Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis (Estados Unidos) han identificado un paso clave en la acumulación de la proteína tau en enfermedades como el Alzheimer, lo que abre la puerta a poder prevenir la cascada destructiva de acontecimientos que da lugar al daño cerebral. Los resultados se publican en la revista 'Molecular Psychiatry'.
En circunstancias normales, la proteína tau forma parte de la infraestructura del cerebro y es importante para estabilizar las neuronas en su forma adecuada. Pero, a veces, se anuda en ovillos y se vuelve tóxica, lesionando el tejido cerebral y causando tauopatías, un grupo de enfermedades cerebrales caracterizadas por problemas de aprendizaje, memoria y movimiento. La enfermedad de Alzheimer es la tauopatía más común, pero el grupo también incluye la enfermedad de Parkinson, la encefalopatía traumática crónica y varias afecciones genéticas raras.
"Las taupatías son enfermedades devastadoras que tienen escasas opciones de tratamiento en la actualidad, y todas ellas se caracterizan por la agregación de tau", afirma la autora principal, Celeste Karch, catedrática de Psiquiatría.
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"Llevamos mucho tiempo pensando si hay factores que influyan en ese proceso común de acumulación de tau y, en caso afirmativo, si podríamos dirigirnos a esos factores como un enfoque novedoso del tratamiento. Estos hallazgos nos acercan un paso más a encontrar una forma de intervenir y detener el proceso de agregación de tau que conduce a la demencia", ha celebrado.
La primera autora, la doctora Reshma Bhagat, investigadora postdoctoral, tuvo la idea de buscar esos factores entre un grupo de moléculas de ARN conocidas como ARN no codificantes largos (lncARN) que no se traducen en proteínas.
Históricamente, el ARN no se ha considerado un elemento activo en los procesos biológicos, y la mayor parte de la investigación sobre enfermedades no se ha centrado en ellos. Solo en la última década han reconocido los científicos que estas moléculas de ARN pueden desempeñar papeles críticos en los procesos patológicos. Bhagat se interesó por los lncARN porque intervienen en la regulación de diversos procesos celulares y se han visto implicados en cánceres.
Para investigar el papel de los lncRNAs en las tauopatías, los investigadores empezaron con células de la piel de tres personas con una tauopatía genética, cada una de las cuales portaba una mutación diferente en el gen tau.
Mediante técnicas moleculares, los investigadores convirtieron las células de la piel en neuronas cerebrales portadoras de cada una de las tres mutaciones.
A modo de comparación, utilizaron una técnica molecular conocida como CRISPR para corregir las mutaciones en algunas de las células de la piel antes de convertirlas en neuronas. De este modo, pudieron obtener células cerebrales humanas con y sin mutaciones de tau, lo que no requirió utilizar tejido cerebral humano.
Con estas células, los investigadores identificaron 15 lncARN que aumentaban o disminuían significativamente en las células cerebrales con mutaciones tau en comparación con sus controles genéticamente emparejados.
Destacó un lncARN en particular: SNHG8, que era bajo no solo en las tres células cerebrales humanas con mutaciones de tau, sino también en ratones con una mutación de tau y en muestras cerebrales de personas que habían muerto de alguna de las tres tauopatías diferentes: enfermedad de Alzheimer, degeneración lobar frontotemporal con patología tau o parálisis supranuclear progresiva.
En otras palabras, los niveles de SNHG8 se redujeron en las tauopatías independientemente de la mutación, la especie o la enfermedad, signos todos ellos que apuntan a su papel en un proceso patológico común.
Otras investigaciones revelaron que las neuronas con niveles bajos de SNHG8 también tenían niveles elevados de gránulos de estrés, complejos de ARN-proteína que se forman para ayudar a las células a sobrevivir a situaciones de estrés, como el calor excesivo o la falta de oxígeno, y que se desintegran una vez que pasa la amenaza.
Los gránulos de estrés son ricos en tau, y ahí radica el peligro. Si se forman demasiados gránulos de estrés o si contienen tau mutada especialmente propensa a enredarse --como ocurre en las tauopatías genéticas--, los gránulos de estrés pueden poner en marcha el proceso de agregación al concentrar tau.
"Si pudiéramos atacar de algún modo esta vía de agregación de proteínas inducida por el estrés, quizá podríamos inhibir el desarrollo de la patología de tau", afirma Bhagat.Bhagat volvió a las neuronas humanas con mutaciones tau, las que había desarrollado a partir de células cutáneas de pacientes con tauopatía. Estas células presentaban niveles persistentemente bajos de SNHG8 y altos de gránulos de estrés. Reemplazando el SNHG8 que faltaba, pudo reducir los niveles de gránulos de estrés en esas células.
"Ese es realmente el experimento decisivo", afirma Karch. "Demuestra que los lncRNAs influyen en la formación de gránulos de estrés y que esta vía puede utilizarse para tratar, potencialmente, diversas tauopatías", ha afirmado.
Bhagat, Karch y sus colegas están trabajando en la identificación de compuestos que puedan reforzar los niveles de SNHG8 y estudiando los efectos de tales compuestos en modelos animales de agregación de tau y tauopatía.
