Una historia científica que comenzó con el descubrimiento de un solo paciente extraordinario está ahora dando sus frutos. En 2019, un equipo internacional que incluía investigadores de dos hospitales de Mass General Brigham, Mass Eye and Ear y Massachusetts General Hospital (MGH) en Estados Unidos, informó sobre el caso de una paciente que no desarrolló deterioro cognitivo hasta los 70 años, a pesar de ser parte de una familia con un riesgo genético extremadamente alto de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de aparición temprana.
Además de tener la variante genética que causa una forma autosómica dominante de la enfermedad de Alzheimer, la mujer tenía dos copias de una variante rara del gen APOE3, llamada Christchurch (APOE3Ch). Ahora, el equipo de investigación informa sobre 27 miembros adicionales de la familia que portan solo una copia de la variante y experimentaron un inicio tardío de la enfermedad.
El estudio, publicado en ‘The New England Journal of Medicine’, representa la primera evidencia de que tener una copia de la variante de Christchurch puede conferir cierto nivel de protección contra la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, aunque sea menos pronunciada en comparación con cuando hay dos copias presentes.
Los hallazgos tienen implicaciones importantes para el desarrollo de fármacos, lo que sugiere los efectos potenciales de atacar esta vía genética.
"Como médico, nuestros hallazgos me alientan mucho, ya que sugieren el potencial de retrasar el deterioro cognitivo y la demencia en personas mayores. Ahora debemos aprovechar este nuevo conocimiento para desarrollar tratamientos efectivos para la prevención de la demencia", afirma el coautor Yakeel T. Quiroz, neuropsicólogo clínico e investigador de neuroimagen y director del Laboratorio de Neuroimagen de Demencia Familiar en los Departamentos de Psiquiatría y Neurología de Massachusetts. Hospital General.
"Como neurocientífico, estoy entusiasmado con nuestros hallazgos porque subrayan la compleja relación entre APOE y una mutación determinista de la enfermedad de Alzheimer, lo que potencialmente allana el camino para enfoques de tratamiento innovadores para la enfermedad de Alzheimer, incluido el tratamiento de las vías relacionadas con APOE.
"Quiroz y su equipo en MGH y el coautor principal del estudio Joseph Arboleda-Velasquez, de Mass Eye and Ear, han estado trabajando con sus colegas en Colombia como parte del estudio de biomarcadores de MGH Colombia-Boston (COLBOS) para examinar miembros de la familia más grande conocida del mundo con una variante genética llamada mutación "Paisa" (Presenilin-1 E280A).
La mutación paisa es una variante autosómica dominante, lo que significa que heredar solo una copia del gen mutado de uno de los padres es suficiente para causar una condición genética.
La familia está formada por unos 6.000 parientes consanguíneos y unos 1.200 son portadores de la variante.
Los portadores de esta variante paisa están destinados a desarrollar la enfermedad de Alzheimer; la mayoría desarrolla un deterioro cognitivo leve a los 40 años, demencia a los 50 y muere por complicaciones de la demencia a los 60 años. Por su parte, Francisco Lopera, director del Grupo de Neurociencias de Antioquia en Medellín, Colombia, y coautor principal del artículo NEJM, es el neurólogo que descubrió esta familia y la ha estado siguiendo durante los últimos 40 años.
Además del informe de caso de 2019 sobre un miembro de la familia con dos copias de la variante de Christchurch, los estudios moleculares han agregado más evidencia biológica de que la variante podría estar desempeñando un papel protector. En 2023, el equipo de investigación identificó otra "variante del gen de la resiliencia" llamada Reelin-COLBOS que parecía retrasar la aparición de síntomas en otros miembros de la familia. El nuevo estudio de NEJM informa sobre un grupo más grande de individuos de esta familia que portan una copia de la variante de Christchurch.
"Nuestro estudio original nos dijo que la protección era posible, y esa fue una idea importante. Pero si una persona necesita dos copias de una variante genética rara, todo se reduce a la suerte", relata el coautor principal Joseph F. Arboleda-Velasquez, científico asociado de Mass Eye and Ear.
"Nuestro nuevo estudio es importante porque aumenta nuestra confianza en que este objetivo no sólo es protector, sino también farmacológico. Creemos que es mucho más probable que las terapias inspiradas en seres humanos protegidos funcionen y sean más seguras".
El equipo de investigación evaluó a 1.077 descendientes de la familia colombiana. Identificaron a 27 miembros de la familia que portaban tanto la mutación paisa como una copia de la variante de Christchurch.
En promedio, estos miembros de la familia comenzaron a mostrar signos de deterioro cognitivo a los 52 años, en comparación con un grupo similar de miembros de la familia que no tenían la variante, que comenzaron a mostrar signos a los 47 años. Los miembros de la familia también mostraron signos de demencia cuatro años después. que aquellos que no portaban la variante.
A dos de estos individuos se les realizaron imágenes cerebrales funcionales. Las exploraciones mostraron niveles más bajos de tau y actividad metabólica preservada en áreas típicamente involucradas en la enfermedad de Alzheimer, incluso en presencia de placas amiloides, proteínas consideradas un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
El equipo también analizó muestras de autopsias de cuatro individuos fallecidos que mostraron menos patología en los vasos sanguíneos, una característica que parece importante para los efectos protectores de APOE3 Christchurch.
Los autores señalan que su estudio se limitó a un número relativamente pequeño de personas portadoras de las variantes paisa y Christchurch, y a una única familia extensa.
Escriben que estudios adicionales que involucren muestras más grandes y étnicamente diversas de la enfermedad de Alzheimer pueden arrojar más luz sobre el efecto protector de la variante de Christchurch y ayudar a determinar si los hallazgos de la familia en Colombia podrían traducirse en descubrimientos relevantes para el tratamiento de formas esporádicas de la enfermedad de Alzheimer.
"Como siguiente paso, actualmente nos centramos en mejorar nuestra comprensión de la resiliencia cerebral entre los miembros restantes de la familia que portan una copia de la variante de Christchurch.
Esto implica realizar resonancias magnéticas estructurales y funcionales y evaluaciones cognitivas, así como analizar muestras de sangre para evaluar sus perfiles de proteínas y biomarcadores", apunta Quiroz.
"El compromiso inquebrantable con la investigación mostrado por nuestros pacientes colombianos con Alzheimer autosómico dominante y sus familias ha sido indispensable para hacer posible este estudio y permitirnos continuar trabajando en intervenciones para esta devastadora enfermedad".
