Autor/autores:
Reuter MS; Tawamie H; Buchert R...(et.al)
Los trastornos del desarrollo neurológico hereditarios autosómicos recesivos son altamente heterogéneos, y muchos, posiblemente la mayoría, de los genes de la enfermedad son todavía desconocidos. Promover la identificación de genes de enfermedades mediante la confirmación de genes previamente descritos y la presentación de nuevos candidatos ...
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Los trastornos del desarrollo neurológico hereditarios autosómicos recesivos son altamente heterogéneos, y muchos, posiblemente la mayoría, de los genes de la enfermedad son todavía desconocidos.
Promover la identificación de genes de enfermedades mediante la confirmación de genes previamente descritos y la presentación de nuevos candidatos y proporcionar una visión general del rendimiento diagnóstico de la secuenciación exome en familias consanguíneas.
El mapeo de autozigosidad en familias y la secuenciación de exome de pacientes índice se realizaron en 152 familias consanguíneas (los padres descendían de un mismo ancestro) con al menos 1 descendiente con discapacidad intelectual (ID). El estudio se llevó a cabo del 1 de julio de 2008 al 30 de junio de 2015 y el análisis de los datos se realizó desde el 1 de julio de 2015 hasta el 31 de agosto de 2016.
De las 152 familias consanguíneas matriculadas, 1 niño (en 45 familias [29,6%]) o múltiples hijos (107 familias [70,4%]) tenían ID; Características adicionales estaban presentes en 140 de las familias (92,1%). La edad media (SD) de los niños fue de 10,3 (9,0) años, y 171 de 297 (57,6%) eran varones. En 109 familias (71,7%), se identificaron variantes potencialmente disruptivas de la proteína y clínicamente relevantes. De estos, se realizó un claro diagnóstico genético clínico en 56 familias (36,8%) debido a 57 variantes patógenas (probablemente) en 50 genes ya establecidos en trastornos del desarrollo neurológico (46 autosómicos recesivos, 2 X y 2 de novo) o en 7 candidaturas recesivas propuestas previamente. En 5 de estas familias, se diagnosticaron trastornos potencialmente tratables (mutaciones en HAP, CBS, MTHFR, CYP27A1 y HIBCH), y en 1 familia, se identificaron 2 variantes homocigóticas causantes de enfermedad en diferentes genes. En otras 48 familias (31,6%), se identificaron 52 variantes recesivas convincentes en genes candidatos que no se habían informado previamente con respecto a los trastornos del desarrollo neurológico. De estos, 14 fueron homocigotos y truncar en GRM7, STX1A, CCAR2, EEF1D, GALNT2, SLC44A1, LRRIQ3, AMZ2, CLMN, SEC23IP, INIP, NARG2, FAM234B y TRAP1. El rendimiento diagnóstico fue mayor en individuos con ID severa (35 de 77 [45,5%]), en familias multiplex (42 de 107 [39,3%]), en pacientes con características adicionales (30 de 70 [42,9%]), y en Aquellos con padres de origen remoto (15 de 34 [44,1%]).
Debido al alto rendimiento diagnóstico del 36,8% ya la posibilidad de identificar enfermedades tratables o la coexistencia de varias variantes causantes de enfermedad, se recomienda el uso de la secuenciación con exome como método diagnóstico de primera línea en familias consanguíneas con trastornos del desarrollo neurológico. Además, la literatura se enriquece con 52 genes candidatos convincentes que esperan confirmación en familias independientes.
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