Científicos han desentrañado cómo moléculas mutantes dañan el sistema nervioso de las personas con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), un grupo de trastornos que dificultan la capacidad de las personas para moverse y sentir con las manos y los pies, según revela un documento que se publica este miércoles en la revista 'Nature'. En pruebas de laboratorio, los investigadores lograron mejorar los síntomas de la enfermedad en los ratones, aumentando las esperanzas de que pueden haber encontrado una vía para el tratamiento de personas con CMT.
La investigación, una colaboración entre científicos del Instituto Salk y el Instituto de Investigación Scripps (TSRI), en La Jolla, California, Estados Unidos, ofrece objetivos prometedores para el desarrollo de nuevos fármacos para la patología. Los hallazgos podrían ofrecer pistas para entender y tratar otras enfermedades neurodegenerativas, incluyendo otras formas de CMT.
"Esto resuelve un misterio de hace mucho tiempo de cómo una mutación génica daña las neuronas que llevan la información desde la médula espinal a los músculos, lo que resulta en una serie de problemas sensoriales y de movimiento", dice Samuel Pfaff, profesor de Neurociencia en el Instituto y Salk uno de los autores principales junto a Xiang-Lei Yang, profesor de TSRI. "Es un hallazgo emocionante, ya que pudimos revertir en expertimentos los síntomas de la enfermedad dirigiéndonos a la actividad de estas proteínas", añade.
CMT es un grupo de trastornos hereditarios que afecta a aproximadamente una de cada 2.500 personas en Estados Unidos, por lo que es una de las patologías neurológicas hereditarias más comunes. Aunque las diferentes formas de la enfermedad varían en sus síntomas y causas genéticas subyacentes, el hilo común es que CMT daña los nervios de los brazos y las piernas de las personas afectadas con el trastorno.
Los síntomas de la enfermedad, que suele aparecer en la adolescencia o la edad adulta temprana, incluyen debilidad muscular y disminución de la masa muscular, pérdida de sensibilidad y deformidades en los pies y las piernas. Los síntomas suelen aparecer primero en las extremidades inferiores, pero con el tiempo pueden moverse en las manos.
Se sabe a partir de los primeros trabajos del laboratorio de Yang que una forma de la enfermedad la causa una mutación genética que da lugar a una deformación de una enzima conocida como Acceso gratuito al texto completo. que sirve para muchas funciones en las células, pero seguía siendo un misterio cómo esto desencadenaba daño neuronal.
Los científicos de Salk y TSRI emplearon una gama de neurogenética, la terapia génica, con técnicas de investigación de biología bioquímicas y estructurales, para descubrir que la mutación de la enzima GlyRS bloquea señales moleculares importantes para mantener la salud de las neuronas motoras, las células que transportan mensajes desde el cerebro hasta los músculos de las extremidades.
Estos expertos se sorprendieron al ver que la enzima GlyRS, que se piensa comúnmente que permanece dentro de las neuronas, se encontró en realidad fuera de las neuronas. Ahí es donde bloqueó la conexión de una proteína conocida como VEGF con un sensor molecular, llamado NRP1, que se encuentra en la superficie de las neuronas.
"Normalmente, estos mensajes moleculares esencialmente dicen a las neuronas que una persona está sana, estimulándolas para permanecer fuertes y activas", dice Yang. "Al bloquear este mensaje, la mutación de la enzima GlyRS hace que las neuronas motoras entren en declive e incluso mueran, lo que rompe la conexión entre el cerebro y los músculos de las extremidades", agrega.
Una vez identificado el mecanismo por el que la mutación del gen conduce a la neuropatía, los investigadores trataron de amplificar la señal de "salud" para ver si podían anular el bloqueo de las moléculas mutantes GlyRS. Cuando se aumentó el volumen de la señal, mediante el uso de técnicas de terapia génica para aumentar la producción de la molécula de señalización, los ratones con CMT recuperaron la fuerza muscular y su capacidad de caminar mejoró significativamente.
Los resultados sugieren una posible vía para el desarrollo de nuevas terapias para la CMT por cualquier amortiguación de la actividad de las enzimas mutantes GlyRS o amplificar la señal que promueve la salud de las neuronas motoras. En términos más generales, plantea un nuevo marco para explorar cómo las proteínas mutadas interfieren con los procesos normales de supervivencia de las neuronas en otras patologías neurodegenerativas.
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