etiopatogénica de la esquizofrenia (trastorno progresivo del neurodesarrollo) que integra aspectos prenatales del neurodesarrollo ya referidos, y un componente degenerativo postnatal vinculado este último a “fenómenos regresivos” de la maduración cerebral que se producen durante la adolescencia o al inicio de la vida adulta, tales como alteraciones en la apoptosis o muerte celular pre-programada o en la poda neuronal (Woods, 1998).

Neuroimagen funcional (PET y SPECT)

Desde el trabajo pionero de Ingvar y Franzen en 1974, el hallazgo funcional más replicado mediante PET y SPECT es el conocido patrón de "hipofrontalidad" (disminución relativa del metabolismo y/o del flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) del córtex prefrontal, especialmente del córtex prefrontal dorsolateral). Para una revisión amplia del tema consultar Buchsbaum y Haier, 1987; Weinberger y Berman, 1988a; Devous, 1989; Berman y Weinberger, 1991; Buchsbaum, 1991; Volkow y cols, 1991a,b; Andreasen y cols, 1992; Parellada y cols, 1993; Gur y cols, 1994; Chua y McKenna, 1995; Gur y Gur, 1995a. Este patrón de hipofrontalidad ha sido principalmente descrito en la esquizofrenia crónica, en tratamiento neuroléptico de larga evolución y con predominio de síntomas negativos (Volkow y cols, 1987; Tamminga y cols, 1992; Wolkin y cols, 1992). No siempre descrito en situación basal de reposo en pacientes jóvenes en su primer episodio psicótico agudo (Sheppard y cols, 1983; Gur y cols, 1995b). En estos casos, algunas investigaciones han puesto incluso de manifiesto un patrón de hiperfrontalidad (Cleghorn y cols, 1989; Ebmeier y cols, 1993; Parellada y cols, 1994).

En la esquizofrenia, el patrón de hipofrontalidad es más evidente durante la realización de tareas cognitivas que requieren de la activación prefrontal, como el Wisconsin Card Sorting Test (WCST), el Continuous Performance Test (CPT) y la Torre de Londres (Nelson, 1976; Heaton, 1985; Buchsbaum y cols, 1990b; Andreasen y cols, 1992). Cuando un sujeto control realiza estos test neuropsicológicos, diseñados para evaluar la función frontal, incrementan significativamente el flujo del córtex prefrontal (Fig. 5), aunque también el de otras regiones corticales y del cerebelo (Marenco y cols, 1993; Nagahama y cols, 1996; Catafau y cols, 1998). Numerosas investigaciones han demostrado que los pacientes esquizofrénicos presentan una incapacidad específica en activar el lóbulo frontal ante el WCST (Devous y cols, 1985; Weinberger y cols, 1986b,1988b; Berman y cols, 1986,1988,1992; Rubin y cols, 1991; Parellada y cols, 1994, 1998), el CPT (Buchsbaum y cols, 1990b, 1992) y la Torre de Londres (Andreasen y cols, 1992). Es lo que se conoce como la presencia de una hipofrontalidad cognitivo-dependiente.

La discrepancia de resultados en los estudios de flujo y metabolismo cerebral en relación a la hipofrontalidad, puede deberse a diferencias metodológicas entre las distintas técnicas empleadas y, sobre todo, a la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas en relación a variables clínicas, la edad y sexo de los pacientes. Así por ejemplo, mientras que la edad se asocia a una disminución del FSCr, particularmente de la región frontal (Gur y cols, 1987), las mujeres parecen presentar un mayor FSCr y metabolismo de la glucosa que los varones (Baxter y cols, 1987; Andreason y cols, 1994).

Otros factores fundamentales de heterogeneidad son la duración de la enfermedad (aguda vs crónica), el tipo de sintomatología clínica predominante (síntomas positivos, negativos, mixtos), la medicación (pacientes nunca medicados -drug-naïve- vs lavado neuroléptico -washout- o con medicación crónica), así como las condiciones cognitivas durante la medición de la perfusión cerebral (situación de reposo vs pruebas de neuroactivación).

La tendencia actual hacia estudios de primeros episodios psicóticos en pacientes esquizofrénicos nunca medicados (Rubin y cols, 1991; Andreasen y cols, 1992; Buchsbaum y cols, 1992; Parellada y cols, 1994; Catafau y cols, 1994), también han demostrado una hipofrontalidad cognitivo-dependiente. Estos estudios permiten inferir que la hipofrontalidad no es secundaria ni a la medicación ni a la cronicidad de la enfermedad y que ya aparece en etapas precoces del curso de la enfermedad.

En definitiva, y a modo de conclusión, la hipofunción prefrontal durante la activación cognitiva parece ser un hallazgo sólido en pacientes con esquizofrenia, puesto que ha sido descrita en cerca del 90% de los estudios publicados al respecto (Weinberger y Berman, 1996), mientras que la hipofrontalidad es un hallazgo inconsistente en estudios de pacientes esquizofrénicos evaluados en situación basal o de reposo.

Por último, cabe señalar que diversos investigadores han alertado sobre las limitaciones del clásico concepto de hipofrontalidad y han tratado de reactualizarlo (Gur y Gur, 1995a; Andreasen y cols, 1997). Se trataría de sustituir el término demasiado general de hipofrontalidad, por otros que contemplen la complejidad anatómica y funcional del córtex prefrontal, en el que se han identificado, por lo menos, tres regiones prefrontales distintas (dorsolateral, orbital y medial), con características diferenciales en relación a su citoarquitectura, funciones y conexiones cortico-límbico-estriatales. De acuerdo con estos autores, se trata pues de una enfermedad mucho más compleja que lo que permite el simple término de hipofrontalidad. Las citadas líneas de investigación parecen indicar que en la esquizofrenia, además de una clara disfunción del córtex prefrontal, existiría un grave desajuste de amplios circuitos cerebrales, incluyendo tanto múltiples regiones corticales como subcorticales (tálamo) y del cerebelo (circuito córtico-talámico-cerebelo-cortical-CCTCC-) (Andreasen y cols, 1998,1999; Crespo y cols, 1999). Como expone Andreasen y cols (1999), la disfunción de este circuito, que tendría su origen en una alteración del neurodesarrollo, implicaría a su vez una desconexión en varios aspectos de la actividad mental (“dismetría cognitiva”).

TABLA 1. Evidencias de disfunción frontal en la esquizofrenia

1. Similitud de los síntomas defectuales de la esquizofrenia con el conocido síndrome del lóbulo frontal post-lesional.

2. Estudios neuropsicológicos que muestran déficits cognitivos en funciones “frontales” (atención, memoria de trabajo y funciones ejecutivas).

3. Movimientos de seguimiento ocular anormales.

4. Alteraciones anatomopatológicas de la citoarquitectura del córtex prefrontal.

5. Alteraciones estructurales (TC, RM): dilatación de las astas frontales de los ventrículos laterales, atrofia del córtex prefrontal,…

6. Alteraciones funcionales (PET, SPECT): patrón de hipofrontalidad cognitivo-dependiente (hipometabolismo y/o hipoperfusión prefrontal ante tareas de activación cognitiva frontales).

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TC: tomografía computarizada

RM: resonancia magnética

PET: tomografía por emisión de positrones

SPECT: tomografía por emisión de fotones

Figura 1. Esquema del córtex prefrontal (en sombreado).





Figura 2. Wisconsin Card Sorting Test. Prueba neuropsicológica que consta de 128 cartas que deben ser ordenadas según el criterio color, forma y número de figuras, que ha sido ampliamente utilizada para evaluar las funciones frontales en la esquizofrenia.





Figura 3. Alteraciones anatomopatológicas de la citoarquitectura prefrontal en las que se observa una sobrerepresentación de neuronas en capas profundas del córtex de pacientes esquizofrénicos, sugestivas de una alteración de la migración neuronal durante el desarrollo cortical (tomado de Akbarian y cols, 1993).





Figura 4. Imágenes representativas del neurodesarrollo del córtex: obsérvese la proliferación y migración de neuroblastos (que se desplazan siguiendo los ejes de las células gliales) desde la zona ventricular hasta la zona marginal para formar las distintas capas del córtex, en un proceso minuciosamente programado genéticamente. Por mecanismos poco conocidos, el movimiento de las neuronas a lo largo de las células gliales radiales se detiene en un determinado punto. Posteriormente, las neuronas completan su maduración, desarrollando ramificaciones dendríticas y axones, y estableciendo contactos sinápticos con otras neuronas.



Figura 5. Imágenes de SPECT cerebral de perfusión en un sujeto control, en situación basal de reposo (izquierda) y durante la activación cognitiva (derecha) mediante el Wisconsin Card Sorting Test (WCST). Notar que durante la realización del WCST el sujeto aumenta la perfusión del córtex prefrontal (Cortesía de los Drs. F. Lomeña y A. Catafau. Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clínic de Barcelona).

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