Con la esperanza de descubrir nuevas dianas para posibles tratamientos del Alzheimer, investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, han llevado a cabo el análisis más amplio realizado hasta la fecha de los cambios genómicos, epigenómicos y transcriptómicos que se producen en cada tipo de célula del cerebro de los pacientes con Alzheimer, según publican en cuatro artículos en la revista 'Cell'.
Utilizando más de dos millones de células de más de 400 muestras cerebrales postmortem, analizaron cómo se altera la expresión génica a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer. También siguieron los cambios en las modificaciones epigenómicas de las células, que ayudan a determinar qué genes se activan o desactivan en una célula concreta. En conjunto, estos enfoques ofrecen la imagen más detallada hasta la fecha de los fundamentos genéticos y moleculares del Alzheimer.
"Lo que nos propusimos fue combinar nuestros conocimientos computacionales y biológicos para estudiar el Alzheimer a una escala sin precedentes en cientos de individuos, algo que nunca se había hecho antes", afirma Manolis Kellis, catedrático de Informática del Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT y miembro del Instituto Broad del MIT y Harvard.Los resultados sugieren que una interacción de cambios genéticos y epigenéticos se alimenta mutuamente para impulsar las manifestaciones patológicas de la enfermedad.
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"Se trata de un proceso multifactorial --explica Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT--. Estos trabajos utilizan conjuntamente distintos enfoques que apuntan a una imagen convergente de la enfermedad de Alzheimer en la que las neuronas afectadas tienen defectos en su genoma 3D, y eso es causal de muchos de los fenotipos de la enfermedad que vemos".
Muchos de los esfuerzos por desarrollar fármacos contra el Alzheimer se han centrado en las placas amiloides que se forman en el cerebro de los pacientes. En su nueva serie de estudios, el equipo del MIT trató de descubrir otros posibles enfoques analizando los impulsores moleculares de la enfermedad, los tipos celulares más vulnerables y las vías biológicas subyacentes que impulsan la neurodegeneración.
Para ello, realizaron análisis transcriptómicos y epigenómicos de 427 muestras cerebrales del Religious Orders Study/Memory and Aging Project (ROSMAP), un estudio longitudinal que ha seguido la memoria, la motricidad y otros cambios relacionados con la edad en personas mayores desde 1994. Estas muestras incluían 146 personas sin deterioro cognitivo, 102 con deterioro cognitivo leve y 144 diagnosticadas de demencia relacionada con el Alzheimer.
En el primer artículo de 'Cell', centrado en los cambios en la expresión génica, los investigadores utilizaron la secuenciación unicelular del ARN para analizar los patrones de expresión génica de 54 tipos de células cerebrales de estas muestras, e identificaron las funciones celulares más afectadas en los pacientes de Alzheimer.
Este estudio de la expresión génica, dirigido por Hansruedi Mathys, antiguo postdoctorado del MIT, Zhuyu (Verna) Peng, estudiante de posgrado, y Carles Boix, antiguo estudiante de posgrado, también descubrió que las vías genéticas relacionadas con el metabolismo de los lípidos estaban muy alteradas.
También compararon patrones de expresión génica en personas que mostraban alteraciones cognitivas y otras que no, incluidas algunas que seguían siendo agudas a pesar de tener cierto grado de acumulación de amiloide en el cerebro, un fenómeno conocido como resiliencia cognitiva.
Ese análisis reveló que las personas con resiliencia cognitiva tenían mayores poblaciones de dos subconjuntos de neuronas inhibitorias en el córtex prefrontal. En las personas con demencia relacionada con el Alzheimer, esas células parecen ser más vulnerables a la neurodegeneración y la muerte celular.
"Esta revelación sugiere que poblaciones específicas de neuronas inhibitorias podrían ser la clave para mantener la función cognitiva incluso en presencia de la patología del Alzheimer --afirma Mathys--. Nuestro estudio señala estos subtipos específicos de neuronas inhibitorias como un objetivo crucial para futuras investigaciones y tiene el potencial de facilitar el desarrollo de intervenciones terapéuticas dirigidas a preservar las capacidades cognitivas en poblaciones envejecidas".
En el segundo artículo, dirigido por Xushen Xiong, antiguo postdoctorando del MIT, Benjamin James, estudiante de posgrado, y Carles Boix, antiguo estudiante de posgrado y doctor en Filosofía, los investigadores examinaron algunos de los cambios epigenómicos que se produjeron en 92 personas, entre ellas 48 individuos sanos y 44 con alzhéimer en fase inicial o avanzada.
Pudieron rastrear los cambios en la expresión génica y la accesibilidad epigenómica que se producen en genes que ya se habían relacionado con el Alzheimer. También identificaron los tipos de células con más probabilidades de expresar estos genes relacionados con la enfermedad, y descubrieron que muchos de ellos se dan con mayor frecuencia en la microglía, las células inmunitarias encargadas de eliminar los desechos del cerebro.
Este estudio reveló que cada tipo de célula del cerebro sufre un fenómeno conocido como erosión epigenómica a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, lo que significa que se pierde el patrón normal de sitios genómicos accesibles de las células, lo que contribuye a la pérdida de identidad celular.
En el tercer artículo, dirigido por Na Sun, estudiante de posgrado del MIT, y Matheus Victor, investigador científico, los investigadores se centraron principalmente en la microglía, que constituye entre el 5 y el 10 por ciento de las células del cerebro. Además de limpiar el cerebro de residuos, estas células inmunitarias también responden a lesiones o infecciones y ayudan a las neuronas a comunicarse entre sí.
Utilizaron la secuenciación del ARN para clasificar la microglía en 12 estados diferentes, basándose en cientos de genes que se expresan a distintos niveles durante cada estado. También demostraron que, a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, más microglía entra en estados inflamatorios.
Identificaron factores de transcripción que activan los genes que mantienen a la microglía en ese estado homeostático, y el laboratorio de Tsai explora ahora formas de activar esos factores, con la esperanza de tratar la enfermedad de Alzheimer programando la microglía que induce la inflamación para que vuelva a un estado homeostático.
En el cuarto estudio, dirigido por Boix y el investigador del MIT Vishnu Dileep, examinaron cómo el daño en el ADN contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimery descubrieron que, a medida que se acumulan más daños en el ADN de las neuronas, les resulta más difícil repararlos, lo que provoca reordenamientos del genoma y defectos en el plegamiento tridimensional.
"Cuando hay muchos daños en el ADN de las neuronas, las células, en su intento de recomponer el genoma, cometen errores que provocan reordenamientos", explica Dileep. Junto a los defectos en el plegamiento del genoma, estos cambios parecen afectar predominantemente a los genes relacionados con la actividad sináptica, lo que probablemente contribuye al deterioro cognitivo observado en la enfermedad de Alzheimer.
Según los investigadores, estos hallazgos plantean la posibilidad de buscar formas de mejorar la capacidad de reparación del ADN de las neuronas para ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
