Un estudio del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) de Estados Unidos publicado en 'Nature' aporta nuevas pruebas de cómo determinadas células y circuitos se vuelven vulnerables en la enfermedad de Alzheimer y se centra en otros factores que pueden ayudar a algunas personas a mostrar resiliencia al deterioro cognitivo, incluso en medio de signos claros de patología de la enfermedad.
Para destacar posibles objetivos de intervenciones para mantener la cognición y la memoria, los autores realizaron una novedosa comparación de la expresión genética en múltiples regiones cerebrales en personas con o sin enfermedad de Alzheimer y llevaron a cabo experimentos de laboratorio para probar y validar sus principales hallazgos.
PUBLICIDAD
Todas las células cerebrales tienen el mismo ADN, pero lo que las hace diferentes, tanto en su identidad como en su actividad, son sus patrones de expresión de esos genes. El nuevo análisis midió las diferencias de expresión genética en más de 1,3 millones de células de más de 70 tipos de células en seis regiones cerebrales de 48 donantes de tejido, 26 de los cuales murieron con un diagnóstico de Alzheimer y 22 sin él.
Como tal, el estudio proporciona un relato excepcionalmente amplio, de amplio alcance y, sin embargo, detallado de cómo difiere la actividad de las células cerebrales en medio de la enfermedad de Alzheimer por tipo de célula, por región cerebral, por patología de la enfermedad y por la evaluación cognitiva de cada persona mientras aún estaba viva.
"Hay regiones cerebrales específicas que son vulnerables en el Alzheimer y es muy importante comprender cómo estas regiones o tipos de células particulares son vulnerables", comenta el coautor principal Li-Huei Tsai , profesor de Neurociencia Picower y director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y la Iniciativa del Cerebro Envejecido del MIT. "Y el cerebro no son solo neuronas.
Son muchos otros tipos de células. Cómo estos tipos de células pueden responder de manera diferente, dependiendo de dónde se encuentren, es algo fascinante que apenas estamos comenzando a estudiar".
El coautor principal Manolis Kellis, profesor de informática y director del Grupo de Biología Computacional del MIT, comparó la técnica utilizada para medir las comparaciones de expresión genética, el perfil de ARN de una sola célula, con un "microscopio" mucho más avanzado que los que permitieron a Alois Alzheimer caracterizar la patología de la enfermedad hace más de un siglo.
"Allí donde Alzheimer veía placas de proteína amiloide y ovillos de tau fosforilada en su microscopio, nuestro 'microscopio' unicelular nos informa, célula por célula y gen por gen, sobre miles de cambios biológicos sutiles pero importantes en respuesta a la patología", relata Kellis.
"Relacionar esta información con el estado cognitivo de los pacientes revela cómo se relacionan las respuestas celulares con la pérdida o resiliencia cognitiva, y puede ayudar a proponer nuevas formas de tratar la pérdida cognitiva. La patología puede preceder a los síntomas cognitivos una década o dos antes de que se diagnostique el deterioro cognitivo. Si no hay mucho que podamos hacer sobre la patología en esa etapa, al menos podemos tratar de salvaguardar las vías celulares que mantienen la función cognitiva".
Hansruedi Mathys, ex investigador posdoctoral del MIT en el laboratorio de Tsai, que ahora es profesor adjunto en la Universidad de Pittsburgh y Carles Boix, ex estudiante de posgrado en el laboratorio de Kellis que ahora es investigador posdoctoral en la Facultad de Medicina de Harvard, y Leyla Akay, estudiante de posgrado en el laboratorio de Tsai, dirigieron el estudio que analizó la corteza prefrontal, la corteza entorinal, el hipocampo, el tálamo anterior, el giro angular y la corteza temporal media. Las muestras de cerebro procedían del Estudio de la Orden Religiosa y del Proyecto Rush sobre la Memoria y el Envejecimiento de la Universidad Rush.
Algunos de los primeros signos de patología amiloide y pérdida de neuronas en el Alzheimer se producen en regiones centradas en la memoria llamadas hipocampo y corteza entorinal. En esas regiones, y en otras partes de la corteza cerebral, los investigadores pudieron identificar una posible razón. Un tipo de neurona excitatoria en el hipocampo y cuatro en la corteza entorinal eran significativamente menos abundantes en las personas con Alzheimer que en las personas sin la enfermedad.
Los individuos con agotamiento de esas células obtuvieron resultados significativamente peores en las evaluaciones cognitivas. Además, muchas neuronas vulnerables estaban interconectadas en un circuito neuronal común. Y lo que es igualmente importante, varias expresaban directamente una proteína llamada reelina o se veían directamente afectadas por la señalización de reelina.
En conjunto, por tanto, los hallazgos destacan claramente las neuronas especialmente vulnerables, cuya pérdida está asociada con una cognición reducida, que comparten un circuito neuronal y una vía molecular.
Tsai señala que la reelina ha cobrado importancia en la investigación sobre el Alzheimer debido a un estudio reciente de un hombre en Colombia. Tenía una mutación rara en el gen de la reelina que hacía que la proteína fuera más activa y pudo mantenerse cognitivamente sano a una edad avanzada a pesar de tener una fuerte predisposición familiar a la aparición temprana de Alzheimer. El nuevo estudio muestra que la pérdida de neuronas productoras de reelina está asociada con el deterioro cognitivo.
En conjunto, puede significar que el cerebro se beneficia de la reelina, pero que las neuronas que la producen pueden perderse en al menos algunos pacientes con Alzheimer.
"Podemos pensar que la reelina tiene algún tipo de efecto protector o beneficioso", insiste Akay. "Pero aún no sabemos qué hace o cómo podría conferir resiliencia". En un análisis posterior, los investigadores también descubrieron que los subtipos de neuronas inhibidoras específicamente vulnerables identificados en un estudio previo de este grupo en la corteza prefrontal también estaban involucrados en la señalización de reelina, lo que refuerza aún más la importancia de la molécula y su vía de señalización.
Si bien los laboratorios de Kellis y Tsai ya informaron sobre varios hallazgos notables a partir del conjunto de datos, los investigadores esperan que aún se encuentren muchos más descubrimientos posiblemente significativos en el conjunto de datos. Para facilitar dicho descubrimiento, el equipo publicó útiles herramientas analíticas y de visualización junto con los datos en el sitio web de Kellis.
"El conjunto de datos es inmensamente rico. Nos centramos solo en unos pocos aspectos destacados que creemos que son muy, muy interesantes, pero de ninguna manera hemos agotado todo lo que se puede aprender con este conjunto de datos", resume Kellis. "Esperamos muchos más descubrimientos en el futuro y esperamos que los investigadores jóvenes (de todas las edades) se sumerjan en el tema y nos sorprendan con muchos más conocimientos".
En el futuro, según Kellis, los investigadores están estudiando los circuitos de control asociados con los genes expresados diferencialmente, para comprender las variantes genéticas, los reguladores y otros factores impulsores que pueden modularse para revertir los circuitos de la enfermedad en las regiones del cerebro, los tipos de células y las diferentes etapas de la enfermedad.
