Manejo terapéutico del trastorno bipolar en el anciano

INTRODUCCION

El trastorno bipolar constituye una entidad de presentación clínica no especialmente frecuente en el anciano pero con unas características que, en parte, le diferencian del adulto (1). Junto a ciertas peculiaridades clínicas, la presencia de síntomas del espectro maniaco puede, especialmente en este rango de edad, obedecer a un gran número de causas de origen más orgánico (los síndromes maníacos secundarios) como afecciones vasculares, tumorales o farmacológicas, entre otras (2). Pueden detectarse, también, trastornos del espectro bipolar de inicio en la edad tardía, que como en el caso de la denominada Depresión Vascular relacionarían problemas vasculares o degenerativos en el trasfondo común de la aparición de síndromes psiquiátricos de novo en la edad tardía.



Frecuentemente, a la complejidad clínica de estos trastornos se une la dificultad en su manejo terapéutico, dada la alta sensibilidad de este grupo de pacientes a los secundarismos de todo tipo de fármacos, en general y de los psicofármacos, en particular.

A pesar de ello, está perfectamente establecida la utilidad de los psicofármacos utilizados habitualmente para el tratamiento del trastorno bipolar en el paciente adulto, también en el paciente de edad avanzada (3).



El propósito del presente trabajo es el de revisar someramente las principales indicaciones, dificultades y orientaciones en el manejo de los fármacos eutimizantes, haciendo mayor hincapié en aquéllos que, como las sales de litio (4), han demostrado una mayor eficacia para esta indicación y en pacientes geriátricos hasta la fecha.

Litio

Al igual que en el adulto, el litio resulta el fármaco de primera elección, también en el anciano, para el tratamiento del trastorno bipolar, tanto para la manía aguda como para la profilaxis, así como para la potenciación del efecto de antidepresivos (5). Asimismo su utilización puede ser eficaz en el control sintomático de la manía secundaria, siempre y cuando, lógicamente, se actúe sobre el factor causal (6).



La decisión de incluir una pauta de tratamiento con litio en un paciente anciano, exige, además de la seguridad diagnóstica y la evaluación de posibles causas no psiquiátricas de un síndrome maníaco de aparición tardía, la adecuada evaluación de las condiciones fisiológicas del paciente que puedan afectar al metabolismo del fármaco y, especialmente, a sus estrechos niveles terapéuticos en sangre. Por el contrario, la no incorporación de dicha terapéutica guiada, exclusivamente, por la evitación de un estudio y seguimiento más precisos del enfermo, utilizando fármacos de menor eficacia demostrada para esta indicación, aunque más cómodos de manejo, no constituye una aproximación terapéutica adecuada. El tratamiento psicofarmacológico del paciente anciano debe exigir mayor cuidado en su uso y seguimiento y no utilizar estrategias exclusivamente encaminadas a evitar riesgos.



Existen dos condiciones fisiológicas en el anciano que conviene tener especialmente en cuenta dado que son las que marcan, principalmente, las alteraciones farmacocinéticas del litio cuando se utiliza en la edad avanzada (7). El menor contenido en agua corporal, que puede reducirse de un 10 a un 15 % entre los 20 y los 80 años, afecta al volumen de distribución (Vd) de los fármacos hidrosolubles, que se ve reducido. Por otro lado, la función renal se afecta en una media de un 35 % menos de filtración glomerular entre los 20 y los 90 años, en condiciones normales. La evaluación correcta de la función renal, previa a la utilización de sales de litio, es imprescindible. Para ello hay que tener en cuenta que los parámetros bioquímicos habituales pueden resultar engañosos en la valoración de la función renal del anciano. Los niveles de creatinina sérica pueden aparecer dentro de cifras normales estando la filtración glomerular significativamente alterada, ya que en el anciano, la masa muscular, cuyo producto de degradación es la creatinina, está disminuida con respecto al adulto. Las concentraciones de urea pueden verse, también, afectadas por el estado de hidratación y por el contenido proteico de la dieta, habitualmente bajo en pacientes de edad avanzada. Por todo ello, una medida más fiable de la función renal en esta edad la constituye el aclaramiento de creatinina con orina de 24 horas, si éste se reduce por debajo de los 30 ml/min, las concentraciones séricas del fármaco y su eventual toxicidad se incrementan significativamente.



Otras evaluaciones previas al inicio del tratamiento con litio en el anciano son la realización de electrocardiograma, determinación de la función tiroidea ( el hipotiroidismo puede aparecer en el 5 % de pacientes tratados, más frecuentemente en mujeres y la elevación de la TSH puede observarse entre un 10 y 15 % de pacientes). En el 100 % de los pacientes afectos de nefropatía previa, el tratamiento con litio produce alteraciones histológicas de esclerosis glomerular, atrofia focal y fibrosis intersticial. Entre un 5 y 10 % de pacientes en tratamiento profiláctico con litio desarrollan una nefropatía túbulointersticial con afectación glomerular.



Resulta, también, particularmente importante la valoración del estado cognitivo del paciente previo a la instauración del tratamiento. Por un lado se ha evidenciado una menor eficacia del mismo en pacientes con presencia de deterioro cognitivo. Por otro lado se ha observado la presencia, sobretodo en pacientes muy ancianos, de desorientación, alteración de la atención y la memoria (8), incluso con rangos terapéuticos de litio (9). Frecuentemente a estos síntomas se han asociado fenómenos extrapiramidales y mioclonias (10).



Un punto de discusión clásico con respecto a los tratamientos prolongados con litio hace referencia a la posibilidad de acarrear la aparición de deterioro cognitivo grave e, incluso, de auténticos cuadros demenciales. No existen datos en la literatura (11) que avalen esta hipótesis, aunque los problemas de memoria citados podrían estar relacionados, en alguna ocasión, con la toma errónea de dosis mayores a las prescritas con el consiguiente empeoramiento de las alteraciones cognitivas mencionadas.



Para algunos autores, la realización de un electroencefalograma previo al inicio de un tratamiento con litio (5) aportaría información de referencia de modo que la detección de un patrón con exceso de actividad aguda y lenta, aconsejaría realizar un tratamiento procurando mantener las dosis a los niveles menores posibles así como realizar los incrementos de forma particularmente prudente. Por otro lado, la aparición en el curso del tratamiento de modificaciones electroencefalográficas del tipo de incremento de ondas lentas y actividad paroxismal (12) podrían indicar la existencia de intoxicación a pesar de mantener litemias en el rango terapéutico bajo.



Los valores de referencia de litio en sangre en el paciente anciano corresponden a rangos algo menores de los establecidos para el adulto (13), pudiéndose considerar una litemia mínima eficaz en 0,4 mmol/l con un rango de litemia óptimo entre 0,4 y 0,8 mmol/l (máximo de 1,0 mmol/l) pudiendo aparecer signos de toxicidad alrededor de 1,5 mmol/l , o incluso con concentraciones más bajas, dada la facilidad con que los ancianos pueden alcanzar niveles intracelulares elevados de litio, lo que incrementa especialmente el riesgo de neurotoxicidad (14). Resulta útil fraccionar las dosis en tres o cuatro tomas al día con el fin de evitar picos en sangre que se asocian con mayor frecuencia a efectos indeseables como diarrea o temblor (habitualmente estos picos de litemia se producen entre una y tres horas después de la toma de la dosis correspondiente)(5)



El inicio de la posología debe hacerse desde dosis bajas (400 mg/día) con incrementos de 100 a 200 mg/día a intervalos de 4 a 6 días con la consiguiente verificación de niveles alrededor de las dos semanas después de cada variación en la dosis y controles posteriores, una vez establecida la dosis eficaz, cada dos o tres meses. Es conveniente no dejar de monitorizar adecuadamente la función renal, incluyendo la determinación del aclaramiento de creatinina con orina de 24 horas en los pacientes más frágiles.

Existen algunas condiciones de presentación relativamente habitual en el paciente anciano y que pueden afectar a los niveles en sangre de litio de manera significativa, tanto acercándoles a los niveles tóxicos como reduciéndolos y comprometiendo su eficacia(15). Entre las primeras se encuentran las dietas hiposódicas, frecuentemente prescritas para el control de la hipertensión o la sobrecarga de líquidos y el uso de diuréticos tiazídicos que, por el mismo mecanismo, inducen mayor grado de recuperación de litio a nivel de los mecanismos de excreción tubular renal con el consiguiente aumento de sus niveles en sangre. Las situaciones de deshidratación en el contexto de síndromes febriles o cuadros diarréicos agudos o de vómitos o golpes de calor pueden ser suficientes para descompensar el equilibrio hídrico y resultar en incremento significativo de la litemia. La interacción con fármacos de prescripción frecuente en ancianos como los diuréticos tiazídicos ya mencionados, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antiinflamatorios no esteroideos, agentes betabloqueantes, tetraciclinas, metronidazol y analgésicos pueden incrementar los niveles de litemia; mientras que la asociación con acetazolamida, aminofilinas, teofilinas y corticoides, pueden reducirlos.(11) La utilización conjunta de digoxina o betabloqueantes puede, también, provocar un enlentecimiento de la frecuencia cardiaca.





Del mismo modo que se requiere la observación de una serie de precauciones a la hora de instaurar una terapéutica con litio en un paciente anciano, también conviene tenerlas si se piensa en retirarlo en un paciente de edad avanzada que venía recibiéndolo de forma crónica profiláctica, pues es conocida la facilidad con la que estos pacientes pueden recaer de nuevo tras la retirada y la dificultad en recuperar los niveles de eficacia terapéutica previa a pesar de retomar posteriormente las dosis de litio antes eficaces .



Las estrategias de combinación con otros agentes eutimizantes pueden contribuir a reducir los efectos indeseables, el riesgo de neurotoxicidad o mejorar la eficacia terapéutica en casos resistentes o en cicladores rápidos, situación ésta última hacia la que evolucionan no pocos casos de pacientes afectos de trastorno bipolar al llegar a la edad avanzada. Las combinaciones con valproato han demostrado más eficacia en los casos citados y mejor margen de tolerabilidad de efectos secundarios al permitir reducir las dosis de litio. La carbamacepina también se ha utilizado con idéntica indicación aunque con menor tolerabilidad . Las asociaciones con los nuevos antiepilépticos en su indicación como eutimizantes (lamotrigina, gabapentina, topiramato) para estos pacientes está todavía poco estudiada aunque su buena tolerancia puede ser una buena razón para establecer su utilidad ante la falta de respuesta o de tolerancia a la terapéutica con litio.

Valproato

El valproato ha demostrado eficacia clínica para las indicaciones en el adulto de trastorno bipolar así como en estados de características mixtas, cicladores rápidos y en aquéllos con evidencia de alteraciones electroencefalográficas (16). Estas mismas indicaciones se consideran válidas en pacientes ancianos (17, 18, 19), además de su utilización, más específica, en el control de la agitación y los trastornos de la conducta en demencias. Su perfil de efectos secundarios más favorable le constituyen en una buena alternativa al litio al que, como ya se ha mencionado, puede asociarse para potenciar su eficacia y favorecer el uso de dosis menores de éste.



Salvo lo que hace a su unión a proteinas plasmáticas (un 90 %) lo que puede incrementar la fracción libre en plasma dada la menor proporción de albúmina plasmática en el anciano, el resto de parámetros relacionados con la absorción, metabolismo, distribución y excreción del fármaco, muestra escasas diferencias con el adulto joven, excepción hecha, claro está, de la concomitancia con patología médica grave.



Aparte de la valoración somática y analítica general previa al inicio del tratamiento, incluyendo parámetros de función renal, hepática, hormonas tiroideas y proteinas plasmáticas; no suelen ser necesarios controles analíticos rigurosos como en el caso del litio.

Las dosis eficaces en el anciano, por lo comentado anteriormente, así como por un metabolismo hepático más lento, pueden ser algo menores que en adulto más joven, oscilando alrededor de 1000 mg. +/- 200 mg./día, sin que se haya establecido un rango terapéutico específico de concentraciones en sangre (20)



Los efectos indeseables más frecuentemente relacionados como alopecia, trombocitopenia, aumento de transaminasas, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, sedación, temblor o ataxia no parecen presentarse con mayor frecuencia en el anciano, especialmente si no es portador de alguna enfermedad somática importante. Puede presentarse un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (ADH) que alterando el equilibrio hidroelectrolítico puede afectar negativamente a la asociación con litio.

La interacción con otros fármacos no suele resultar problemática si se tiene en cuenta el efecto de desplazamiento de las proteínas plasmáticas (salicilatos, anticoagulantes, ISRS). Como ya se ha comentado no presenta interacciones con el litio pudiendo, en cambio, constituir una buena estrategia de potenciación (21).

Carbamazepina

En pacientes ancianos ha sido menos utilizado para esta indicación, al contrario que como terapéutica de la agresividad y los trastornos conductuales en la demencia, situación para le que se han reportado mejores resultados clínicos y tolerabilidad que para el manejo en trastorno bipolar (22).



Su metabolismo hepático puede ser incrementado por numerosas sustancias con capacidad inductora enzimática y puede interaccionar con un gran número de fármacos que también son metabolizados por conjugación hepática como alprazolam, nefazodona, triazolam etc.



Puede presentar un amplio elenco de efectos secundarios, algunos de ellos de presentación más frecuente en pacientes de edad avanzada, como visión borrosa, trombocitopenia, hiponatremia y bloqueo auriculoventricular, además de los más habituales como vértigo, náuseas, leucopenia prurito, dermatitis, disminución de hormonas tiroideas y elevación de transaminasas (23).



Pueden alcanzarse niveles terapéuticos con dosis orales de 300 a 800 mg/día que conviene monitorizar regularmente durante los primeros meses de instaurar el tratamiento, estando el margen terapéutico recomendado en ancianos en 4 – 6 g/ml ( 24).

Otros eutimizantes

Otras sustancias se han utilizado como eutimizantes en el trastorno bipolar tales como la clonidina, calcioantagonistas, clonacepam; habitualmente como tratamientos complementarios y con escasos estudios específicamente para pacientes ancianos. La terapia electroconvulsiva (TEC) puede ser una buena alternativa, no únicamente en las fases depresivas sino también en la manía y en los casos de ciclación rápida (13).



Más recientemente se están introduciendo los denominados nuevos eutimizantes, sustancias antiepilépticas tales como lamotrigina, gabapentina o topiramato (éste último de perfil terapéutico similar a la carbamazepina) de las que todavía no se dispone de suficiente evidencia de eficacia terapéutica para este grupo de edad, aunque empiezan a acumularse datos empíricos de ventajas en el manejo de algunos casos resistentes a los tratamieentos habituales o en situaciones de ciclación rápida o en estados mixtos. Además, incorporan la ventaja de resultar fármacos más seguros y mejor tolerados que los tratamientos clásicos (24, 25)

Conclusión

El incremento progresivo de la población anciana está resultando en una mayor prevalencia de distintos trastornos psiquiátricos durante las edades avanzadas, como es el caso del trastorno bipolar. Nuevas investigaciones ponen de relieve la creciente importancia de factores orgánicos subyacentes en la génesis de parte de estos trastornos de aparición tardía. Estas circunstancias obligan a conocer mejor las diferentes estrategias terapéuticas al alcance para hacer frente a estas situaciones, habitualmente complejas, por acaecer en un terreno – el paciente de edad avanzada – en el que se superponen problemas inherentes a su fragilidad, pluripatología o múltiples intervenciones terapéuticas, especialmente farmacológicas.



Es especialmente importante conocer el manejo de las sustancias que han demostrado probadamente su eficacia en esta patología, también en la edad avanzada, manteniendo una especial vigilancia, como es el caso del litio, para minimizar los riesgos que supone su utilización pero, del mismo modo, para no obviar su uso ante el temor a un manejo complejo que obliga a una responsabilización en el seguimiento.



No cabe duda que la posibilidad de disponer de nuevas sustancias eficaces para estas indicaciones clínicas que resulten más manejables en los efectos secundarios y en la monitorización de su dosificación puede facilitar enormemente el tratamiento, a menudo difícil, del trastorno bipolar en pacientes frágiles en los que tan importante resulta siempre mantener el equilibrio entre la remisión de los síntomas y el cuidado en no crear nuevos problemas; esta posibilidad, por tanto, abre nuevas expectativas en la terapéutica psicogeriátrica. No hay que olvidar, de todos modos, que la evidencia acumulada hasta hoy sigue manteniendo a las sales de litio como primera opción terapéutica en el control del trastorno bipolar, también en el anciano.

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