Aunque muchas personas con trastornos del espectro autista también experimentan una inflamación gastrointestinal inusual, los científicos no habían establecido cómo podrían estar relacionadas esas condiciones. Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard y del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, han descubierto un posible mecanismo que relaciona el autismo con la inflamación intestinal, según publican en la revista 'Immunity'.
Trabajando con modelos de ratón, podrían haber encontrado la conexión: Cuando una madre experimenta una infección durante el embarazo y su sistema inmunitario produce niveles elevados de la molécula Interleucina-17a (IL-17a), eso no solo puede alterar el desarrollo del cerebro en su feto, sino también alterar su microbioma de tal manera que, después del nacimiento, el sistema inmunitario del recién nacido puede prepararse para futuros ataques inflamatorios.
En cuatro estudios que comenzaron en 2016, los coautores del estudio Gloria Choi, del MIT, y Jun Huh, de Harvard, han rastreado cómo la IL-17a elevada durante el embarazo actúa sobre los receptores neuronales en una región específica del cerebro del feto para alterar el desarrollo del circuito, lo que lleva a síntomas de comportamiento similares al autismo en modelos de ratón. La nueva investigación muestra cómo la IL-17a puede actuar para alterar también la trayectoria del desarrollo del sistema inmunitario.
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"Hemos demostrado que la IL-17a que actúa en el cerebro del feto puede inducir fenotipos de comportamiento similares al autismo, como los déficits sociales --explica Choi, profesor asociado de desarrollo profesional en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y el Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas del MIT--. Ahora estamos demostrando que la misma IL-17a en las madres, a través de cambios en la comunidad del microbioma, produce síntomas comórbidos como un sistema inmunitario cebado".
Los investigadores advierten de que los hallazgos del estudio aún deben confirmarse en humanos, pero que ofrecen un indicio de que los problemas del sistema nervioso central y del sistema inmunitario en individuos con trastornos del espectro autista comparten un impulsor ambiental: la infección materna durante el embarazo.
"No ha habido una comprensión mecánica de por qué los pacientes con un trastorno del neurodesarrollo tienen un sistema inmunitario desregulado --explica Huh, profesor asociado de Inmunología en la Facultad de Medicina de Harvard--. Hemos unido estos vínculos fragmentados. Puede ser que la razón sea que estuvieron expuestas a este aumento de la inflamación durante el embarazo".
El equipo de investigación confirmó por primera vez que la activación inmunitaria materna (AIM) provoca una mayor susceptibilidad a la inflamación intestinal en la descendencia inyectando a ratones preñados poli(I:C), una sustancia que imita la infección viral. Sus crías, pero no las de las madres de un grupo de control no afectado, mostraron síntomas similares a los del autismo, como era de esperar, y también inflamación intestinal cuando fueron expuestas a otros estímulos inflamatorios.
Aunque las aberraciones del neurodesarrollo que el equipo ha rastreado se producen mientras el feto está todavía en el útero, no estaba claro cuándo se desarrollaban las respuestas inmunitarias alteradas.
Para averiguarlo, el equipo cambió las crías de ratón al nacer, de modo que los nacidos de madres MIA fueran criados por madres de control y los nacidos de madres de control fueran criados por madres MIA. El equipo descubrió que las crías nacidas de madres MIA pero criadas por madres de control presentaban los síntomas del autismo pero no la inflamación intestinal.
Las crías nacidas de madres de control pero criadas por madres MIA no mostraban síntomas de autismo, pero sí experimentaban inflamación intestinal. Los resultados mostraron que, si bien el neurodesarrollo se altera antes del nacimiento, la respuesta inmunitaria se altera en el período postnatal.
La cuestión era entonces cómo las madres con MIA tienen este efecto postnatal en las crías. Otros estudios han descubierto que el microbioma materno puede influir en el desarrollo del sistema inmunitario de las crías. Para comprobar si ese era el caso en el modelo MIA, los investigadores examinaron las heces de ratones MIA y de ratones de control y descubrieron que la diversidad de las comunidades microbianas era significativamente diferente.
A continuación, para determinar si estas diferencias desempeñaban un papel causal, criaron un nuevo conjunto de ratones hembra en un entorno "libre de gérmenes", lo que significa que no llevan ningún microbio dentro o sobre su cuerpo.
Los científicos trasplantaron heces de madres MIA o de control a estas madres libres de gérmenes y las criaron con machos. A diferencia de los controles, los cachorros nacidos de las madres transferidas con MIA presentaban la inflamación intestinal. Estos resultados indicaron que la alteración del microbioma de las madres MIA conduce a la imprimación inmunitaria de la descendencia.
Entre las diferencias notables que el equipo midió en la respuesta a la inflamación intestinal se encuentra un aumento de la producción de IL-17a por parte de las células T del sistema inmunitario. La IL-17a es la misma citoquina cuyos niveles están regulados al alza en las madres de MIA.
Cuando los científicos observaron las células T de los hijos expuestos a los microbiomas MIA frente a los hijos de control, descubrieron que en los hijos MIA, las células T CD4 eran más propensas a diferenciarse en células Th17, que liberan IL-17a.
Esto les llevó a buscar posibles diferencias en la forma en que las células T CD4 de los distintos grupos transcriben sus genes. Las células T CD4 expuestas a los microbios mostraron una mayor expresión de los genes de activación de las células T, lo que sugiere que estaban más preparadas para las respuestas inmunitarias dependientes de las células T en respuesta a las infecciones.
"Así, el aumento de la IL-17a en las madres durante el embarazo conduce a la susceptibilidad de producir más IL-17a en la descendencia ante un desafío inmunológico", subraya Choi.
Una vez establecido que el sistema inmunitario de la descendencia puede ser mal cebado por la exposición al microbioma alterado de una madre infectada durante el embarazo, la pregunta que quedaba era cómo se altera ese microbioma en primer lugar.
Sospechando de la IL-17a, el equipo probó los efectos de los anticuerpos que bloquean la citocina. Cuando bloquearon la IL-17a en las madres antes de la activación inmunitaria, sus hijos no mostraron la inflamación intestinal más adelante.
Esto también fue cierto cuando los investigadores repitieron el experimento de trasplantar heces de MIA a madres sin gérmenes, esta vez incluyendo heces de madres MIA con bloqueadores de IL-17a. Una vez más, el bloqueo de la IL-17a en medio de la infección materna condujo a un microbioma que no imprimió mal el sistema inmunitario de la descendencia.
Huh señala que los resultados ponen de relieve que las exposiciones ambientales durante el embarazo, como la infección, pueden tener consecuencias a largo plazo para la salud de la descendencia, una preocupación que siempre ha estado presente pero que puede verse exacerbada por la pandemia de Covid-19. Se necesitan más estudios, advierte, para determinar los efectos a largo plazo en los niños nacidos de madres infectadas por el SARS-Cov-2.
Choi añade que las conexiones emergentes entre la inflamación y las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, también pueden justificar un estudio más profundo, dados los hallazgos del equipo sobre cómo la infección materna puede conducir a una mayor inflamación en la descendencia.
