Primer marcador genético de gravedad en esclerosis múltiple

Un amplio trabajo de investigación con la participación de más de 22.000 pacientes ha servido para identificar el primer marcador genético de gravedad en esclerosis múltiple, un hallazgo importante que permite no solo anticipar el pronóstico sino que abre la vía a nuevos tratamientos sobre los genes implicados.

El estudio, publicado en la revista Nature, es el resultado de una gran colaboración internacional de más de 70 instituciones de todo el mundo, dirigida por investigadores de la UCSF (EE.UU.) y la Universidad de Cambridge (Reino Unido).

Comprender cómo la variante genética ejerce sus efectos sobre la gravedad de la esclerosis múltiple "allanará el camino para una nueva generación de tratamientos que puedan prevenir la progresión de la enfermedad", explica Stephen Sawcer, coautor principal del estudio.

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En el desarrollo de esta investigación han participado también Yolanda Blanco, Sara Llufriu y Albert Saiz, de la Unidad de Neuroimmunología-Esclerosis Múltiple del hospital Clínic Barcelona y del grupo Patogénesis de las enfermedades neuronales autoinmunes del IDIBAPS, y Xavier Montalban, Manuel Comabella, Sunny Malhorta y Luciana Midaglia del Centro de Esclerosis Múltiple de Cataluña (Cemcat).

Explicar la enorme variabilidad 

Estudios anteriores habían demostrado que la susceptibilidad de desarrollar EM se debe en gran parte a la disfunción del sistema inmunitario. Parte de esta disfunción puede ser tratada, lo que ralentiza la enfermedad. La cuestión es que la variabilidad entre pacientes en cuanto a cómo evolucionan es amplísima.Los factores de riesgo conocidos hasta ahora no permitían explicar por qué algunos pacientes necesitan silla de rueda para desplazarse mientras que otros pueden correr incluso maratones años después del diagnóstico.

"Nos encontramos con pacientes que quedan muy incapacitados con pocos años de evolución y otros que dos décadas después del inicio apenas tienen secuelas importantes. Y el por qué de esta disparidad hasta ahora era una incógnita. Este estudio aporta información relevante sobre esta cuestión", según señala Dionisio Fernández Uría, coordinador de la Unidad de Esclerosis Múltiple del Hospital de Cabueñes, en Gijón.Para llevar a cabo el estudio se unieron dos grandes consorcios de investigación de EM: el Consorcio Internacional de Genética de la Esclerosis Múltiple (IMSGC) y el Consorcio de EM Múltiple (MultipleMS).

Ambas instituciones combinaron datos de más de 12.000 personas con EM para completar un estudio de asociación del genoma completo (GWAS), que utiliza estadísticas para vincular de forma cuidadosa las variantes genéticas con características particulares. En este caso, los rasgos de interés estaban relacionados con la gravedad de la EM, incluidos los años que pasaron para cada persona desde el momento del diagnóstico hasta llegar a cierto nivel de discapacidad.

Genes sin conexión previa con la EM

Después de examinar más de siete millones de variantes genéticas, los científicos encontraron una variante que estaba asociada con una progresión más rápida de la enfermedad. La variante se encuentra entre dos genes sin conexión previa con la EM, llamados DYSF y ZNF638.El primero está involucrado en la reparación de las células dañadas y el segundo ayuda a controlar las infecciones virales. La proximidad de la variante a estos genes sugiere que pueden estar involucrados en la progresión de la enfermedad.

Estos genes normalmente están activos dentro del cerebro y la médula espinal, en lugar del sistema inmunológico. Los resultados del estudio sugieren que la resiliencia y la reparación en el sistema nervioso determinan el curso de la progresión de la EM.“Aunque parece obvio que la resiliencia de su cerebro a las lesiones determinaría la gravedad de una enfermedad como la EM, este nuevo estudio nos ha señalado los procesos clave que subyacen a esta resiliencia”, según declaraciones de los investigadores españoles participantes en el estudio.

Los hallazgos proporcionan así las primeras pistas para abordar el componente del sistema nervioso de la EM.

Variante de ambos padres, peor pronóstico

"Heredar esta variante genética de ambos padres acelera el tiempo de necesidad de una ayuda para caminar en casi cuatro años", apunta Sergio Baranzini, profesor de neurología en UCSF y coautor principal del estudio.

Para confirmar sus hallazgos, los científicos investigaron la genética de casi 10.000 pacientes adicionales con EM. Aquellos con dos copias de la variante presentaron una progresión más rápida de la discapacidad. "Heredar esta variante genética de ambos padres acelera el tiempo de necesidad de una ayuda para caminar en casi cuatro años", apunta Sergio Baranzini.

Será necesario seguir trabajando para determinar exactamente cómo esta variante genética DYSF, ZNF638 afecta al sistema nervioso en general. Los investigadores también están recogiendo un conjunto aún mayor de muestras de ADN de personas con EM, con la esperanza de encontrar otras variantes que contribuyan a la discapacidad a largo plazo.

Anticipar pronóstico y nuevos tratamientos

El hallazgo ahora descrito tiene tres vías de aplicación importantes. Por un lado, poder anticipar con más precisión el pronóstico de la enfermedad. Por otro, utilizar tratamientos más potentes desde el inicio en función de dicho pronóstico. Y en tercer lugar abre la vía a la investigación de nuevos tratamientos capaces de actuar sobre los genes implicados, según explica Dionisio Fernández Uría.

Hacia la medicina de precisión

En la misma línea se pronuncia Pedro Oliva, especialista de la Unidad de enfermedades desmielinizantes del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), quien señala que el estudio puede suponer un paso hacia la medicina de precisión en el ámbito de la esclerosis múltiple y, a la vez, aporta un mejor conocimiento sobre los motivos por lo que puede existir un fallo a las terapias existentes en ciertos pacientes .

La esclerosis múltiple es una enfermedad de carácter autoinmune y que generalmente debuta en el adulto joven siendo la principal causa de discapacidad de origen neurológico no traumático en este grupo de edad, explica Pedro Oliva.

Si bien no se conoce la causa exacta de la enfermedad, se acepta que existe una participación de factores ambientales y genéticos. "En los últimos años hemos asistido a un importante esfuerzo conjunto internacional para el estudio del componente genético que subyace en la enfermedad a través de estudios GWAS (Genome-wide association study) de casos y controles. Hasta el momento se habían encontrado más de 200 variantes genéticas asociadas con una mayor susceptibilidad a padecer la enfermedad", indica Oliva.

Desde mediados de los años 90, cuando se aprueba el interferón beta 1b para su uso en la EM, ha existido un importante desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad, lo que ha permitido una mejora en la evolución de los pacientes, sobre todo, si se considera el tratamiento de instauración precoz. "Para la elección terapéutica es de suma importancia identificar aquellos factores que pueden condicionar una peor evolución y respuesta terapéutica con la consiguiente acumulación de discapacidad", explica Pedro Oliva. Dentro de estos factores pronósticos se consideran variables demográficas, clínicas, de resonancia magnética y analíticas.

Limitaciones del estudio

Luis Querol, neurólogo especialista en enfermedades neurológicas autoinmunes y neuromusculares en el Hospital Sant Pau de Barcelona, precisa, en declaraciones recogidas por SMC, que existen muchos factores involucrados en la progresión rápida hacia la discapacidad, como la edad de los pacientes, los hábitos, los tratamientos utilizados, incluso variantes geográficas.

"Algunos de estos factores no parecen haber sido tenidos en cuenta en el estudio, por lo que se necesitarían nuevas cohortes que permitan controlar esas diferencias para comprobar si se replican los resultados", matiza este experto.

Por otro lado, menciona el tema de la plausibilidad biológica, es decir, cómo se puede explicar que una variante genética concreta determine la progresión de la discapacidad.

"Los autores argumentan que la variante que encuentran se sitúa cerca de dos genes que podrían ser de interés. Sin embargo, la relación de estos con la gravedad de la enfermedad no ha sido comprobada", explica.

Uno de ellos es el gen de la disferlina, cuyas mutaciones pueden producir una distrofia muscular, pero que no se han asociado con esclerosis múltiple ni con alteraciones del sistema nervioso central. El otro gen parece asociado con el control de virus endógenos, lo cual se ha relacionado con la esclerosis múltiple pero no con su gravedad, "y no hay ningún experimento en el estudio que lo demuestre", señala Querol.

Por último, aunque los resultados son estadísticamente significativos y el estudio tiene valor exploratorio, el cociente de riesgo está cerca de 1, lo que significa que el efecto clínico es pequeño, matiza este neurólogo.

En resumen, según este experto, se trata de un estudio llevado a cabo por un grupo internacional muy experto, que parte de un conjunto de datos muy grande y que propone, por primera vez, un factor genético que contribuye a la progresión de la enfermedad.

"En el futuro habrá de confirmarse en nuevas cohortes, si hay otros factores de riesgo de progresión que se asocien a ese polimorfismo y si el mecanismo involucrado tiene relevancia biológica, ya que las asociaciones puramente genéticas pueden deberse a correlaciones con otros factores que no hayan sido tenidos en cuenta", concluye Luis Querol.