Utilizando la proteómica de vanguardia, los investigadores han trazado un mapa del "interactoma de tau", con el que han descubierto nuevos hallazgos sobre el papel de tau en las enfermedades neurodegenerativas, según publican en la revista 'Cell'.
Los científicos descubrieron que la tau mutante afecta a la función de las mitocondrias en las neuronas humanas. También sugieren un mecanismo sobre cómo la tau se libera de las neuronas y se extiende por todo el cerebro, un proceso patológico que está fuertemente correlacionado con la progresión de la enfermedad.
"Comprender los mecanismos de lo que ocurre en el interior de las células durante la enfermedad es clave para descubrir nuevas formas de tratar las enfermedades neurodegenerativas, incluido el Alzheimer, que es la tauopatía más común", afirma la profesora adjunta del Instituto Buck Tara Tracy, autora principal del trabajo.
"Esperamos que otros investigadores aprovechen nuestro 'interactoma de tau', que es un estudio amplio e imparcial de las proteínas que interactúan con tau en la célula y que podrían estar contribuyendo a la enfermedad", añade.
La tau normal es bien conocida por su función de unión a los microtúbulos que mantienen el citoesqueleto de la célula. En la enfermedad, los cambios químicos anormales hacen que tau se desprenda de los microtúbulos y se pegue a otras proteínas tau formando hilos que acaban uniéndose para convertirse en ovillos dentro de las neuronas. La presencia de ovillos de tau es uno de los rasgos distintivos de la enfermedad de Alzheimer y las tauopatías relacionadas.
Tracy afirma que en la última década los investigadores se dieron cuenta de que, en la enfermedad, tau hace mucho más que afectar al citoesqueleto de la célula.
"Las interacciones de tau son más complejas de lo que se pensaba inicialmente. Se ha prestado mucha atención en este campo al hecho de que tau puede ser secretada por las neuronas y extenderse por las células conectadas, pero no se ha entendido cómo ocurre esto y la maquinaria celular implicada", explica.
"Los métodos utilizados en este trabajo proporcionan un mapa dinámico sin precedentes del interactoma de tau para arrojar luz sobre las interacciones que se producen durante la secreción de tau y sobre el papel de tau en la función neuronal y la enfermedad", añade.
Trabajando en neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas, los investigadores demuestran que cuando tau se secreta durante el aumento de la actividad neuronal, interactúa con las proteínas del exterior, y no del interior, de las vesículas sinápticas, que almacenan neurotransmisores que se liberan en la unión entre neuronas.
Tracy subraya que esto es sorprendente cuando se trata de tau, y añade que la liberación probablemente ocurre a través de una asociación con el complejo SNARE, proteínas que existen en la terminal presináptica y que son necesarias para que las vesículas se fusionen con la membrana plasmática para liberar neurotransmisores.
"Mostrar un posible mecanismo de cómo se libera tau puede servir de base para futuros estudios sobre cómo podemos evitar que la tau enferma salga de las neuronas y se extienda por todo el cerebro", afirma Tracy.
Los investigadores también demuestran que tau se une a las proteínas mitocondriales de las neuronas. Tracy dice que la unión parece ser beneficiosa cuando tau es normal, pero cuando tau enferma perjudica la bioenergética neuronal puede deberse a la disminución de la interacción de tau con las proteínas mitocondriales.
Estas proteínas que interactúan con tau en las mitocondrias fueron reguladas a la baja en el tejido cerebral de múltiples cohortes humanas y la regulación a la baja se correlacionó con la gravedad de la enfermedad.
Las taupatías abarcan varias entidades clínico-patológicas, como la enfermedad de Alzheimer, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, la encefalopatía traumática crónica, la demencia frontotemporal, la degeneración corticobasal y el parkinsonismo post-encefalítico.
"Millones de personas en todo el mundo viven actualmente con la carga de las enfermedades neurológicas asociadas a la tauopatía --recuerda Tracy--. Esto proporciona una urgencia a los que trabajamos para desarrollar tratamientos para estas enfermedades. Esperamos que este trabajo contribuya a hacer avanzar el campo de manera importante".
