Nuevas dianas en el sistema de reciclado celular para tratar el envejecimiento

Investigadores de la Universidad de Pittsburgh han descrito una vía a través de la cual las células reparan los lisosomas que resultan dañados, proceso vital para el reciclado de proteínas defectuosas y la basura celular. Y para lograr esta reparación las proteínas propician una especie de abrazo celular que evita fugas y resulta sanador. El hallazgo proporciona nuevas dianas en el abordaje de enfermedades asociadas al envejecimiento.

"El daño de los lisosomas es un sello distintivo del envejecimiento y de muchas enfermedades, en particular los trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer", según explica el autor principal de este trabajo Jay Xiaojun Tan, profesor asistente de Biología Celular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y miembro del Aging Institute.

El estudio, que acaba de ser publicado en la revista Nature, identifica una serie de pasos que "creemos que constituyen un mecanismo universal para la reparación lisosomal" y que han bautizado como vía PITT, en un guiño y reconocimiento a la Universidad de Pittsburgh.

Los lisosomas son orgánulos que se encuentran en el citoplasma de las células y contienen fundamentalmente proteasas, enzimas que digieren otras proteínas. "Es muy importante que esta actividad esté regulada, ya que la actividad de las proteasas puede destruir casi cualquier proteína de las células", señala Víctor Quesada, profesor contratado doctor de la Universidad de Oviedo, para ayudar a entender la relevancia y aplicación de este trabajo.

El papel del lisosoma es vital para la célula, ya que permite el reciclado de proteínas defectuosas. Si se pierde esta actividad, la célula acumula proteínas y orgánulos dañados y deja de funcionar. Este proceso es uno de los mecanismos de pérdida de proteostasis, una de las huellas características del envejecimiento que fue descrita por el grupo de Carlos López Otín, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en 2013, y del que forma parte Víctor Quesada.

El lisosoma restringe la capacidad destructiva de las proteasas mediante varios mecanismos. En primer lugar, está recubierto por una membrana de lípidos que impide que salgan las proteasas. Además, el interior del lisosoma se mantiene al pH al que funcionan estas proteasas, que es mucho más ácido que el del resto de la célula. Si la membrana se rompe, las proteasas pasan a estar expuestas al citoplasma y se inactivan. Sin embargo, un daño masivo en los lisosomas activa rutas bioquímicas que llevan a la muerte de la célula, explica Víctor Quesada.

Como una cerca de alambre protectora

Como sistema de reciclaje de la célula, los lisosomas contienen potentes enzimas digestivas que degradan los desechos moleculares. Estos contenidos están protegidos para evitar dañar otras partes de la celda con una membrana que actúa como una cerca de alambre alrededor de una instalación de desechos peligrosos.

Al igual que otros orgánulos, los lisosomas acumulan daños con el tiempo. Se conocen múltiples causas de ese daño, algunas de ellas ambientales y otras debidas a la propia actividad celular. Trabajos anteriores habían descrito cómo se reparan daños menores y cómo se destruyen lisosomas que tienen demasiado daño.

Reparación de daños y fugas

Cuando se producen roturas en la valla de protección una célula sana puede reparar rápidamente dicho daño.

Y en estudiar a fondo este proceso de reparación es en lo que se ha centrado Jay Xiaojun Tan, que se asoció para ello con Toren Finkel, director del Aging Institute, profesor de Medicina en la Facultad de Medicina del Pitt y autor principal del trabajo ahora publicado.

Para la investigación Tan dañó experimentalmente los lisosomas en células cultivadas en laboratorio y luego midió las proteínas que llegaron a la escena. Y encontró que una enzima llamada PI4K2A se acumulaba en los lisosomas dañados en cuestión de minutos y generaba altos niveles de una molécula de señalización llamada PtdIns4P.

Baliza de emergencia: "Tenemos problemas"

Esto significa que el lisosoma dañado se marca gracias a la actividad de la proteína PI4K2-alfa. La presencia del producto de esta actividad funciona como una especie de baliza de emergencia que indica la necesidad de una reparación, explica Víctor Quesada.

“PtdIns4P es como una bandera roja, que le dice a la celda: Oye, tenemos un problema aquí”, explica Tan. Este sistema de alerta luego recluta otro grupo de proteínas llamadas ORP.

Estas proteínas ORP funcionan como ataduras, explica Tan, de tal modo que un extremo de la proteína se une a la bandera roja PtdIns4P en el lisosoma y el otro extremo se une al retículo endoplásmico, que es la estructura celular involucrada en la síntesis de proteínas y lípidos.

Un abrazo reparador

Las proteínas ORP reconocen la señal y llevan al lisosoma a unirse al retículo endoplasmático, "el orgánulo gigantesco en el que se producen las proteínas que la célula secreta", indica Quesada. Siguiendo con el símil marino, este investigador explica que la función de las ORP sería comparable a los garfios de abordaje que unen y acercan a dos embarcaciones. A partir de ese punto, las membranas de ambos orgánulos pueden compartir lípidos de sus membranas para reparar los daños del lisosoma.

“El retículo endoplásmico se envuelve alrededor del lisosoma como una manta”, precisa Finkel. “Normalmente, el retículo endoplásmico y los lisosomas apenas se tocan, pero una vez que se dañó el lisosoma descubrimos que se estaban abrazando”.

A través de este abrazo, el colesterol y un lípido llamado fosfatidilserina se transportan al lisosoma y ayudan a reparar los agujeros en la cerca de la membrana.

La fosfatidilserina también activa una proteína llamada ATG2, que actúa como un puente para transferir otros lípidos al lisosoma, y que es el paso final de reparación de la membrana en la vía PITT recientemente descrita, o vía de transporte de lípidos y unión de membrana iniciada por fosfoinositida.

La descripción de la vía PITT desvela así un nuevo mecanismo por el que la célula repara lesiones en los lisosomas sin destruirlos. Además, muestra con detalle de dónde proceden los lípidos que se usan para sellar su membrana.

Implicaciones para el envejecimiento y enfermedades asociadas

"Lo hermoso de este sistema es que se sabía que existían todos los componentes de la vía PITT, pero no se sabía que interactuaran en esta secuencia o para la función de reparación de los lisosomas", señala Finkel. “Creo que estos hallazgos van a tener muchas implicaciones para el envejecimiento normal y para las enfermedades relacionadas con la edad”.

Los investigadores sospechan que en personas sanas, las pequeñas roturas en la membrana del lisosoma se reparan rápidamente a través de la vía PITT. Pero si el daño es demasiado extenso o la vía de reparación se ve comprometida, debido a la edad o la enfermedad, se acumulan lisosomas con fugas.

Y es que además de la importancia de la función lisosomal para el mantenimiento de la proteostasis, existen múltiples enfermedades causadas por la acumulación de proteínas mal plegadas

Utilidad en Alzheimer

Se da la circunstancia de que en la enfermedad de Alzheimer, la fuga de fibrillas tau de los lisosomas dañados es un paso clave en la progresión de la enfermedad.

Así, cuando Tan eliminó el gen que codifica la primera enzima en la vía PI4K2A, descubrió que la propagación de fibrillas tau aumentaba drásticamente, lo que sugiere que los defectos en la vía PITT podrían contribuir a la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Dado que los lisosomas pueden degradar esas proteínas tau dañadas, se supone que el mantenimiento de estos orgánulos es muy importante para evitar esta agregación nociva, señala Víctor Quesada. Por tanto, es posible que la ruta PITT proteja al organismo de la acumulación de proteínas tóxicas y de los daños que producen.

De cara al futuro, los investigadores autores de este trabajo planean desarrollar modelos de ratón para comprender si la vía PITT puede proteger a los ratones del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

En resumen, este trabajo proporciona nuevas dianas para explorar la biología del lisosoma y su importancia en el envejecimiento y enfermedades relacionadas.