El TDP-43 ha sido identificado como una proteína asociada a la enfermedad en varios trastornos neurodegenerativos crónicos y cada vez hay más evidencia que sugiere su papel potencialmente patógeno después de las lesiones cerebrales. Normalmente expresado en el núcleo, en condiciones patológicas, el TDP-43 forma inclusiones ubiquitinadas citopl&aacut...
El TDP-43 ha sido identificado como una proteína asociada a la enfermedad en varios trastornos neurodegenerativos crónicos y cada vez hay más evidencia que sugiere su papel potencialmente patógeno después de las lesiones cerebrales. Normalmente expresado en el núcleo, en condiciones patológicas, el TDP-43 forma inclusiones ubiquitinadas citoplásmicas en las que se fosforila de forma anormal y se escinde para generar fragmentos C-terminales de 35 y 25 kDa. En el presente estudio, investigamos los patrones de expresión relacionados con la edad de TDP-43 en las neuronas y la glía y su papel como modulador de la inflamación después de una lesión isquémica.
Ratones transgénicos de tipo salvaje y TDP-43 de diferentes grupos de edad fueron sometidos a una oclusión transitoria de la arteria cerebral media. El papel de TDP-43 en la modulación de la inflamación se evaluó mediante inmunofluorescencia, análisis de transferencia de Western e imágenes de bioluminiscencia in vivo. Finalmente, se analizaron secciones de cerebro humano postmortematosos para determinar la proteína TDP-43 mediante inmunohistoquímica.
Presentamos aquí un aumento relacionado con la edad y la formación de inclusiones citoplasmáticas ubicuas de TDP-43 después del accidente cerebrovascular. La desregulación observada en los patrones de expresión de TDP-43 se asoció con un aumento en la activación microglial y la señalización inmune innata como se revela por imágenes de bioluminiscencia in vivo y análisis de inmunofluorescencia. La presencia de agregados de TDP-43 ubiquitinados y sus fragmentos de TDP-35 y TDP-25 escindidos se incrementó notablemente en ratones de 12 meses de edad mayores, lo que dio lugar a infartos más grandes y un aumento significativo en la muerte neuronal. Es importante destacar que, a diferencia de las características neuropatológicas distintivas asociadas con los trastornos neurodegenerativos crónicos, las inclusiones citoplásmicas positivas a TDP-43 detectadas después del accidente cerebrovascular no fueron fosforiladas. A continuación, mostramos que un aumento y / o sobreexpresión de la TDP-43 citoplásmica impulsa la respuesta patógena NF-κB y aumenta aún más los niveles de marcadores proinflamatorios y lesiones isquémicas después del accidente cerebrovascular de manera dependiente de la edad. Finalmente, los análisis de los tejidos cerebrales post mortem revelaron la presencia de estructuras inmunoreactivas TDP-43 citoplásmicas después de un accidente cerebrovascular humano.
Juntos, nuestros hallazgos sugieren que el nivel de TDP-43 citoplasmático aumenta con el envejecimiento y puede actuar como un mediador relacionado con la edad de la inflamación y la lesión neuronal después del accidente cerebrovascular. Por lo tanto, apuntar al TDP-43 citoplasmático puede tener un potencial terapéutico después del accidente cerebrovascular.
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