SPECT cerebral de neuro-repectores: El estudio in vivo de la acción central de los antipsicóticos

El término SPECT proviene de las siglas de Single Photon Emission Computed Tomography (o tomografía computarizada por emisión de fotones). Se trata de una técnica incruenta que permite obtener imágenes tomográficas (axiales, coronales, sagitales) del cerebro a partir de la inyección endovenosa de una sustancia o 'trazador' marcado con un isótopo radiactivo. Dependiendo de sus características químicas, dichos trazadores se incorporarán a distintos mecanismos fisiológicos cerebrales. Por tanto, según el trazador utilizado las imágenes de SPECT reflejarán distintos aspectos funcionales cerebrales.



El SPECT cerebral es pues una técnica de neuroimagen funcional, cuya finalidad no es ofrecer un excelente detalle anatómico, sino ofrecer información acerca del funcionalismo cerebral que complemente la que se obtiene con técnicas de neuroimagen estructural, como la TC o la RM.

Existe otra técnica de neuroimagen funcional: la tomografía por emisión de positrones o PET (Positron Emission Tomography). Como su nombre indica, la PET utiliza isótopos emisores de positrones como propios trazadores o para marcarlos. La principal diferencia con el SPECT radica precisamente en los trazadores utilizados. Mientras que los trazadores para SPECT son compuestos químicos artificiales que se marcan con isótopos emisores gamma, los isótopos emisores de positrones pueden ser sustancias que son utilizadas por las neuronas de forma fisiológica (carbono, nitrógeno, oxígeno, etc.), o bien pueden utilizarse para marcar compuestos también fisiológicos (P.ej. agua marcada con 15O, glucosa o L-Dopa marcadas con 18F, etc.). Este hecho, junto con una mayor sofisticación de la instrumentación, hace que mediante PET se pueda cuantificar con exactitud (o de forma absoluta) las funciones estudiadas (p.ej. consumo de oxígeno, de glucosa, etc.). Sin embargo, se trata de una técnica de escasa disponibilidad, dada su mayor complejidad técnica y su elevado coste. Por este motivo, el SPECT es la técnica de neuroimagen funcional más utilizada.



Mediante SPECT es posible estudiar, por el momento, tres aspectos funcionales cerebrales, dependiendo del trazador utilizado:



1. SPECT cerebral de perfusión. Este tipo de SPECT aporta, por supuesto, información de la patología propiamente vascular (isquemia, infarto, etc.). Pero además, dado el acoplamiento que existe entre flujo sanguíneo, metabolismo y actividad neuronal, el SPECT permite reflejar, de forma indirecta, la actividad neuronal. Este tipo de información es de mayor interés para la psiquiatría. El trazador más utilizado es la hexametil-propilen-amino-oxima (HMPAO) marcada con tecnecio 99 metaestable (99mTc-HMPAO).



2. SPECT cerebral de viabilidad tumoral, utilizando trazadores que no atraviesan la BHE intacta y que se incorporan activamente al metabolismo celular, como el talio-201 (201Tl), que es un análogo del potasio. Su principal utilidad clínica es el diagnóstico diferencial entre recidiva tumoral y radionecrosis o cambios post-cirugía en pacientes tratados por tumores primitivos del SNC.



3. SPECT cerebral de neuro-receptores. Este tipo de exploración se ha desarrollado recientemente, gracias a la síntesis de ligandos que han podido ser marcados adecuadamente con un isótopo emisor gamma, el iodo-123 (123I). El SPECT cerebral de neuro-receptores permite el estudio de la densidad, distribución y grado de ocupación de distintos receptores del SNC. Esta revisión se centra en esta nueva modalidad de SPECT.

Para una mejor comprensión de las aportaciones de esta técnica en el estudio de la acción central de los fármacos antipsicóticos, es conveniente conocer algunos aspectos técnicos de la misma.

En primer lugar, se trata de una técnica incruenta, que no requiere preparación alguna del paciente. Tras la inyección endovenosa del trazador o ligando, éste sigue un proceso dinámico de 1) llegada al cerebro, 2) fijación a los receptores específicos y 3) lavado. Así, las imágenes que se obtienen inmediatamente tras la inyección del trazador son muy similares a las imágenes del SPECT de perfusión, reflejando la llegada del ligando al cerebro por vía sanguínea y siguiendo la distribución del flujo sanguíneo cerebral regional (unión no específica). La fijación del ligando al receptor específico sigue la llamada "ley de acción de masas", utilizada clásicamente para describir la interacción fármaco-receptor (Kerwin and Pilowsky, 1995). Mientras hay exceso de ligando libre, va teniendo lugar la fijación específica ligando-receptor. Este fenómeno tardará más o menos en producirse dependiendo de la constante de asociación del ligando (o "avidez" del ligando por el receptor). Cuando la cantidad de ligando unido es igual a la de ligando libre se llega a una situación de equilibrio. Este momento es el óptimo para adquirir las imágenes de SPECT, puesto que la diferencia de captación entre el sistema de receptores a estudiar -o unión específica- y el resto de regiones cerebrales -o unión no específica- será máxima (Seibyl et al, 1992). Por tanto, es imprescindible conocer el intervalo de tiempo en que la unión específica de cada ligando es máxima. Además, los ligandos de receptores para SPECT deben permanecer estables en esta situación (equilibrio) el tiempo suficiente para la adquisición de las imágenes (unos 30 min.). La situación de equilibrio será más o menos duradera dependiendo de la constante de disociación del ligando (una constante de disociación baja indica una elevada afinidad del ligando para unirse al receptor). Por tanto, existe una fase de "lavado" en la que el ligando, tras disociarse del receptor, vuelve al torrente sanguíneo. Posteriormente el ligando se eliminará por distintas vias (renal, hepática) dependiendo de sus características.

El estudio de receptores del SNC mediante SPECT puede realizarse de forma visual (cualitativa), aunque es más aconsejable hacerlo de forma cuantitativa. Así, la imágen normal de un SPECT de neuroreceptores mostrará una máxima actividad o captación en las regiones con mayor densidad del tipo de receptor a estudiar, con mínima representación del resto de regiones cerebrales (figura 1). En cambio, si los receptores se encuentran previamente ocupados (por ejemplo, por un antipsicótico), por un fenómeno de competitividad el ligando no podrá unirse a ellos, y la imagen que se obtendrá no mostrará apenas diferencias de captación entre las regiones con mayor densidad del receptor a estudiar y el resto de regiones, o esta diferencia será menor que en el caso de receptores libres (figura 2).

La valoración cuantitativa de la unión del ligando a los receptores es más objetiva, y por tanto más aconsejable. Para ello se obtienen índices de captación entre las regiones de unión específica y una región referencia, de unión no específica. Por ejemplo, si se estudian los receptores dopaminérgicos D2, la región de unión específica corresponderá a los ganglios basales (estriado) (región con mayor densidad de receptores D2), y como región referencia podrá tomarse cualquier región cortical, siendo las más habituales el córtex frontal o el córtex occipital (índices ganglios basales/córtex frontal, o ganglios basales/córtex occipital) (figura 3). En cambio, si se estudian los receptores serotoninérgicos 5-HT2A, cualquier región cortical (frontal, temporal, parietal) podrá reflejar la unión específica, y deberá tomarse el cerebelo como región referencia (por ejemplo, índice córtex frontal/cerebelo). Estos índices proporcionarán valores más bajos cuanto mayor sea la ocupación o bloqueo de los receptores a estudiar. También es posible calcular el porcentaje de ocupación o bloqueo de receptores, tomando como 100% de desocupación la media de los índices obtenidos en sujetos normales o en sujetos no tratados.

En la tabla 1 se resumen los ligandos de receptores más utilizados con SPECT. Cabe destacar que el más utilizado de todos ellos, y por tanto, con el que se dispone de mayor experiencia, es la iodobenzamida marcada con 123I (123I-IBZM), un análogo del raclopride que se ha demostrado útil como trazador de receptores dopaminérgicos D2.



Además de la distribución, densidad y grado de ocupación de receptores del SNC, mediante SPECT de neuro-receptores también es posible estudiar in vivo la competitividad entre un neurotransmisor fisiológico y el ligando radiactivo (o trazador) por la unión a los receptores específicos. Así, utilizando SPECT de neuro-receptores dopaminérgicos D2 (con 123I-IBZM) se ha descrito que la inyección de d-anfetamina induce una disminución de la disponibilidad de los receptores D2 que correlaciona con la intensidad de la respuesta conductual (euforia, alerta, inquietud). Sin embargo, la metodología de este tipo de estudios es más complicada, y la experiencia muy escasa (Laruelle et al, 1995).

El hecho de que los receptores dopaminérgicos D2 juegan un papel en la patofisiología de la esquizofrenia es conocido. De acuerdo con la hipótesis dopaminérgica, en la esquizofrenia existiría un exceso de función dopaminérgica, especialmente en el circuito mesolímbico. Es lógico, pues, que los primeros estudios de SPECT de neuro-receptores tuvieran como objetivo la comparación de la densidad de receptores dopaminérgicos D2 entre sujetos normales y pacientes esquizofrénicos no tratados, puesto que un aumento del número de receptores D2 en estos últimos contribuiría, según dicha hipótesis, a un incremento en la neurotransmisión dopaminérgica en la esquizofrenia. Sin embargo, los resultados son contradictorios utilizando tanto SPECT como PET, y mientras algunos autores han encontrado mayor densidad de receptores D2 en los esquizofrénicos no tratados (Tune et al, 1992), otros no han replicado este hallazgo (Farde et al, 1990; Pilowsky et al, 1994).



Por otra parte, si se acepta la hipótesis dopaminérgica, el efecto antipsicótico de los neurolépticos estaría mediado por la ocupación de los receptores D2. De hecho, mediante SPECT con 123I-IBZM se ha demostrado que los neurolépticos típicos, como el haloperidol, inducen un alto grado de bloqueo de receptores D2 en pacientes esquizofrénicos (Pilowsky et al, 1992). Sin embargo, estos estudios no han encontrado correlación entre el grado de bloqueo de los receptores D2 y la respuesta al tratamiento con neurolépticos (Pilowsky et al, 1993), lo que cuestiona la administración de dosis elevadas de neurolépticos típicos, con la consiguiente aparición de sintomatología extrapiramidal secundaria, a los pacientes no respondedores.



Mediante imágenes de 123I-IBZM SPECT también se ha puesto de manifiesto que existen pacientes que a pesar de presentar un alto grado de bloqueo D2 con haloperidol no responden al tratamiento, y que estos mismos pacientes pueden responder clínicamente a antipsicóticos atípicos como la clozapina, que induce un menor grado de bloqueo de los receptores D2, confirmado también con SPECT (Pilowsky et al, 1992). Estos estudios han cuestionado, al menos en parte, la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia, sugiriendo que otros sistemas neurotransmisores también podrían jugar un papel en la patofisiología de la esquizofrenia.

De lo expuesto en los apartados anteriores se puede deducir que el SPECT de neuro-receptores es una técnica de especial interés no solo para la monitorización del tratamiento con antipsicóticos, sino también para el desarrollo de nuevos fármacos antipsicóticos, ya que permite profundizar, in vivo y de forma incruenta, en el conocimiento del mecanismo de acción de estos fármacos.

La relación entre la acción antipsicótica y el sistema dopaminérgico ha sido la más estudiada mediante SPECT. Este hecho se explica por dos razones principales: 1) El ligando para SPECT de receptores D2 (123I-IBZM) es el más disponible hasta el momento, estando incluso comercializado en algunos países de la CEE, y 2) El establecimiento de la hipótesis de que el efecto antipsicótico estaba relacionado con el grado de bloqueo de los receptores D2.



En la tabla 2 se resumen los principales estudios que se han realizado con SPECT para evaluar la acción central de los antipsicóticos. Todos ellos utilizan la 123I-IBZM como trazador. Así, mediante SPECT se ha podido comprobar el elevado grado de bloqueo dopaminérgico D2 que inducen los antipsicóticos típicos, como el haloperidol (Pilowsky et al., 1992; Klemm et al., 1996; Küfferle et al., 1996; Vallabhajosula et al., 1997). También se ha objetivado que algunos antipsicóticos atípicos, como la risperidona o el sertindol, presentan asimismo un grado de bloqueo D2 elevado, parecido al inducido por los antipsicóticos típicos (Busatto et al., 1995; Küfferle et al., 1996; Pilowsky et al., 1997). Por el contrario, otros antipsicóticos atípicos, como la clozapina o la olanzapina, inducen una baja ocupación de receptores D2 (Pilowsky et al., 1992, 1996; Klemm et al., 1996). Existe mucha menor experiencia SPECT con neurolépticos depot (Harasko van der Meer et al., 1993) o con estudios de datos apareados que permitan objetivar grados de bloqueo D2 con distintas dosis en los mismos pacientes (Vallabhajosula et al., 1997).



El SPECT también ha contribuido a investigar otros aspectos psicofarmacológicos, aparte del puro estudio de la disponibilidad de receptores en pacientes tratados y no tratados. Por ejemplo, el SPECT ha contribuído al estudio de la relación entre la ocupación D2 y la respuesta clínica al tratamiento con antipsicóticos o la aparición de sintomas extrapiramidales (SEP). Como ya se ha comentado en el anterior apartado, no se ha encontrado relación entre el grado de bloqueo de los receptores D2 y la respuesta al tratamiento (Pilowsky et al., 1993), lo que soporta y objetiva los datos clínicos acerca de la existencia de una gran variabilidad intersujeto. Tampoco parece existir una clara relación entre el grado de ocupación D2 y los SEP, puesto que algunos antipsicóticos atípicos con escasa frecuencia de SEP inducen un elevado grado de bloqueo D2. De hecho, no se ha encontrado relación entre la disponibilidad de receptores D2 y la aparición o severidad de los SEP en pacientes tratados con risperidona o sertindol (Pilowsky et al., 1997). Tampoco parecen estar relacionados la severidad clínica (BPRS) y el bloqueo D2 (Pilowsky et al., 1997).



Tanto la demostración de la eficacia clínica de los antipsicóticos atípicos como los hallazgos aportados por el SPECT de neuro-receptores han llevado a la aceptación de la implicación de otros sistemas neuro-transmisores en la patofisiología de los trastornos psicóticos. Dado que el sistema serotoninérgico parece ser uno de los principales implicados, se ha empezado muy recientemente la investigación de la acción de los antipsicóticos sobre este sistema utilizando un ligando con alta afinidad para receptores serotoninérgicos 5-HT2A apto para realizar SPECT (123I-R91150) (Busatto GF 1996; Busatto GF et al, 1997). Así, utilizando SPECT se ha descrito que tanto la clozapina como la risperidona inducen una elevada ocupación de los receptores 5-HT2A cerebrales, no existiendo diferencias en el grado de bloqueo inducido por ambos fármacos (Travis et al, 1997). Debe tenerse en cuenta, no obstante, que se trata de resultados preliminares y que la experiencia hasta el momento es muy escasa. De gran interés serían, también, los estudios combinados de receptores D2 y 5-HT2A. No cabe duda de que el SPECT de neuro-receptores promete nuevos e interesantes hallazgos en el campo de la psicofarmacología.

Tabla 1. Radioligandos más utilizados con SPECT de neuro-receptores

El SPECT cerebral de neuro-receptores es una técnica asequible e incruenta que permite el estudio de diversos sistemas neurotransmisores en humanos. Esta técnica está contribuyendo sustancialmente al conocimiento tanto de la patofisiología como de la psicofarmacología de los trastornos psicóticos. La inclusión del SPECT de neuro-receptores en la evaluación pre-comercial de nuevos antipsicóticos debe ser considerada para ampliar el conocimiento de la acción central de dichos fármacos. Si se fomenta la investigación en este campo, el SPECT de neuro-receptores podría llegar a tener un papel relevante en el manejo terapéutico de los pacientes psiquiátricos.

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