Hace diez años, en 2012, neurocientíficos del Centro Médico de la Universidad de Rochester, en Estados Unidos, liderados por Maiken Nedergaard, publicaron en Science Translational Medicine el descubrimiento del sistema glinfático, un mecanismo cuya función es eliminar o limpiar los residuos que se van acumulando en el parénquima cerebral. Con ello iniciaron una competición científica mundial para desentrañar su funcionamiento exacto, conocer por qué falla en determinadas ocasiones y esclarecer qué pasa cuando eso sucede.
Es el boom biomédico del momento, con más de mil artículos publicados en revistas indexadas, incluyendo entre ellos los hechos públicos por Science, Nature o The Lancet, ha explicado a este diario Jordi Vilaplana, profesor del Departamento de Bioquímica y Fisiología de la Universidad de Barcelona (UB) e investigador de referencia para este fenómeno.
El descubrimiento de ese sistema ha abierto la puerta a posibles avances en relación con determinadas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, o la demencia fronto-temporal, así como determinados casos de epilepsia, ictus y lesiones cerebrales por traumatismo. “No está aún establecido, pero en algunas enfermedades el fallo del sistema glinfático podría ser un factor altamente relevante”, indica el experto.
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El sistema glinfático, a grandes rasgos, implica un flujo de líquido intersticial, facilitado por las células gliales, y hace en el cerebro la misma función (drenaje de deshechos) que el sistema linfático lo hace en el resto de órganos del cuerpo. Mediante este drenaje, se pueden eliminar productos de desecho de distinta naturaleza, de origen neuronal, astrocítico o hematológico, o incluso sustancias relacionadas con infecciones fúngicas y microbianas que se encuentren en el intersticio cerebral.
Un nuevo concepto: insuficiencia glinfática
Vilaplana y su equipo de investigación, co liderado por Carme Pelegrí, ambos de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la UB, el Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro) y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned), acaban de publicar un nuevo estudio en el que se define el concepto de insuficiencia glinfática como la incapacidad del sistema glinfático para llevar a cabo de forma correcta la función de limpieza del cerebro; y se describe que esa insuficiencia puede ser aguda o crónica, en función de la duración del proceso.
Además, la insuficiencia puede producirse por un fallo del mismo sistema glinfático o por una sobreproducción de sustancias de desecho que sobrepasa la capacidad de limpieza de este sistema. El resultado del funcionamiento anómalo, al margen de si es agudo o crónico y si se debe al sistema glinfático o a una sobreproducción de sustancias de desecho, es el mismo: se acumulan sustancias de desecho en el parénquima cerebral, en las zonas afectadas por esta insuficiencia.
En este estudio, además, indican que en caso de insuficiencia glinfática crónica, y por tanto cuando se acumulan de forma crónica sustancias de desecho en el parénquima cerebral, los astrocitos recogen estas sustancias y forman unas estructuras, denominadas corpora amylacea o wasteosomes, que actúan como contenedores. Por lo tanto, concluyen los autores, estos contenedores pueden ser usados como marcadores de la insuficiencia glinfática crónica.
Este estudio lo han publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), lo han co dirigido Vilaplana y Carme Pelegrí y han participado Marta Riba y Jaume del Valle, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación, UBNeuro y Ciberned, y Laura Molina-Porcel, del Banco de Tejidos Neurológicos del Biobanco del Hospital Clínic e Idibaps, también de Barcelona.
Envejecimiento, trastornos cardiovasculares y mala calidad del sueño
Informa Vilaplana de las evidencias que relacionan los wasteosomes con la insuficiencia glinfática: grandes cantidades de ellos guardan relación con el envejecimiento, trastornos cardiovasculares y la mala calidad del sueño, y todos ellos son factores relacionados con la insuficiencia glinfática. El sistema glinfático muestra un marcado ritmo circadiano, y su función de limpieza se produce principalmente durante el sueño; por ello los trastornos crónicos del sueño se relacionan con la insuficiencia glinfática.
Al mismo tiempo, los autores observan que las regiones cerebrales que tienden a presentar un mayor número de wasteosomes están a menudo relacionadas con las zonas de drenaje de este sistema de limpieza. Y, además, se da la particularidad de que los wasteosomes raramente se detectan en personas jóvenes o en procesos agudos, lo que indica que son estructuras que se forman lentamente (con los años de vida) y ha conducido a relacionarlos concretamente con la insuficiencia glinfática crónica.
Es así como los investigadores de la UB han llegado a la conclusión de que “el número de wasteosomes podría considerarse un marcador de la insuficiencia glinfática crónica, y puede mostrar si existe ese tipo de insuficiencia y en qué partes del cerebro se produce”. Sugieren que ese conocimiento debe facilitar el estudio de la insuficiencia glinfática y permitir establecer cuáles son las variables que tienen mayor impacto en su buen o mal funcionamiento, todo lo cual muestra potencial para futuro uso clínico.
¿Tiene relación con enfermedades neurodegenerativas?
Según Vilaplana, hay además evidencias que invitan a pensar que la insuficiencia glinfática crónica es un factor de riesgo de las enfermedades neurodegenerativas, especialmente de las que cursan con agregación de determinadas proteínas fibrilares, como la proteína β-amiloide en el Alzheimer, la tau fosforilada en la demencia frontotemporal y la misma enfermedad de Alzheimer y la α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson.
En caso de insuficiencia glinfática, queda restringida la eliminación de esas proteínas y eso podría estar contribuyendo al desarrollo de esas patologías. De hecho, estudios publicados en Annals of Neurology en octubre de 2022 indican que las alteraciones del sistema glinfático están relacionadas con la disfunción cognitiva en la enfermedad de Alzheimer. De estos trabajos también se ha hecho eco la revista Nature Reviews Neurology, recuerda Vilaplana.
La existencia de los cuerpos amiláceos se conocía desde hace mucho -los describió por primera vez en 1837 el anatomista y fisiólogo Jan Evangelist Purkinje- pero su función e interpretación era motivo de dudas, hipótesis diversas y controversia. El variado contenido de los productos de rechazo capturados en los wasteosomes cerebrales ha contribuido a generar esta confusión, precisa Vilaplana. Además, su equipo puso de manifiesto, ya en 2017, en un artículo publicado en Scientific Reports, que en los estudios inmunohistoquímicos de estas estructuras había un problema metodológico importante que daba lugar a inmunomarcajes erróneos y consecuentemente a falsas observaciones e interpretaciones de los resultados. Por ello, el equipo alertó de la necesidad de adaptar y consensuar protocolos experimentales para este tipo de investigaciones.
La función de los cuerpos amiláceos como contenedores de productos de desecho lo demostraron estos mismos autores barceloneses, en un estudio previo, de 2019, también publicado en PNAS, y en él se describía, además, que los cuerpos amiláceos pueden ser expulsados por los astrocitos (las células que los generan) hacia el líquido cefalorraquídeo (el líquido que rodea el cerebro).
Y posteriormente, en noviembre del año pasado, en un artículo publicado en Ageing Research Reviews, el mismo grupo barcelonés propuso a la comunidad científica internacional, llamar a los cuerpos amiláceos con el término wasteosomes, que significa cuerpo que contiene productos de desecho.
El término, precisa Vilaplana, se propuso para evitar la confusión terminológica que el término amiláceo o amiloide generaba con las proteínas amiloides, que son características de algunas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. En este mismo artículo se concluye que los wasteosomes, que son generados por células específicas como los astrocitos (en el caso del cerebro) o determinadas células epiteliales (en otros órganos), contienen sustancias o productos de desecho que quedan empaquetados en un esqueleto de glicano. Una vez formados, los cuerpos amiláceos son expulsados al medio externo o a espacios intersticiales, y en este último caso son fagocitados posteriormente por macrófagos.
Productos de rechazo de distinto tipo y origen
Los productos de rechazo capturados en los wasteosomes cerebrales son de distinto tipo y origen, y difieren de los que se encuentran en los wasteosomes presentes en los demás órganos y tejidos, de lo que se desprende que su composición dependerá del entorno donde se hayan formado. A pesar de la variedad en su composición, lo que tienen en común los cuerpos amiláceos es que todos presentan una estructura de glicano —polisacárido que constituye el esqueleto del contenedor—, lo que explica que Virchow los llamase corpora amylacea.
Por todo ello, algunas de las líneas de investigación que el equipo de la UB quiere desarrollar contemplan diseñar nuevas metodologías para estudiar con precisión la composición de los wasteosomas cerebrales aislados a partir del líquido cefalorraquídeo obtenido por punción lumbar, entendiendo que pueden contener sustancias que actúen como biomarcadores de enfermedades cerebrales.
Por otra parte, están estudiando también la relación entre la cantidad de wasteosomas cerebrales y diferentes enfermedades cerebrales, intentando esclarecer en cuales de estas enfermedades se produce insuficiencia glimfàtica crónica, e intentando esclarecer cuales son las variables que tienen más impacto, de forma crónica, sobre este sistema.
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